Автореферат клинико-диагностические аспекты внелегочных проявлений саркоидоза (стр. 4 )

Сопоставление данных двадцатичетырехчасового холтеровского мониторинга с определением вариабельности ритма сердца показало, что изменение влияния парасимпатического и симпатического отделов нервной системы на ритм сердца, а также и вегетативная «денервация» сердца, являющаяся прогностически неблагоприятной, чаще наблюдались у больных с внелегочным саркоидозом. Так из 13 больных с внелегочным саркоидозом, которым было проведено исследование вариабельности ритма сердца, в 23,1% случаев выявлена вегетативная «денервация» сердца. Это позволило повысить диагностику нейросаркоидоза на 22,2%.

Увеличение же чувствительности ритма сердца к парасимпатическим и симпатическим влияниям и увеличение ЦИ наиболее характерно для больных с изолированным внутригрудным саркоидозом. У пациентов с экстрапульмональными изменениями он чаще был снижен.

Сравнение эндоскопической картины при бронхологическом исследовании достоверных отличий в основных группах не показало, однако изменения чаще наблюдались у пациентов с внелегочным саркоидозом. В этой же группе диагностическая значимость бронхологического исследования была достоверно  выше  (95,7% против 65,9% у больных с интраторакальным саркоидозом /р<0,05/). В цитограммах БАС достоверно более высокий лимфоцитоз определен у больных с полиорганным процессом, нежели с изолированным внутригрудным (35,1% и 26% соответственно). Снижение уровня альвеолярных макрофагов и повышение лимфоцитов в БАС также чаще отмечались у пациентов с внелегочными проявлениями. При сравнении цитограмм БАС у больных с различным течением внутригрудного саркоидоза количество альвеолярных макрофагов с ухудшением процесса понижалось, а лимфоцитоз нарастал, и зеркально противоположная картина наблюдалась у больных экстрапульмональным саркоидозом.

Помимо БАС, мы исследовали и другие биомаркеры активности саркоидоза. Среднее значение лимфоцитов в периферической крови было повышено в группе больных экстраторакальным саркоидозом, а увеличение СОЭ определялось в обеих группах, хотя во второй среднее значение СОЭ было выше. Уровень Нв достоверно чаще увеличивался  у больных с саркоидозом ВГЛУ и легких (в 66,1% случаев внутригрудного процесса и 45,7% - системного), также в этой группе чаще выявлялась лимфопения. А повышение уровня эритроцитов, лейкоцитоз и палочкоядерный сдвиг  чаще отмечались в крови  больных с генерализованным процессом.

При сравнении подгрупп  достоверно более выраженная лимфопения определена у пациентов с прогрессированием внутригрудного процесса, а наиболее высокая средняя СОЭ – у больных со спонтанными регрессиями внелегочного саркоидоза, но чаще и лимфопения и повышение  СОЭ наблюдались у больных с прогрессированием и экстраторакального и интрапульмонального процессов. Повышение общего белка, активности  трансаминаз и уровня кальция в биохимическом анализе крови  чаще отмечались у больных с системными проявлениями. Кумулятивный индекс основных лабораторных маркеров активности саркоидоза был наиболее выражен у пациентов с внелегочными проявлениями (0,73±0,06 балла против 0,52±0,05 баллов первой группы /p<0,01/).  Также изменение маркеров активности саркоидоза достоверно чаще определялось у больных с генерализованным процессом (43,64±0,03% и 33,12±0,03% соответственно /p<0,05/).

Рис. 7. Сравнение основных маркеров активности саркоидоза в основных группах /в баллах/ («*»- p<0,05 - отличия достоверны  в сравнении с группой больных с изолированным внутригрудным саркоидозом).

При оценке пробы Манту с 2 ТЕ нами было определено, что у пациентов с генерализованным процессом достоверно чаще регистрировались положительные результаты (27,8% против 4,8% больных внутригрудным саркоидозом /р<0,05/).

Иммунологическое исследование периферической крови показало количественное снижение Т— и В-лимфоцитов в обеих группах. Определено более выраженное подавление реакции бласттрансформации под воздействием ФГА у больных внутригрудным саркоидозом. В этой же группе пациентов определена обратная корреляция между количеством Т-лимфоцитов в периферической крови и альвеолярных макрофагов в БАС, и прямая между В-лимфоцитами периферической крови и альвеолярными макрофагами БАС. С точностью противоположная зависимость отмечена между количеством Т - и В-клеток периферической крови и лимфоцитами БАС.

Радиоизотопные исследования позволили определить фазы активности легочного процесса и изменения кровотока и их отличия в основных группах. Так  первая степень активности была более характерна для больных внутригрудным процессом, а третья – для больных внелегочным (см. табл. 4).

Таблица 4

Степень активности процесса в легких и внутригрудных 

лимфатических узлах по данным сцинтиграфии.

Степень активности	Саркоидоз ВГЛУ и легких n=31	Внелегочный саркоидоз n=22
ВГЛУ	Легкие	ВГЛУ	Легкие
1	7 (22,6±7,6%)	8 (25,8±8%)	1 (4,6±4,6%)	4 (18,2±8,4%)
2	11 (35,5±8,5%)	16 (51,6±9,1%)	10 (45,5±10,9%)	9 (40,9±10,7%)
3	9 (29±8,3%)	7 (22,6±7,6%)	9 (40,9±10,7%)	8 (36,4±10,5%)

Кроме внутригрудных изменений сцинтиграфия позволила обнаружить клинически «невидимые» внелегочные локализации, что немало важно в диагностике саркоидоза. В нашем исследовании при сравнении основных групп первая степень активности саркоидоза была более характерна для больных внутригрудным процессом, а третья – для пациентов с внелегочными проявлениями. Кроме того, в 22,7% случаев радиоизотопное исследование позволило дополнительно обнаружить локализации процесса, не выявленные другими методами. Однако следует учитывать неспецифичность метода и то, что нормальные результаты сцинтиграфии не гарантируют отсутствия гранулем.

Полный диагностический путь довольно сложен и ветвист, поэтому мы предлагаем оптимальный перечень исследований пациентов с подозрением на саркоидоз.

Обязательные методы

Тщательный опрос и физикальное обследование; Рентгеновское исследование, компьютерная томография высокого разрешения (ВРКТ), ультразвуковое и радиоизотопное исследования; Лабораторная диагностика: общий анализ крови, общий анализ мочи, цитологическое исследование мокроты, биохимический анализ крови: ангиотензин-превращающий фермент (АПФ), кальций, печеночные ферменты, почечные маркеры; ЭКГ,  24-часовое холтеровское мониторирование с определением ВРС, эхокардиография, сцинтиграфия с таллием, МРТ; ФВД и бодиплетизмография с измерением диффузионной способности легких; Фибробронхоскопия, БАЛ с последующим исследованием смыва. Выбор локализации для менее инвазивной гистологической 

  верификации (биопсия кожи, биопсия периферических ЛУ, 

  чрезбронхиальная биопсия и аспирация, и т. д.).

Офтальмологическое исследование; Исследование неврологического статуса; Исключение других нозологий.

Дополнительные методы проводятся при подозрении

иных локализаций и природы развивающегося в них процесса.

Осмотры различных медицинских специалистов, Проведение дополнительных методов исследования: МРТ,  ПЭТ, денситометрии и т. д. Решение вопросов о возможностях проведения биопсийных методик для гистологического исследования.

Таким образом, проведенная работа позволила определить частоту встречаемости разных вариантов внелегочных поражений у больных саркоидозом, определить отличия в клинической картине и характере течения у больных с различной распространенностью патологического процесса. Кроме того, в очередной раз подтверждена необходимость интенсивного мультидисциплинарного подхода к больным  саркоидозом, так как, отсутствие четких патогномоничных симптомов внелегочных проявлений и дифференциально-диагностических критериев приводит к длительным срокам установления верного диагноза.

ВЫВОДЫ

В ходе комплексного обследования 105 пациентов с саркоидозом у 46 из них (43,8%) были выявлены внелегочные проявления заболевания. Наиболее часто определялся саркоидоз периферических лимфатических узлов – в 37% случаев.  На втором месте по частоте диагностики - саркоидоз кожи и ее придатков (30,4%).  Поражения печени и селезенки составляли по 23,9%, глаз и нервной системы – по 19,6%.  Саркоидоз щитовидной железы диагностирован в 13% случаев, а сердца, почек, суставов и подкожно-жировой клетчатки - по 10,9%.  Редко наблюдался саркоидоз репродуктивной системы, мышц, околоушных желез (по 2,2% среди больных с внелегочными проявлениями). Наличие синдрома Лефгрена и саркоидоз периферической нервной системы были достоверно прогностически более благоприятными (определялись в 67% случаев у больных со спонтанными регрессиями), а поражения периферических лимфатических узлов, печени, центральной нервной и репродуктивной систем предопределяли прогрессирование процесса (диагностированы соответственно в 100%, 80%, 40% и 20% случаев у больных с прогрессирующим течением). В 51% случаев саркоидоз развивался постепенно. Бессимптомное начало чаще отмечалось у пациентов с внутригрудным саркоидозом,  нежели с внелегочным (35,6% против 17,4% соответственно /р<0,02/). Наличие острой начальной симптоматики (21% случаев) предопределяло спонтанное регрессирование или течение процесса без обострений. Синдром Лефгрена определен в 12,4% случаев. Для пациентов с изолированным внутрилегочным саркоидозом были более характерны диссеминация (69,5±6,1% и 65,2±6,2% у больных с внелегочными проявлениями), симптом «матового стекла» (30,5±6,1% и 21,7±4,6% соответственно) и деструктивно-дистрофические изменения, для больных с внелегочными проявлениями саркоидоза - внутригрудная лимфаденопатия (87±5% против 79,7±5,3% у больных с интраторакальным саркоидозом), интерстициальные и пневмосклеротические изменения (41,3±7,3% и 32,2±6,1% соответственно). Средняя интенсивность одышки и кумулятвный индекс респираторной симптоматики были выше у больных с интраторакальным саркоидозом (0,89±0,12 против 0,74±0,11 и 1,59±0,12 против 1,48±0,11 баллов соответственно в группе больных с полиорганными проявлениями), а кашель с выделением мокроты были более выражены у лиц с внелегочными изменениями саркоидоза (0,52±0,08 против 0,17±0,06 у больных с внутригрудным саркоидозом и 0,59±0,1 против 0,2±0,06 соответственно). Спирометрия показала обструктивные изменения дистальных отделов у больных обеих групп (средняя МОС75 составила 49,9±3,1% среди пациентов с интрапульмональным саркоидозом и 50,8±3,3% - с экстраторакальным), а также ухудшение дыхательных параметров с прогрессированием процесса. Снижение диффузионной способности легких за счет нарушения ветиляционно-перфузионных отношений определено у 47,8% больных. Гипоксемия, достоверно чаще отмечалась у пациентов с внелегочными проявлениями (64,4% случаев). Определено падение парциального давления кислорода в капиллярной крови связанное с прогрессированием саркоидоза (с 80,4 до 71,3 мм рт. ст. в группе пациентов с внутригрудным саркоидозом и с 78,7 до 71 мм рт. ст. – с внелегочными изменениями). Оптимизирован алгоритм диагностики внелегочных проявлений саркоидоза: использование исследования вариабельности ритма сердца, повысило диагностику нейросаркоидоза до 19,6%; а радиоизотопное исследование, позволило обнаружить локализации процесса, не выявленные другими методами в 22,7% случаев. Наиболее выраженное и часто встречаемое  изменение основных маркеров активности саркоидоза более характерно для больных с внелегочными проявлениями (кумулятивный индекс активности саркоидоза 0,52±0,05 у больных с интраторакальным саркоидозом и 0,73±0,06 – с экстрапульмональными  проявлениями /p<0,01/, частота изменения основных маркеров - 33,12±0,03% и 43,64±0,03% соответственно /p<0,05/).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

В связи со сложностями ранней диагностики внелегочных проявлений саркоидоза пациентам с подозрением на эту патологию следует проводить комплексное обследование, включающее физикальные, рентгенологические, радиологические, лабораторные и инструментальные методы исследования, а также консультации различных медцинских специалистов в течение всего наблюдения. Помимо обычных методов визуализации процесса: рентгенологического исследования, ультразвуковых методов, компьютерной и магнитно-резонансной томографии необходимо проводить радиологические методы исследований (сцинтиграфия), так как они повышают диагностику внелегочных проявлений (в нашем исследовании на 22,7%). Для повышения точности диагностики к обязательным методам целесообразно отнести определение вариабельности ритма сердца при 24-часовом холтеровском мониторировании, так как этот метод чувствителен в диагностике кардио - и нейросаркоидоза.

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

, , Шмелев саркоидоз.// XV Национальный конгресс по болезням органов дыхания. Сборник тезисов. – М. - 2005.- с. 300. , , Шмелев проявления саркоидоза // Проблемы туберкулеза и болезней легких. (М.). -  2006. - N 10 . - С. 36-39. , , и др. Сцинтиграфические методы исследования в изучении распространенности патологического процесса у больных саркоидозом органов дыхания // Проблемы туберкулеза и болезней легких. (М.). - 2006. - N 10 . - С. 39-43. , , Шмелев жизни при саркоидозе - валидация нового инструмента // Терапевтический архив  - 2008. -  N 3 . - С. 49-53. Vladimirova E., Romanov V., Shmelev Е. Systemic manifestations of sarcoidosis // 16th Annual Congress –  Clinical management of interstitial lung disease – 2006 – Р. 95s Vladimirova E., Romanov V., Shmelev Е. Extrapulmonary sarcoidosis diagnostics // 19th Annual Congress –  Clinical management of interstitial lung disease – 2009 – Р. 83s