Учебно-методическое пособие дисциплина: ОП 7 Фармакология Тема: «Антибиотики» (стр. 2 )

3. Нарушающие синтез белков и нуклеиновых кислот (группа левомицетина, тетрациклина, макролиды, линкозамиды, аминогликозиды, фузидин, анзамицины).

- по типу действия на микроорганизмы :

1. Антибиотики с бактерицидным действием (влияющие на клеточную стенку и цитоплазматическую мембрану).

2. Антибиотики с бактериостатичесским  действием (влияющие на синтез макромолекул).

- по спектру действия :

1. Антибиотики с преимущественным действием на грамположительные микроорганизмы (линкозамиды, биосинтетические пенициллины, фузидин, ванкомицин).

2. Антибиотики с преимущественным действием на грамотрицательные микроорганизмы (монобактамы, циклические полипептиды)

3. Антибиотики широкого спектра действия (аминогликозиды, левамицетин, тетрациклины, пинемы, анзамицины, цефалоспорины).

- по химической структуре.

Таблица 1

Классификация антибиотиков

Химическая группа	Препараты
Нарушающие синтез микробной стенки
Бета-лактамы: А) пенициллины	Биосинтетические препараты: Бензилпенициллин-натрий (или калий) Бензилпенициллина новокаиновая соль Феноксиметилпенициллин Бициллины-1 и -5 Полусинтетические препараты: Оксациллин Ампициллин «Ампиокс»-ампициллин+оксациллин Карбенициллин Пиперациллин
Б) цефалоспорины	Цефазолин  (кефзол) Цефотаксим (клафоран) Цефалексин (кефлекс) Цефтазидим (фортум) Цефтриаксон (лонгацеф) Цефаклор
В) монобактамы	Азтреонам (азактам)
Г) пенемы	«Тиенам» (имипенем+цилластатин) Меропенем (меронем)
Других групп	Ванкомицин (ванкоцин) и др.
Нарушающие функцию цитоплазматической мембраны
Циклические полипептиды	Полимиксин М Полимиксин В
Полиены (противогрибковые антибиотики)	Нистатин  Амфотерацин В Леворин  Амфогюкамин
Нарушающие синтез белка на уровне рибосом
Аминогликозиды	Стрептомицин  Гентамицин Мономицин  Тобрамицин Канамицин  Амикацин
Тетрациклины	Тетрациклин Метациклин (рондомицин) Доксициклин (вибрамицин)
Левомицетины	Левомицетин (хлорамфеникол)
Макролиды и близкие к ним антибиотики	Эритромицин (эрик) Рокситромицин (рулид) Олеандомицин Азитромицин (сумамед) Линкомецин (линкоцин) Клиндамицин (далацин С)
Нарушающие синтез  нуклеиновых кислот
Анзамицины	Рифампицин (бенемицин)
Других групп	Гризеофульвин (грицин)

1.3.Характеристика основных групп антибиотиков

Бета-лактамные антибиотики.

В основе молекулярного строения бета-лактамов лежит четырехчленное бета-лактамное кольцо, с которым связана их антимикробная активность. Бета-лактамное кольцо расщепляется бета-лактамазами (ферменты, которые вырабатываются микроорганизмами) с образованием неактивной пенициллановой кислоты.  Бета-лактамы имеют определенное сходство с точки зрения химического строения, механизма действия, фармакологических, клинических и иммунологических эффектов. К ним относятся следующие группы:

пенициллины, цефалоспорины, монобактамы, карбопенемы.

В 1957 году Чейн, Ролинсон, Батчелор выделили 6-аминопенициллановую кислоту. Основа всех пенициллинов представлена тиазолидиновым кольцом, соединенным с бета-лактамным кольцом, имеющим аминогруппу (R - NH - ). Путем изменения радикалов (R-)  были созданы полусинтетические пенициллины, резистентные к бета-лактамазам, кислотоустойчивые, активные в отношении грамотрицательных микроорганизмов.

В 1948 году Brotzu выделил из плесени цефалоспорин-С, в основе - 7-аминоцефалоспорановая кислота. Основа всех цефалоспоринов представлена дигидротиазолидиновым кольцом, соединенным с бета-лактамным кольцом. Собственно антимикробная активность природных цефалоспоринов (цефалоспорин-С) низкая, однако присоединение различных радикалов в положении 7 и в положении 3 резко усиливает их биологическую активность и устойчивость к бета-лактамазам.

Представителем группы монобактамов является синтетический антибиотик азтреонам. В положении 1 монобактамного кольца имеется сульфогруппа, которая усиливает антимикробную активность. Аминотиазолиловая оксимная боковая цепь в положении 3 и метильная группа в положении 4 обеспечивают специфичность антимикробного действия (в основном грамотрицательные микроорганизмы) и устойчивость к бета-лактамазам.

Представитель карбопенемов - тиенамицин выделен из Streptomyces cattleya. Карбопенемы имеют несколько иную стереохимическую конфигурацию в бета-лактамном кольце, что, по-видимому, может объяснять их устойчивость к бета-лактамазам.

Таким образом, все четыре группы антибиотиков объединены наличием бета-лактамного кольца, которое, по-видимому, и обеспечивает их противомикробную активность.

Бета-лактамы связываются с пенициллинсвязывающими протеинами (ПСП). ПСП - это трансмембранные или поверхностные белки в цитоплазматической мембране, возможно в местах синтеза клеточной стенки. Они участвуют в построении клеточной стенки. Связываясь с ПСП, антибиотик ингибирует фермент транспептидазу, которая осуществляет конечные этапы синтеза пептидогликана. А именно: не происходит отщепления D-аланина от бокового пентапептида N-ацетилмурамовой кислоты, не образуются поперечные сшивки пептидогликана. Нарушается структура клеточной стенки. Для подавления синтеза пептидогликана требуются концентрации антибиотика в 2-3 раза меньшие, чем для ингибирования роста, как грамположительных, так и грамотрицательных микроорганизмов. Бета-лактамные антибиотики поражают микроорганизмы в фазе роста, ослабляя их клеточные стенки, которые не выдерживают высокое осмотическое давление и разрываются. Возможно также активация протеолитических ферментов в клеточной стенке, что также приводит к гибели микроорганизмов. Таким образом, действие бета-лактамов направлено на повреждение клеточной стенки у растущих микроорганизмов. Повреждение клеточной стенки приводит к гибели, такое действие называется бактерицидным.

  Биосинтетические пенициллины:

Бензилпенициллина натриевая соль Бензилпенициллина калиевая соль Бензилпенициллина новокаиновая соль (прокаин пенициллин G) Бициллин - 1 Бициллин - 5 Феноксиметилпенициллин (кислотоустойчив)

Биосинтетические пенициллины активны в основном по отношению к грамположительным микроорганизмам. Различия в чувствительности микроорганизмов определяется содержанием пептидогликана, количеством и типом рецепторов (ПСП),  химическими особенностями (молекулярным строением), определяющими связывание с рецепторами, проникновение в клетку микроорганизма.

Спектр действия биосинтетических пенициллинов :

1. Грамположительные кокки : стрептококки, пневмококки, стафилакокки. (не вырабатывающие бета-лактамазы). Бета-лактамазы - это ферменты, вырабатываемые микроорганизмами, которые разрушают бета-лактамные антибиотики. Одна молекула бета-лактамазы связывается с антибиотиком, образуется комплекс. Через некоторое время этот комплекс распадается с освобождением антибиотика с разорваным бета-лактамным кольцом  (т. е. антибиотик уже не обладает противомикробной активностью) и бета-лактамазой, готовой связаться со следующей молекулой антибиотика. Одна молекула бета-лактамазы способна вывести из строя сотни молекул антибиотика.

2. Грамположительные палочки: возбудитель сибирской язвы, возбудитель дифтерии.

3. Спирохеты : возбудитель сифилиса (бледная спирохета), возбудитель возвратного тифа (бореллии).

4. Грамположительные анаэробы (клостридии) : возбудитель столбняка, возбудитель газовой гангрены.

5. Грамотрицательные кокки: гонококки, менингококки.

6. Актиномицеты (промежуточная форма между грибками и грамположительными микроорганизмами).

Стрептококки не вырабатывают бета-лактамазы. Бледные трепонемы не вырабатывают устойчивости к бензилпенициллину.

Фармакокинетика: биосинтетические пенициллины (кроме феноксиметилпенициллина) не устойчивы в кислой среде, вводятся парэнтерально - в/мышечно. Бензилпенициллина натриевая соль - в/мышечно, в/венно, эндолюмбально. Длительность действия бензилпенициллина натриевой соли и бензилпенициллина калиевой соли 4-6 часов, следовательно кратность введения должна быть 4-6 раз в сутки. Бензилпенициллина новокаиновая соль (прокаин пенициллин G), длительность действия 12-24 часа..

Бициллин - 1 (бензатин), вводят один раз в неделю.

Бициллин - 5 (одна часть бензилпенициллина новокаиновая соль и четыре части бензатина) вводят один раз в 3-4 недели.

Показания к применению  биосинтетических пенициллинов : пневмонии, ангины, эндокардиты, ревматизм, скарлатина, менингит, гонорея, сифилис, возвратный тиф, газовая гангрена, столбняк, актиномикоз. Для лечения стрептококковой инфекции и сифилиса препаратом выбора является бензилпенициллин.

Для пролонгированных пенициллинов - круглогодичная и сезонная профилактика ревматизма, профилактика сифилиса.

Побочные эффекты биосинтетических пенициллинов :

1. Аллергические реакции. При ферментативном расщеплении микробными бета-лактамазами бета-лактамного кольца антибиотики лишаются своей противомикробной активности. Образующиеся при этом пенициллановая кислота и продукты щелочного гидролиза пенициллинов имеют антигенные свойства. Связываясь  с белками макроорганизма они вызывают сенсибилизацию. Аллергические реакции на введение пенициллинов возникают у 10-15% больных. Это может быть анафилактический шок, крапивница, ангионевротический отек, зуд,  температурная реакция, эозинофилия, гемолитическая анемия.