2. Нейротоксичность возникает при применении очень высоких доз. Проявляется раздражением со стороны ЦНС, могут возникать галлюцинации, бред, судороги. Все эти явления связаны с повышением процессов возбуждения и уменьшением процессов торможения нейронов.
3. При использовании высоких доз могут быть электролитные нарушения (гипернатриемия, гиперкалиемия). Повышение концентрации ионов натрия у больных с хронической сердечной недостаточностью может сопровождаться нарастанием отеков. Повышение концентрации ионов калия у больных с хронической почечной недостаточностью может провоцировать нарушения сердечного ритма.
4. Флебиты при в/в введении, инфильтраты и повреждения периферических нервов при в/м введении.
5. Суперинфекция.
6. Нефротоксическое действие.
Полусинтетические пенициллины
Выделение в 1957 году 6-аминопенициллановой кислоты послужило предпосылкой для синтеза новых производных пенициллина.
Биосинтетические пенициллины разрушались в кислой среде желудка, следовательно биодоступость их при пероральном применении приближалась к нулю. Они разрушались микробными бета-лактамазами, следовательно штаммы стафилококков, вырабатывающие эти ферменты были резистентны к биосинтетическим пенициллинам, не действовали на группу грамотрицательных микроорганизмов.
При создании новых антибиотиков следовало решить следующие задачи:
1. Устойчивость к действию микробных бета-лактамаз
2. Активность в отношении грамотрицательных микроорганизмов
3. Устойчивость к действию желудочного сока.
I поколение полусинтетических пенициллинов :
а). Изоксазолпенициллины (группа метициллина): оксациллин, клоксациллин, диклоксациллин, флуклоксациллин.
- кислотоустойчивы, (биодоступоность оксациллина при пероральном применениии 30-50 %);
- устойчивы к действию микробных бета-лактамаз. Устойчивость к биодеградации связана с ригидностью боковой цепи, обусловленной ван-дер-вальсовыми силами, эта ригидность затрудняет сближение бета-лактамного кольца и активного центра бета-лактамазы.
Спектр действия изоксазолпенициллинов - это в основном стафилококки, вырабатывающие бета-лактамазы. Применяют их для лечения стафилококковых инфекций (стафилококковый сепсис).
б). Амидинопенициллины : амидиноциллин, пивамдиноциллин, бакамдиноциллин, ацидоциллин - биодоступоность 40 % при пероральном применении).
- кислотоустойчивы;
- устойчивы к действию бета-лактамаз;
- узкого спектра действия (только грамотрицательные палочки :
эшерихии, шигеллы, сальмонеллы, клебсиеллы, протей).
Энтеральные формы амидинопенициллинов хорошо всасываются, не создают высокоэффективных концентраций в просвете кишечника, не вызывают дизбактериоз.
Спектр действия: применяются для лечения инфекций МПС.
в). Аминопенициллины : ампициллин, амоксициллин, талампициллин, бакампициллин, пивампициллин.
- кислотоустойчивы;
Спектр действия: широкого спектра действия, спектр включает микроорганизмы, чувствительные к биосинтетическим пенициллинам и грамотрицательные палочки (эшерихии, шигеллы, сальмонеллы, клебсиеллы, протей, листерии, бордателлы, гемофильная палочка, геликобактер). Введение аминогруппы и гидроксильной группы увеличило антимикробную активность, и гидрофильные свойства, то есть способность проникать через гидрофильные каналы в клеточной стенке грамотрицательных микроорганизмов (у них имеются белки порины, образующие трансмембранные каналы, которые вовлечены в транспорт ионов и гидрофильных соединений, на пример, антибиотиков, из внешней среды в периплазму);
- разрушаются бета-лактамазами.
Показания к применению аминопенициллинов : кишечные инфекции (вызванные грамотрицательными палочками) - ампициллин, инфекции МВС (вызванные грамотрицательными палочками) - амоксициллин; синуситы, острый отит, бронхит, холангит, холецистит. Ампициллин тригидрат перорально за 1-1,5 часа до еды, биодоступоность до 40 %. Ампициллин-натрий для парэнтерального введения. Прием амоксициллина не зависит от приема пищи, биодоступоность 70-80 %. Хорошо всасывается и создает высокаие концентрации в МВС, в кишечнике концентрации низкие. Лекарственная форма амоксициллина в виде флемоксина солютаба - биодоступоность до 90 %, минимальный контакт со слизистой ЖКТ, не вызывает диспептических растройств и дизбактериоз.
В ходе химического синтеза были созданы ингибиторы бета-лактамаз : клавулановая кислота, сульбактам, тазобактам. Одна молекула ингибитора подавляет одну молекулу бета-лактамазы.
Комбинированный препарат - амоксиклав (амоксициллин и клавулановая кислота), комбинированный препарат - уназин (ампициллин и сульбактам). Комбинация антибиотика с ингибитором бета-лактамаз дает расширение спектра за счет действия на штаммы стафилококков, вырабатывающие бета-лактамазы.
Побочные эффекты: I поколения полусинтетических пенициллинов: диспептические расстройства, возможны аллергические реакции.
II поколение полусинтетических пенициллинов
- карбоксипенициллины (антисинегнойные пенициллины): карбенициллин, тикарциллин, кариндациллин, карфециллин.
- широкого спектра действия: введение в молекулу бензилпенициллина карбоксильной группы значительно повышает антимикробную активность в отношении грамотрицательных микроорганизмов: синегнойная палочка, практически все виды протея. Разрушаются бета-лактамазами (не действуют на некоторые штаммы стафилококков). Кислотонеустойчивы.
Путем этерификации карбоксильной группы карбенициллина был получен карфециллин. Это фениловый эфир карбенициллина для перорального применения. Карфециллин кислотоустойчив, хорошо всасывается в ЖКТ, подвергается гидролизу с образованием карбенициллина. Показания к применению карбоксипенициллинов : сепсис, вызванный грамотрицательной аэробной флорой (различные штаммы синегнойной палочки). Побочные эффекты карбоксипенициллинов: флебиты при в/в введении, диспептические расстройства при пероральном применении карфециллина; тромбоцитопении (кровотечения); нейротоксичность значительнее выражена, чем у других пенициллинов; гипокалиемический алкалоз, повышение активности трансаминаз.
Комбинированный препарат - тиментин (тикарциллин и клавулановая кислота). Показания к применению инфекции МВП.
III поколение полусинтетических пенициллинов
- уреидопенициллины : азлоциллин, мезлоциллин, пиперациллин (самый активный).
Антибиотики этой группы в отношении штаммов синегнойной палочки в 4-8 раз активнее антисинегнойных пенициллинов II поколения, разрушаются бета-лактамазами, кислотонеустойчивы - применяются только парэнтерально (3 раза в сутки), быстро развивается резистентность, показания к применению и побочные эффекты как у карбоксипенициллинов.
Комбинированный препарат - тазоцин (пиперациллин и тазобактам).
Уреидопенициллины и карбоксипенициллины - это препараты строго режима дозирования, с малой терапевтической широтой. Комбинированные препараты, содержащие клавулановую кислоту (амоксиклав, тиментин), могут вызывать гепатотоксическое действие. Все комбинированные препараты, содержащие ингибиторы бета-лактамаз, активны в отношении бактероидов.
Цефалоспорины
В 1948 году Brotzu выделил цефалоспорин-С. В 1956 году Newton, Abraham определили молекулярное строение : бета-лактамное кольцо, сконденсированное с дигидротиазолиновым циклом (7-аминоцефалоспорановая кислота). Опять же создатели новых антибиотиков из класса цефалоспоринов решали все те же проблемы (устойчивость к бета-лактамазам, проникновение через биологические мембраны, активность в отношении грамотрицательных микроорганизмов). Существует четыре поколения цефалоспоринов.
Особенности цефалоспоринов (ЦСП) :
-усточивы к бета-лактамазам;
-активны в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов;
-создают высокие концентрации в тканях и в биологических жидкостях, хорошо проникают через биологические барьеры;
-ЦСП I поколения не проникают через ГЭБ, препараты выбора для профилактики хирургических инфекций;
- ЦСП II, III, IV поколений - препараты резерва;
-перекрестная аллергия с пенициллинами 5-10 %;
-не действуют на энтерококки, листерии, MRSA.
ЦСП I поколения:
-для парэнтерального введения: цефалотин, цефазолин, цефапирин, цефацитрил.
-для перорального применения: цефалексин.
-цефрадин (есть лекарственные формы для парэнтерального и перорального применения).
Спектр как у ампициллина, не действуют на РRSA, MRSA, могут разрушаться цефалоспориназами, более активны в отношении грамположительных, чем в отношении грамотрицательных микроорганизмов. Продолжительность действия 3-4 часа, кратность введения 6 раз в сутки, не проникают через ГЭБ, выводятся почками. Показания к применению : профилактика хирургических инфекций, инфекции ВДП и МВП. Обладают нефротоксическим действием.
ЦСП II поколения : цефаклор, цефамандол, цефоницид, цефокситин, цефуроксим.
Спектр аналогичен спектру I поколения, более активны в отношении грамотрицательных микроорганизмов, вырабатывающих бета-лактамазы. Продолжительность действия 8 часов, кратность введения 3 раза в сутки, выводятся почками. Цефуроксим проникают через ГЭБ. Показания к применению : профилактика хирургических инфекций, инфекции кожи и мягких тканей, менингиты (цефуроксим), острые пневмонии (цефуроксим), инфекции МВП, перитониты (цефокситин).
ЦСП III поколения : цефаперазон ( сульперазон), цефотаксим, цефтазидим, цефтриаксон, моксалактам, цефиксим (супракс).
-спектр III поколения значительно сдвинут в сторону грамотрицательных микроорганизмов, активны в отношении энтеробактера, нейсерий, синегнойной палочки, (цефотаксим-энтеробактер, цефаперазон - синегнойная палочка, цефтазидим - синегнойная палочка), устойчивы к бета-лактамазам, хорошо проникают в полости, в ткани, через ГЭБ, там создают достаточно высокие концентрации для подавления большинства грамотрицательных микроорганизмов, длительность действия 12-24 часа, кратность введения 1-2 раза в сутки, выводятся почками и с желчью. Показания к применению : тяжелые пневмонии, менингиты, инфекции ЖВП.
|
Из за большого объема этот материал размещен на нескольких страницах:
1 2 3 4 |
