В процессе эволюции у высших животных и человека сформировалась способность развивать неспецифическую реакцию на повреждение, направленную на связывание и удаление патогенного фактора из организма. Местная реакция на повреждение получила название воспаления, а общая реакция организма на повреждение носит название ответа острой фазы. При незначительном повреждении ткани возникает только местная воспалительная реакция, при значительном повреждении возникновение воспаления в месте повреждения сочетается с развитием ответа острой фазы.1 (стр. 2 )

Этиология

Ответ острой фазы развивается при самых разнообразных наруше­ниях гомеостаза, вызываемых бактериальными, грибковыми и вирусны­ми инфекциями, хроническими и острыми заболеваниями неинфекцион­ной природы, ожогами, травмами, ишемическими повреждениями тканей, неопластическим ростом, расстройствами иммунной системы и др.

Патогенез

Системное  действие  медиаторов  повреждения (воспаления)  может наступить,  если  барьеры  не  обеспечивают  локализацию (снижение резистентности  организма,  обширное  повреждение).  Прорыв  медиаторов воспаления  в  системную  циркуляцию  или  их  активация  внутри  кровеносных сосудов (активация  системы  комплемента,  калликреин-кининовой  системы), образование эндотелинов ведут к изменению функционирования регуляторных и исполнительных органов, т. е. системному действию на организм.  Таким  образом,  развитие  воспаления  характеризуется  не  только комплексом  местных  тканевых  изменений,  но  в  ряде  случаев,  особенно  при остром течении процесса, возникают морфофункциональные сдвиги в системах и органах, непосредственно не затронутых флогогенным фактором. Кроме того, развитие  воспалительного  процесса  обусловлено  не  только  автоматизмом местно  развертывающегося  комплекса  сосудистых,  нервных  и  гуморальных реакций,  но  и  рядом  общих  условий,  касающихся  организма (состояние генотипа,  возраст, пол, условия жизни, характер питания).  Возникновение системных  изменений  в  организме  при  воспалении,  т. е.  вне  очага  первичной альтерации, зависит не только от особенностей этиологического фактора, но и от места его действия (от  локализации  процесса), а также  резистентности организма.

Ответ  острой  фазы –  это  комплекс  последовательных  реакций, инициируемых физическими,  химическими, биологическими повреждающими воздействиями или опухолевым процессом. Принято  считать,  что  через 3-15  часов  после  первичной  альтерации  на фоне нейтрофилии повышается количество и активность моноцитов, а затем и лимфоцитов (возникает  первичный  иммунный  ответ),  что  и  является  началом ООФ,  достигающего  максимума  через 1-2  суток,  затем  медленно ослабевающего  и  заканчивающегося (в зависимости  от характера  и выраженности как первичной, так и вторичной альтерации) через 1-3 недели.

Медиаторы ответа острой фазы.

На сегодняшний день доказано, что развитие ООФ, как и развитие воспаления, связано с образованием медиаторов. Роль медиаторов ООФ играют цитокины, выделяемые при повреждении, в первую очередь монокины и лимфокины.

Цитокины (cytokines) [греч. kytos — сосуд, здесь — клетка и kineo — двигаю, побуждаю] — физиологически активные вещества, которые в условиях нормальной жизнедеятельности организма образуются в различных органах и тканях в физиологических концентрациях и ответственны за оптимальную регуляцию функций на клеточном и тканевом уровнях. При различных видах воспаления эти ФАВ, высвобождаясь в повышенных и даже больших количествах, приобретают качество медиаторов не только местного, но и системного воспаления.

В развитии ООФ принимает участие большое количество цитокинов, которые вовлекаются в процесс по механизму каскадной реакции, т. е. один цитокин способен запускать синтез нескольких других цитокинов. Однако  только три цитокина способны при введении в организм вызывать большинство эффектов ООФ: ИЛ-1, ИЛ-6, и ФНОб. Именно эти цитокины относятся к основным медиаторам ООФ.

Основные медиаторы ООФ и их характеристика.

Интерлейкины – это вещества белковой природы, синтезирующиеся множеством клеток (в том числе, моноцитами, макрофагами и лимфоцитами). В очаге воспаления ИЛ (особенно ИЛ 1-4, 6, 8) регулируют взаимодействие лейкоцитов между собой и с другими клетками.

В настоящее время принято считать, что реализацию системных изменений в  организме  при  воспалении  осуществляют:  интерлейкин-1,  интерлейкин-6,  интерлейкин-8, фактор некроза опухолей, интерфероны, фактор ингибирования лейкемии,  онкостатин  М,  цилиарный  нейтрофический  фактор, трансформирующий фактор роста в, а так же глюкокортикоиды.

Интерлейкин - 1

ИЛ-1 - многофункциональный цитокин, представлен двумя формами: ИЛ-1a и ИЛ-1b, которые обладают идентичным спектром активности и связываются с одним и тем же рецептором. Наиболее физиологической и патогенетической значимой формой является ИЛ-1b.

ИЛ-1 вырабатывается макрофагами, эндотелиоцитами, фибробластами, В - лимфоцитами, некоторыми эпителиальными клетками, а также, вероятно, всеми ядерными клетками организма. Точно также, на всех клетках организма есть рецепторы к нему. В качестве индуктора синтеза ИЛ-1 и других медиаторов ООФ могут выступать

-компоненты бактериальной стенки;

-стимуляторы фагоцтоза;

-АГ и ИК;

-физические факторы (УФ-облучение, термические факторы)

ИЛ-1 опосредует различные защитные процессы в организме, активируемые при его повреждении, является одним из важнейших «медиаторов» воспаления, оказывает пирогенное действие, вызывает сонливость, снижение аппетита, адинамию, оказывает кортиколибериноподобное действие на гипофиз, что усиливает стресс.

ИЛ-1b снижает секрецию соматолиберина и стимулирует выработку соматостатина, в результате ослабляется анаболизм, стимулирует пролиферацию фибробластов и продукцию ими коллагеназы и простагландинов. Протеолиз и освобождение аминокислот из скелетных мышц во многом зависит от уровня ИЛ-1b, индуцирующего синтез коллагеназ в этих тканях. В высоких дозах он снижает продукцию инсулина островками Лангерганса. ИЛ-1b стимулирует иммунную систему, является хемоаттрактантом лейкоцитов, активирует синтез ФНО, а также ИЛ-6 и колониестимулирующих факторов, обеспечивающих лейкоцитоз.

Эффекты ИЛ-1b во многом реализуются с участием циклооксигеназы, которая активируя метаболизм арахидоновой кислоты, ведет к образованию простагландинов, изменению активности аденилат - и гуанилатциклазы и фосфодиэстеразы, уровня внутриклеточных посредников цАМФ и цГМФ. Продуцируемый в чрезмерных количествах ИЛ-1b оказывает цитотоксическое действие, эффект которого может превышать первоначальное повреждение. В таких случаях, что имеет место при септическом шоке, остром респираторном дистресс-синдроме, такая продукция ИЛ-1b становится фактором, определяющим все дальнейшее течение болезни.

Интерлейкин – 6

ИЛ-6 – цитокин, синтезируется активированными моноцитами, тканевыми макрофагами, фибробластами, эндотелиоцитами, Т-лимфоцитами, глиальными клетками. Мишенью для действия служат гепатоциты, тимоциты и лимфоциты. Это важнейший индуктор синтеза этими клетками белков острой фазы, концентрация которых в плазме возрастает при воспалении, инфекции. Он является ростовым фактором для миелоидных полустволовых клеток, фактором терморегуляции и индукции лихорадки. Его синтез стимулируется ИЛ-1b и ФНО-a. Считается, что этот цитокин вносит существенный вклад в осуществлении ООФ при его нормергическом течении. Хотя первичная роль ИЛ-6 состоит в активации процессов, направленных на восстановление нарушенного гомеостаза, его избыточная продукция способствует повреждению ткани.

Фактор некроза опухоли – б

ФНО - важный фактор ООФ, представлен двумя фракциями: кахексином (ФНО-a, мономер, вырабатывается макрофагами, лимфоцитами, адипоцитами, тучными клетками, микроглией) и лимфотоксином (ФНО-b, тример, выделяется Т-лимфоцитами). ФНО-a - мощный провоспалительный фактор.

усиливает пролиферацию Т-клеток; усиливает пролиферацию и дифференцировку В-клеток; усиливает цитотоксичность клеточных киллеров; цитотоксичен для многих линий опухолевых клеток; контринсулярный фактор; активатор клеточного эндотелия и всех видов лейкоцитов; стимулятор клеточной адгезии; усиливает ангиогенез; участвует в запуске синтеза белков острой фазы печенью.

Действие высоких концентраций ФНО-a связано с его прямым цитотоксическим действием на многие клетки, включая клетки миокарда, гладких мышц сосудов и эндотелиальные клетки. Значительное увеличение ФНО-a вызывает резкое нарушение гемодинамики, характеризующееся снижением сократимости миокарда, падением минутного объема кровотока. ФНО-a вызывает озноб и лихорадку, тормозит активность центра голода, стимулирует центр насыщения в гипоталамусе, а соответственно, вызывает анорексию и кахексию.

Гиперпродукция ФНО мононуклеарами приводит к полной потере аппетита и полному исхуданию, вследствие гиперкатаболического действия. В высоких дозах индуцирует апоптоз гепатоцитов, клеток ЖКТ, эндотелиоцитов, нейронов. ФНО-a и ИЛ-1b совместно весьма токсичны: блокируют мембранное пищеварение и перистальтику кишечника, провоцируют рвоту и понос, вызывают деструкцию гепатоцитов, гиперкалиемию и ацидоз, вплоть до летального исхода, стимулируют эндотелий к продукции коагулянтов, в частности тромбоксана А2 и лейкотриена Е4, способствуют ДВС-синдрому, увеличивают выработку фактора активации тромбоцитов, монооксида азота и миокардиального депрессорного полипептида.

ФНО запускает продукцию всех «медиаторов» шока, активно стимулирует продукцию различными клетками эндогенных окислителей, что и приводит к их некробиозу и/или апоптозу. Он вызывает с помощью монооксида азота парез микрососудов с падением артериального давления и, активируя эндотелий, способствует возникновению ДВС-синдрома.

Интерлейкин - 8

ИЛ-8 - это семейство пептидов, которые вырабатываются макрофагами, в частности, по сигналу ИЛ-1b. Они активируют хемотаксис, краевое стояние лейкоцитов, освобождение дефензинов из нейтрофилов, что способствует элиминации из организма всего чуждого.

Белки острой фазы

Характерно для ООФ увеличение синтеза в организме и количества в плазме крови белков острой фазы, относимых к иммуномодуляторам и медиаторам воспаления.