Роль биоорганической химии в создании лекарственных средств (стр. 10 )

Образовавшаяся перекись водорода, являющаяся сильнейшим окислителем, частично нейтрализуется неферментативным путём при непосредственном участии аскорбата или других антиоксидантов (?-токоферол, глутатион восстановленный). Основное количество Н2О2 расщепляется в реакциях, катализируемых каталазой:

Н2О2 + Н2О2  = 2Н2О + О2

и глутатионпероксидазой:

Н2О2 + RH2 = 2Н2О + R

Фермент каталаза - гемопротеин, содержащий четыре гемовые группы. Функция этого фермента – разложение перекиси водорода, и она относится к ферментам первого звена антиоксидантной защиты, как и СОД.

Глутатионзависимые ферменты участвуют в детоксикации как пероксида водорода, так и органических гидропероксидов. Ферменты семейства глутатионпероксидаз содержатся и в цитозоле, и в митохондриях. Глутатионпероксидаза использует в качестве донора водорода восстановленный глутатион - трипептид, образованный цистеином, глутаматом, глицином, который и сам является важнейшим эндогенным антиоксидантом. В организме он присутствует в окисленной (GSSG) и восстановленной форме (GSH). Основной антиоксидантный эффект глутатион оказывает, участвуя в работе ферментативных антиоксидантов. Глутатион является ингибитором активированных кислородных радикалов и стабилизатором мембран. Это связано с тем, что SH-содержащие соединения подвергаются окислению в первую очередь, что предохраняет от окисления другие функциональные группы.

Образующийся в реакциях, катализируемых глутатионпероксидазой, окисленный глутатион восстанавливается НАДРН в реакции, катализирумой глутатионредуктазой в цитозоле и митохондриях. Одним из основных источников НАДРН служит реакция, катализируемая цитозольным ферментом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназой (Г6ФДГ), в связи с чем активность этого фермента также необходимо учитывать при рассмотрении защитного блока ферментов. Важную роль в антиоксидантной системе эритроцитов играют легкоокисляющиеся пептиды, содержащие аминокислоты с SH-группой: метионин, цистеин. Функционирование антиоксидантных систем зависит от уровня восстановленного глутатиона в клетке и от общего фонда коферментов НАДН и НАДФН, которые пополняются за счет поступления необходимых предшественников (никотиновая кислота, глутаминовая кислота, триптофан, метионин и др.) и образуются при нормальном метаболизме углеводов, жиров, белков, требующего для своего протекания соответствующего комплекса витаминов и минералов.

Эффективными перехватчиками органических радикалов являются фенольные антиоксиданты, имеющие в структуре ароматическое кольцо, связанное с одной или несколькими гидроксильными группами. Имеется несколько тысяч фенольных соединений, обладающих антиоксидантным эффектом: витамины группы Е и К, триптофан, фенилаланин, убихиноны, большинство животных и растительных (каротиноиды, флавоноиды) пигментов. Синтезируется ароматическое кольцо только у высших растений и микроорганизмов, поэтому многие из фенольных антиоксидантов входят в группу облигатных пищевых, которые эффективно ингибируют О2- , ОН - и индуцируемые ими процессы перекисного окисления. Антиоксидантными свойствами обладают хелатные соединения, связывающие металлы переменной валентности (церулоплазмин, мочевая кислота, трансферрин). Тем самым они препятствуют вовлечению их в реакции разложения перекисей, поскольку в присутствии металлов переменной валентности образование высокореакционных радикалов усиливается.

Таким образом, развитие и функционирование клеток в кислородсодержащей среде не представляется возможным без существования защитных систем специализированных ферментативных и неферментативных антиоксидантов. Существование и эффективная работа столь разнообразных защитных и детоксицирующих систем следует рассматривать как продукт длительной эволюции, как свидетельство совершенства приспособительных механизмов, обеспечивающих непрерывность потока органических веществ от растений к животным. В живых организмах постоянен процесс образования прооксидантов, уравновешиваемый дезактивацией их антиоксидантными системами. Для поддержания гомеостаза регенерация антиоксидантов должна быть непрерывной. Отсутствие или нарушение в её непрерывной работе приводит к развитию окислительных процессов, к накоплению окислительных повреждений, что сопровождает ряд патологических физиологических процессов, например, старение

Множественные пути образования радикалов и реакций, в которые они могут вступать, образуют сложный набор свободнорадикальных процессов в норме и при патологиях. Для патологий характерны нарушения равновесия в сторону избытка свободнорадикальных продуктов, приводящего к развитию так называемого «окислительного стресса», при котором относительный вклад в поддержание равновесия антирадикальных защитных систем уменьшается и начинается развитие структурных повреждений в результате непосредственного или опосредованного действия свободных радикалов и вторичных продуктов индуцируемых ими процессов. Поскольку интенсивность свободнорадикального окисления находится в непосредственной связи со стационарным уровнем супероксидного анион-радикала, системам перехвата этого радикала принадлежит особая роль в осуществлении антирадикальной защиты организма.

Необходимо отметить, что соединения с антиоксидантной и Р-витаминной активностью включают: флавоноиды, катехины и антоцианидины, и насчитывают около 4000 природных соединений, природный витамин С, каротиноиды, которые насчитывают около 1000 веществ, а также другие природные агенты.

Для нормального функционирования столь сложной и многоплановой системы, как ФАС, важен широкий набор биоантиоксидантов, включающих одновременно и многие пункты этой системы, что обеспечивает координированную работу системы в целом и поддерживает антиоксидантный гомеостаз организма.

Важной особенностью действия биоантиоксидантов является наличие сложных и многостадийных их превращений, которые и обеспечивают высокую эффективность и сбалансированность функционирования ФАС организма.

Синергизм антиоксидантов в биологических системах - явление универсальное. Синергистами являются убихинон (КоQ) и ?-токоферол, поскольку последний контролирует биосинтез убихинона, витамин А и Zn, токоферолы и Se и другие пары антиоксидантов.

Синергизм имеет место в тройных и более сложных системах: витамин Е - витамин С - Se, витамин Е - витамин А - Se, КоQ - витамин Е витамин А - флавоноиды. Действие природных комплексов витамина С - это окислительно-восстановительная цепь разных форм аскорбиновой кислоты. Особенно эффективны эти системы в комбинации с флавоноидами, которые сами по себе функционируют как активные антиоксиданты. Особенно интенсивно проявляют синергизм витамин С, флавоноиды, катехины и стильбены.

Таким образом, природные антиоксиданты представляют собой многокомпонентные системы со сложным и разноплановым характером взаимодействия между компонентами, которые встраиваются в физиологическую антиоксидантную систему клетки, интегрируясь с нею и формируя новые соотношения и взаимодействия между всеми компонентами системы.

Участие БАВ во внутриклеточных сигнальных процессах

Основные представления о передаче и преобразовании (трансдукции) сигнала в клетке

На уровне организма регуляторная биохимическая связь осуществляется специфическими сигнальными молекулами, которые в процессе эволюции изначально занимают ключевые позиции в регуляции клеточного метаболизма. Эти сигнальные молекулы являются сходными у всех представителей живой материи, что предполагает существование универсальной сети регуляторных биохимических связей и сходных механизмов регуляции функционирования живых систем любого уровня организации на нашей планете.

Химические сигнальные механизмы различаются по расстояниям, на которые они действуют: 1) в случае эндокринной сигнализации специализированные эндокринные клетки выделяют гормоны, которые разносятся кровью и воздействуют на клетки-мишени, находящиеся иногда в самых разных частях организма; 2) в случае паракринной сигнализации клетки выделяют локальные химические медиаторы, которые поглощаются, разрушаются или иммобилизуются так быстро, что успевают подействовать только на клетки ближайшего окружения; 3) при синаптической передаче, используемой только в нервной системе, клетки секретируют нейромедиаторы в специализированных межклеточных контактах, называемых химическими синапсами. Нейромедиаторы диффундируют через синаптическую щель, обычно на расстояние около 50 нм, и воздействуют только на одну постсинаптическую клетку-мишень. В каждом случае мишень реагирует на определенный внеклеточный сигнал с помощью специальных белков, называемых рецепторами, которые связывают сигнальную молекулу и инициируют ответ. В определенном участке мозга - гипоталамусе - эндокринная и нервная системы физически и функционально связаны друг с другом. Гипоталамус выполняет свою связующую роль с помощью клеток, сочетающих особенности нейрона и эндокринной клетки; соответственно их называют нейроэндокринными клетками. Гипоталамус служит у позвоночных главным регулятором эндокринной системы.

Каждый тип клеток организма имеет свойственный ему набор белков-рецепторов, позволяющий запрограммированным образом реагировать на соответствующий набор сигнальных молекул. В результате взаимодействия рецептора со связывающимся партнером - лигандом передается сигнальная информация. Общим принципом передачи любой информации, как наследственной, так и оперативно регулирующей и управляющей, является обязательность её преобразования (трансдукции) на каждом этапе. Взаимодействие компонентов клеточной поверхности с веществами из окружающей среды определяет возможность реализации генетических потенций клетки.

Начинаются сигнальные пути от рецепторных белков, которые способны чувствовать изменения в среде, окружающей клетку. Существует два основных механизма трансдукции сигнала в клетку. При первом (вариант I) гидрофобное вещество (гормон, гормоноподобное вещество, витамин и т. д.) проникает через плазматическую мембрану, а затем в цитоплазму, связывается с внутриклеточным рецептором и этот лиганд-рецепторный комплекс перемещается в ядро, где связывается в промоторной области гена с гормональным звеном ответа и вызывает экспрессию гена.

       При втором механизме гормон-рецепторный комплекс образуется на наружной поверхности плазматической мембраны. Это вызывает либо быстрое открытие ионного канала и вход ионов в клетку (вариант IIa) и в результате передачу нервного импульса, либо включение систем вторичные посредники (ВП)-протеинкиназы (ПК), приводящее к более медленным изменениям метаболизма и функций клеток (вариант IIb). Два механизма (I и IIb) могут приводить к поздним эффектам - изменениям процессов, которые регулируются на генетическом уровне. Совокупности механизмов, осуществляющих трансдукцию межклеточных сигналов гормонов и других БАВ во внутриклеточные, в том числе и во внутриорганелльные сигналы, получили название сигнал-трансдукторных систем.