Роль биоорганической химии в создании лекарственных средств (стр. 4 )

Схематическое изображение возможных механизмов ингибирования роста опухолевых клеток макулуваминовым алкалоидом FBA-TPQ

Например, сейчас у молекулярных биохимиков отсутствуют химические средства, позволяющие точно определить функциональную активность отдельных ферментов семейства протеинкиназ, которых насчитывается около двух тысяч. Поэтому крайне необходимы биохимические зонды, селективно ингибирующие активность каждого их этих ферментов. Они могут быть потенциальными кандидатами в биохимические зонды.

Фосфорилирование белков по сериновому, треониновому и тирозиновому остатку 518 протеинкиназами, закодированными в геноме человека, составляет один из главных механизмов, используемых клетками для регулирования их метаболизма и функциональной активности. Особое внимание привлекают протеинкиназы, которые регулируют и контролируют клеточный цикл, поскольку указывается на их  значение, как потенциальных мишеней для противоопухолевых средств. Эти белки клеточного цикла получили название циклин-зависимых киназ (ЦЗК). В отличие от тирозинкиназ ЦЗК активируют белки через фосфорилирование по серину и треонину, используя АТФ в качестве донора фосфата. Основные усилия направлены на поиск специфических и селективных ингибиторов ЦЗК, которые могут быть использованы для лечения онкологических заболеваний.

       В клетках млекопитающих управление клеточным циклом осуществляется последовательной активацией и инактивацией различных циклин-зависимых киназ. И их белковых ингибиторов. Точка рестрикции (G1/S-переход) клеточного цикла представляет собой важную стадию, которая зависит от факторов роста. Этот переход инициируется при непосредственном участии комплекса ЦЗК4-циклинД1, который фосфорилирует белок ретинобластомы рRb. Белок ретинобластомы также является физиологическим субстратом для ЦЗК2 и ЦЗК6-киназных комплексов. В то же время клеточный цикл ЦЗК2 активируется позже, чем ЦЗК4 и ЦЗК6. Аминокислоты сер780 и сер 795, локализованные при С-конце рRb, специфически фосфорилируются ЦЗК4. В нефосфорилированной форме белок Rb секвестрирует фактор транскрипции семейства Е2F и предохраняет клетки от инициации синтеза ДНК. Фосфорилирование белка Rb ЦЗК4, ЦЗК2 и ЦЗК6 освобождает факторы транскрипции, приводя к освобождению рRb от ингибитора, что позволяет клеткам входить в S-фазу. Активность комплекса ЦЗК4-циклин Д1 регулируется белком р16, который  связываясь с ЦЗК4, тем самым предотвращает ее ассоциацию с циклином Д1 и последующее фосфорилирование рRb. В этом аспекте р16 действует как опухолевый супрессор, предотвращающий аберрантную активацию ЦЗК4. Нарушение активности ЦЗК4, вызванное либо повышенной экспрессией ее активного партнера циклина Д1, либо утратой белка р16 - специфического ингибитора ЦЗК4, или мутацией в ее каталитической субъединице, оказывает негативное влияние на регуляцию клеточного роста, и может привести к формированию опухоли. Этот феномен наблюдается в большинстве человеческих опухолей, где отмечена обратная корреляция между присутствием р16 и рRb в более, чем 60% опухолей.

       За последние 10 лет идентифицированы и охарактеризованы многие ингибиторы ЦЗК (как белковой природы, так низкомолекулярные метаболиты). Известны низкомолекулярные ингибиторы такие, как росковитин, оломоуцин и флавопиридол, паулоны и индирубин, ингибирующие все ЦЗКазы в различной степени, но не известны специфичные для ЦЗК4.

Структурная формула фаскаплизина

Фаскаплизин, красный пигмент из морских губок, специфично ингибирует ЦЗК4 и обладает мощным цитостатическим действием в отношении опухолевых клеток Эрлиха - ЕД50 = 0,15 мкг/мл, прохождение клеточного цикла. Недавно было показано, что этот индольный алкалоид является специфическим ингибитором ЦЗК4. ЦЗК4 является ключевым белком, активность которого требуется не только для выхода клеток из состояния покоя, но и также для осуществления перехода из G1 в S фазу клеточного цикла. При изучении группы ингибиторов циклин-зависимых киназ in vitro было показано, что фаскаплизин специфично ингибирует Сdk4. Молекулярное моделирование, основанное на структуре каталитического центра Cdk, наводит на мысль, что фаскаплизин ингибирует Сdk4 путем связывания с АТФ-карманом киназы. Таким образом,  фаскаплизин может оказаться полезным средством для изучения последствий ингибирования ЦЗК4 (см. рис).

Рис.10. Предполагаемый механизм действия фаскаплизина на деление опухолевых клеток.

Сокращения. Cdk и Сdc – различные виды циклин-зависимых киназ [3].

Характеристика лекарственных средств и БАД

Разработка и создание высокоэффективных лекарств и БАД, рациональных методик лечения заболеваний находятся в прямой зависимости от знаний причин и механизмов развития патогенных процессов в органах и тканях, а также возможностей существующих технологий.

С точки зрения российского законодательства, на настоящий момент (2009 год), лекарственным средством является препарат, занесенный в государственный реестр лекарственных средств. Предклинические и клинические испытания потенциальных лекартвенных средств, а также производство разрешенных лекарственных средств должны соответствовать международным требованиям стандарта (GLP – надлежащая лабораторная практика), (GCP – надлежащая клиническая практика), и GMP (надлежащая производственная практика), соответственно. Однако введение этого требования на территории России производится поэтапно, по мере обновления оборудования основных действующих предприятий.

Продажа лекарственных средств (в отличие от биологически активных добавок) осуществляется только специализированными магазинами (аптеки, аптечные киоски) имеющих соответствующую лицензию. Обращение лекарственных средств регулируют законом и подзаконными актами, в том числе регулярно обновляют список.

Оригинальным лекарством называется препарат, который впервые выпущен фирмой-разработчиком. При этом фирма — изготовитель патентует данное новое лекарственное средство.

Все остальные фирмы могут производить синонимы (так называемые дженерики), но по собственной технологии, если докажут биоэквивалентность препаратов. Разумеется, они не могут использовать название бренда для этого лекарства («торговую марку», «торговый знак», «логотип» - главный атрибут фирменного стиля компании), т. е. символическое воплощение комплекса информации, связанной с оригинальным лекарством, а только международное непатентованное название (МНН), или какое-либо новое, запатентованное ими.

Пример

Международное непатентованное название:	Парацетамол (Paracetamol)
Название в Великобритании (British Approved Name, BAN):	Paracetamol
Название в США (United States Adopted Name, USAN):	Acetaminophen
Другие дженерические названия:	N-acetyl-p-aminophenol, APAP, p-Acetamidophenol, Acetamol...
Бренды	Тайленол®, Панадол®, Panamax®, Perdolan®, Calpol®, Doliprane®, Tachipirina®, ben-u-ron®...
Название по ИЮПАК:	N-(4-гидроксифенил)-ацетамид

Междунаро?дный сою?з чи?стой и прикладно?й хи?мии (ИЮПАК, англ. International Union of Pure and Applied Chemistry, IUPAC) — международная неправительственная организация, способствующая прогрессу в области химии.

Несмотря на новое название, по своему воздействию такие препараты должны быть аналогичны, или очень близки. Полностью ли эквивалентны оригинальные лекарства и дженерики? С точки зрения химии действующее вещество одно и то же. Но различна технология производства, возможна разная степень очистки. Есть и другие факторы. Например известно, что долгое время разные фирмы не могли добиться той же эффективности ацетилсалициловой кислоты (дженерик), как у фирмы Bayer AG — производителя оригинального препарата «аспирин». Оказалось, что дело не только в чистоте сырья, но и в особом способе кристаллизации, дающем в результате особые, более мелкие, кристаллы ацетилсалициловой кислоты. Таких нюансов может быть множество. Возможен и противоположный результат, когда дженерик получается удачнее, чем оригинальное лекарство. В современных препаратах может быть биологически активным только один из изомеров (энантиомеров), другой может быть слабо активен, неактивен или даже вреден.

Лекарственное средство - это вещество природного или синтетического происхождения, или смесь веществ, используемых для лечения, профилактики и диагностики болезней. Допустимо использование термина «лекарственный препарат», особенно для синтетического вещества или лекарственной формы.

Многообразие факторов оказывающих патологическое влияние на функционирование различных органов и тканей организма требует создания комплексных препаратов с учётом особенностей действия каждого из патогенных факторов. При этом необходимо создавать такие препараты, которые обладают выраженным лечебно-профилактическим действием и при длительном применении не оказывают отрицательного влияния на функции жизненно важных органов и систем.

В процессе эволюции человек адаптировался к поступлению с пищей комплекса составных элементов окружающей среды. Питание относится к тем важнейшим факторам окружающей среды, которые с момента рождения воздействуют на организм человека. Все пищевые вещества представляют определенный набор макромолекул и микронутриентов. Преобразуясь в организме в процессе метаболизма, они полностью обеспечивают физическую и умственную работоспособность, определяют здоровье и продолжительность жизни человека. Около 40 тысяч поколений предков человека (из них более 15 тысяч поколений людей) потребляли исключительно натуральную пищу, и только последние 2 столетия в рационе людей появились химически чистые продукты. В результате сужения набора и рафинирования природных продуктов человек недополучает многие тысячи необходимых и потребляет множество чуждых организму веществ. Продукты живой природы не только кормили, но и лечили человека. За последнее столетие натуральные лекарства все больше упрощались и отступали перед лавиной синтетических соединений. Успехи последних лет в лечении многих заболеваний людей огромны, но они же явились причиной распространения лекарственных болезней, аллергизации, которой, по данным ВОЗ, страдает от 12 до 18% населения, а также учащению возникновения хронических форм заболеваний.