Роль биоорганической химии в создании лекарственных средств (стр. 1 )

Роль биоорганической химии в создании лекарственных средств

Человек начал применять лекарственные вещества очень давно, несколько тысяч лет назад. Древняя медицина практически полностью основывалась на лекарственных растениях, и этот подход сохранил свою привлекательность до наших дней. Множество современных лекарственных препаратов содержат вещества растительного происхождения или химически синтезированные соединения, идентичные тем, которые можно обнаружить в лекарственных растениях. Один из самых ранних из дошедших до нас трактат о лекарственных средствах был написан древнегреческим врачом Гиппократом в IV веке до нашей эры.

Современная химиотерапия ведет свой отсчет с начала XX века от трудов П. Эрлиха по противомалярийным средствам. В настоящее время синтезированы десятки тысяч активных природных БАВ, и их поиск продолжается. Но число активно применяемых лекарств, конечно, значительно меньше. Не все вещества, синтезированные в качестве потенциального нового лекарственного средства, находят свое применение на практике. Многие широко использовавшиеся ранее лекарства вытесняются из сферы применения из-за того, что появляются более эффективные аналоги, которые воздействуют на причину болезни гораздо селективнее, имеют меньше противопоказаний и побочных эффектов. В 2000 году к применению в России было разрешено свыше 3 тысяч наименований лекарственных препаратов, содержащих около 2 тысяч разнообразных химических веществ синтетического происхождения. Одним из крупных успехов фармакологии второй половины прошлого века явилось создание и внедрение в практику антибиотиков широкого спектра действия, сульфамидных препаратов, витаминов, средств, влияющих на деятельность центральной нервной системы.

В настоящее время перспективным остаётся развитие производства природных лекарственных препаратов. Лекарственные вещества природного происхождения составляют около половины всех используемых в медицинских целях БАВ, и эта доля природных соединений имеет тенденцию к постоянному увеличению. Растения, животные и микроорганизмы поставляют наиболее важные в фармакотерапевтическом отношении препараты среди которых числятся биофлавоноиды, терпеноиды, алкалоиды, антибиотики, простагландины, аналоги нуклеотидов, депсипептиды и т. д. Важ­но подчеркнуть, что разнообразие характерно не только для химического состава природного комплекса соединений, но и отдельных групп ве­ществ. На это обратил внимание , который сформулировал закон множественности представителей отдельных групп веществ в растительном организме: «Каждая узкая группа веществ представлена всегда не одним индивидуальным веществом, а целым рядом очень близких веществ с общим, характерным для данной узкой группы веществ планом строения, но с отличиями в деталях» . Это касается алкалоидов, гликозидов, фенольных соединений, липидов, ферментов, гормонов и мно­жества других веществ как растений, так и животных. Это свойство играет огромную роль в процессе эволюции, представляя собой внутренние неисчерпаемые потенциальные возможности адаптации, а также устойчивости организма растений, морских гидробионтов и микроорганизмов к неблагоприятным внешним воздействиям.

До настоящего времени наблюдается неравномерное использование естественных источников лекарств, поскольку с доисторических времён человек осуществлял поиск лекарств, главным образом, в мире животных и растений поверхности суши, мало обращая внимание на гигантский мир гидробионтов и ничего не зная о микроорганизмах.

Предпринятые в последние годы усилия по поиску лекарственных средств из природных источников привели к открытию интересных в фармакологическом и структурном отношении соединений, относящихся к терпеноидам, стероидам, фенольным соединениям, алкалоидам, пептидам и другим структурным классам. К настоящему моменту число выделенных и охарактеризованных низкомолекулярных метаболитов природного происхождения составляет более 300 тысяч веществ. Из них только около 20 тысяч природных соединений  - вторичные метаболиты морских гидробионтов.

Колоссальный мир обитателей Мирового океана открыл перед современными исследователями большие перспективы и возможности, поскольку значительная часть морских гидробионтов все еще остается не обследованной на наличие БАВ. Многие метаболиты, выделенные из морских гидробионтов, относятся к тем же структурным классам соединений, что и вторичные метаболиты растений. Однако большинство соединений морского генеза имеют необычное химическое строение и уникальный механизм биологического действия.

Условия обитания в морской среде сильно отличаются от таковых для обитателей суши, что оказывает значительное влияние на процессы биосинтеза и метаболизма в этих объектах. Своеобразие биосинтетических процессов связано с использованием компонентов морской среды. Морская вода содержит много различных катионов и анионов, в том числе 19 г/л хлорид-аниона, 1-3 г/л сульфат - и нитрат-анионов, 0,065 г/л бромид-анионов и других. Галогенирование и сульфатирование часто встречается в различных группах терпеноидов, алкалоидов, фенольных и хиноидных соединений морского генеза. Поэтому вторичные метаболиты морских гидробионтов составляют предмет особого интереса со стороны химиков, биологов и медиков, исследующих возможности выделения БАВ, а также пути и способы создания на их основе новых лекарственных средств.

За последние десять лет значительно увеличилось число выделенных морских вторичных метаболитов вследствие усовершенствования методов сбора (плавание с аквалангом и дистанционные подводные аппараты, создающие возможность для доступа глубоководных организмов), селективные методы отбора БАВ, новые методы разделения и очистки, эффективные методы установления структуры веществ, а именно: мультимерная ЯМР-спектроскопия, масс-спектрометрия высокого разрешения и ренгеноструктурный анализ. Накопленные в процессе исследования вторичных метаболитов данные позволяют еще более расширить арсенал лекарственных средств. На современном этапе морские беспозвоночные животные представляют собой один из наиболее важных природный источников новых лекарств, обладающих необычным механизмом действия и имеющих широкую перспективу применения при лечении различных заболеваний. Однако, в целом, эти животные содержат небольшие количества активных вторичных метаболитов, поэтому их фармакологическая разработка во многих случаях испытывает трудности.

Вместе с тем появляется все больше доказательств, что биосинтез многих морских цитостатиков осуществляется морскими бактериями-симбионтами беспозвоночных животных. Это явление представляет большой интерес, поскольку создает предпосылки для получения потенциальных лекарственных агентов на основе культивирования морских бактерий, используя биотехнологические системы, независимые от морских беспозвоночных. Поскольку имеются серьезные трудности при культивировании морских бактерий-симбионтов в искусственных условиях, в настоящее время делается акцент в реализации клонирования генов, ответственных за биосинтез этих БАВ. Разработка методов культивирования и экспрессии клонируемых генов, выделенных из плохо культивируемых морских бактерий-симбионтов, ответственных за синтез эффективных вторичных метаболитов, может сделать лекарственные средства морского генеза гораздо более доступными и дешевыми.

Природные БАВ имеют перспективы использования не только при решении современных проблем лечения различных заболеваний. Прослеживается ясная тенденция к пополнению за их счет «химического инструментария» современных исследователей. Этот инструментарий активно привлекается для изучения сложных механизмов клеточного метаболизма и регуляции важнейших биологических процессов, а также предоставляет ценную информацию о биохимических путях, на которые направлено действие активных вторичных метаболитов морских беспозвоночных, благоприятствует процессу быстрого поиска и выделения клеточных рецепторов этих метаболитов. Это в конечном счете способствует выяснению механизма их действия  и повышению эффективности использования в различных направлениях биомедицинских исследований.

Установлено, что уже на ранних стадиях филогенетического развития некоторые животные вырабатывают яды, которые в малых дозах могут быть использованы в лечебных целях или в качестве специальных  средств изучения на молекулярном уровне работы рецепторных систем.

Следует сказать о защитных функциях в организме-продуценте вторичных метаболитов растений, морских беспозвоночных и микроорганизмов, обладающих сильным цитотоксическим или цитостатическим действиями. Многие из них ингибируют ключевые биохимические пути и/или проявляют генотоксические свойства, являясь химическими орудиями защиты вида в различных биоценозах от его естественных врагов и конкурентов. Не исключено, что имеет место участие вторичных метаболитов в регуляции роста, деления и дифференцировки клеток организма-продуцента, а по пищевым цепям и в других организмах биологического сообщества, резистентных к действию этих токсинов. Многие цитотоксины морских беспозвоночных используются в межвидовых аллелопатических взаимоотношениях, ингибируя еще на ранних личиночных стадиях развитие потенциальных конкурентных видов в коралловых и других экосистемах Мирового океана. Аллелопатия (от греч. allelon - взаимно и pathos - страдание), взаимное влияние различных биологических видов в друг на друга посредством выделения ими различных БАВ. Следует также отметить большое значение вторичных метаболитов для таксономии различных видов морских беспозвоночных.

Многие природные соединения используются для медицинских целей как лекарственные средства в чистом виде. Однако большинство выступают как “лидерные молекулы”, на структурной основе которых получают новые эффективные лекарственные или биохимические препараты.

«Лидерной» молекулой считается соединение с новой химической структурой, которая отличается от известных лекарственных средств и обладает на экспериментальных моделях мощной активностью in vitro, сопряженной с высокой эффективностью in vivo. Эта молекула становится предметом дальнейшего исследования и созданием фармакологических кандидатов для предклинических и клинических испытаний. Современные подходы включают изучение взаимосвязи структура-активность, осуществление общего синтеза «лидерной» молекулы и ее аналогов, определение рецептора-мишени, молекулярный дизайн с помощью компьютера с последующим подтверждением фармакологических свойств «лидерной» молекулы и ее структурных аналогов.