Диагностика и лечение гиперпролиферативных процессов эндометрия у больных с микросателлитной нестабильностью и метилированием гена ESR (стр. 12 )

Сбор анамнеза у женщин, имеющих полипы эндометрия, выявил нарушение менструальной функции в 14,9% случаев. В группе женщин, не имеющих нарушения менструальной функции, частота нарушения функции исследуемого гена была незначительной и составила 5,9% случаев. В группе пациенток с полипами эндометрия, сопровождающихся клиникой нарушения менструальной функции, наличие эпигенетических нарушений гена ESR выявлено не было. Однако небольшое количество пациенток данной группы не позволяет говорить об отсутствии связи между анализируемыми критериями.

У пациенток с гиперпластическими процессами эндометрия без атипии частота метилирования гена ESR (22,5%) была выше, чем у больных с полипами эндометрия (4,9%, р<0,01).

Анализ частоты эпигенетических нарушений исследуемого гена ESR в группе больных с гиперпластическими процессами эндометрия без атипии показал, что в случаях отсутствия нарушений менструальной функции отмечается тенденция к снижению частоты нарушений экспрессии гена ESR: 28,6% в случаях наличия у пациенток маточных кровотечений и 12,9% при ненарушенной менструальной функции.

У пациенток с атипической ГЭ в случаях нарушения менструальной функции отмечается достоверное повышение частоты метилирования гена ESR (55,8%) в сравнении с отсутствием таковой (30,8%).

Таким образом, проведенный анализ частоты наличия MSI и эпигенетических нарушений гена ESR у больных с полипами и ГЭ в зависимости от нарушения менструальной функции не выявил достоверной связи ни у пациенток с полипами, ни у женщин с ГЭ без атипии и, следовательно, не может быть использован как достоверный клинический показатель. Достоверная связь между исследуемыми критериями была выявлена нами только в группе больных с атипической гиперплазией и касалась нарушения функции гена ESR. Однако при данной патологии в эндометрии трудно говорить о первичности причин, характеризующих клинику заболевания. И, вероятнее всего, атипическая ГЭ сопровождается нарушением менструальной функции у женщин, а не нарушения менструальной функции, в совокупности с другими причинами, приводят к развитию MSI, метилированию гена ESR и атипии в эндометрии. В то же время следует признать наличие четкой тенденции к большей частоте встречаемости фенотипа MSI+ и нарушения экспрессии гена ESR у всех пациенток с гиперпролиферативными процессами в эндометрии. Это, вероятнее всего, связано с гормональным аспектом данной проблемы. В частности, гормональные нарушения характерны для женщин с нарушенной менструальной функцией, следовательно, гормональный фактор может быть причиной развития MSI и метилирования гена ESR. В то же время при полипах эндометрия отмечена обратная тенденция – исследуемые генетические нарушения были отмечены у пациенток с отсутствием нарушения менструальной функции. То есть при полипах и гиперплазиях эндометрия на молекулярном уровне прослеживается разная причинно-следственная связь.

При изучении зависимости частоты встречаемости MSI и метилирования гена ESR у больных с полипами и различными вариантами гипер­пластических процессов в эндометрии установлена различная зависимость от нарушения детородной функции (табл. 3.1.3).

Из 210 исследуемых женщин у 23 в анамнезе было выявлено бесплодие, что составило 11% случаев.

У пациенток с полипами эндометрия и бесплодием в анамнезе выявлено достоверное увеличение показателя частоты MSI (20,0%) в сравнении с женщинами, выполнившими репродуктивную функцию (1,8%).

Проводя анализ данных у пациенток, имеющих гиперпластические процессы в эндометрии без атипии, выявлено статистически достоверное увеличение частоты встречаемости MSI у женщин, страдающих бесплодием. Так, частота фенотипа MSI+ у нерожавших женщин была практически в 3 раза выше, а показатели составили 33,3 и 11,3% соответственно у рожавших больных с ГЭ без атипии.

Достоверная закономерность выявлена и при атипической ГЭ: при бесплодии частота встречаемости MSI составила 44,4% случаев, а при наличии родов в анамнезе – 26,7% (р<0,01).

Анализ данных о частоте эпигенетических нарушений гена ESR у больных с полипами эндометрия показал, что нарушение экспрессии исследуемого гена было характерно только для рожавших женщин.

  Таблица 3.1.3.

Частота наличия MSI и метилирования гена ESR
у больных с полипами и гиперплазией эндометрия
в зависимости от нарушения детородной функции (бесплодия)

Патология эндометрия	Бесплодие	MSI +	Метилированный ген ESR
абс.	%	абс.	%
Полипы эндометрия, n=61	Есть n=5	1	20,0±	–	–
Нет n=56	1	1,8	3	5,4
Гиперплазия эндометрия без атипии, n=80	Есть n=9	3	33,3	4	44,4
Нет n=71	8	11,3	14	** 19,7
Атипическая гиперплазия эндометрия, n=69	Есть n=43	4	44,4	7	77,8
Нет n=60	16	26,7	25	** 41,7

Примечание. ** р<0,01 – различие в пределах группы в зависимости от нарушения детородной функции статистически достоверны.

В группах больных с ГЭ выявлена четко выраженная зависимость – нарушение функции исследуемого гена было выявлено чаще у пациенток с бесплодием. В частности, в группе больных с ГЭ без атипии частота метилирования гена ESR при бесплодии была в 2,3 раза выше, чем у пациенток с наличием родов в анамнезе: при бесплодии в 44,4% случаев, а при отсутствии нарушений детородной функции – в 19,7% случаев (р<0,01). При атипической гиперплазии выявлена достоверная закономерность аналогичной направленности: при бесплодии частота встречаемости метилирования гена ESR составила 77,8%, при отсутствии нарушений фертильности – 41,7%.

Таким образом, анализируя изложенное выше, можно провести закономерную параллель между наличием бесплодия у больных и частотой встречаемости MSI во всех трех группах исследуемых нозологий. Проведенный анализ частоты эпигенетических нарушений гена ESR у больных с полипами и гиперплазией эндометрия в зависимости от нарушения детородной функции также позволил выявить достаточно четкую зависимость только у больных с ГЭ. Прослеженная зависимость заключается в большей частоте нарушений функции гена ESR у пациенток с бесплодием. Это может быть связано с особенностями гормонального статуса, обусловленного отсутствием беременности, лактации и связанным с ними длительным влиянием прогестерона на гормонозависимые органы и ткани.

Кроме того, как у пациенток с полипами, так и больных с гипер­пластическими процессами эндометрия отмечены тенденции одинаковой направленности: исследуемые генетические нарушения были более характерны для пациенток с бесплодием. То есть при полипах и гиперплазиях эндометрия у нерожавших прослеживается одинаковая причинно-следственная связь с фенотипом MSI+ и развитием метилирования гена ESR, регулирующего функцию рецепторов эстрогена.

Проводя анализ сопутствующей экстрагенитальной патологии, связанной с эндокринно-обменными нарушениями, нами выявлено наличие ожирения в 47,6% случаев (100 больных). Данные о частоте наличия MSI и метилирования гена ESR у больных с полипами и гиперплазией эндометрия в зависимости от наличия ожирения представлены в табл. 3.1.4. Анализ полученных нами данных показал, что фенотип MSI+ был выявлен только у женщин с полипами эндометрия, имеющими избыточный вес. В то же время абсолютное большинство пациенток данной группы (80%) не имело ожирения и нарушений генома в виде микросателлитной нестабильности. Учитывая, что MSI отмечено всего у 2 пациенток из 61 обследуемой, вероятно, у больных с полипами эндометрия между анализируемыми критериями (ожирение и наличие MSI) нет причинно-следственной связи.

  Таблица 3.1.4.

Частота наличия MSI и метилирования гена ESR
у больных с полипами и гиперплазией эндометрия
в зависимости от наличия ожирения

Патология эндометрия	Ожирение	MSI+	Метилированный ген ESR
абс	%	абс	%
Полипы эндометрия, n=61	Есть n=12	2	16,7	1	8,3
Нет n=49	–	–	2	4,1
Гиперплазия эндометрия без атипии, n=80	Есть n=46	9	19,6	13	26,5
Нет n=34	2	5,9**	5	** 14,7
Атипическая гиперплазия эндометрия, n=69	Есть n=42	16	38,1	25	59,5
Нет n=27	4	14,8	7	** 25,9

Примечание. ** р<0,01 – различие в пределах группы в зависимости от наличия ожирения статистически достоверны.

Анализируя полученные данные в группе пациенток, имеющих гипер­пластические процессы в эндометрии, выявлены статистически достоверные различия в частоте встречаемости MSI в зависимости от наличия ожирения. В обеих группах больных отмечена четкая закономерность к большей частоте наличия микросателлитной нестабильности генома при наличии у женщин избыточной массы. Так, частота фенотипа MSI+ у больных с ожирением была выше в 3,3 раза (р<0,01) в группе с ГЭ без атипии и 2,6 раза выше (р<0,01) при наличии в гиперплазированном эндометрии атипии. Большая зависимость фенотипа MSI+ от ожирения у пациенток с ГЭ без атипии в сравнении с атипической гиперплазией, с нашей точки зрения, обусловлена меньшей частотой встречаемости данного типа генетических нарушений при гиперпластических процессах в эндометрии без атипии.