Диагностика и лечение гиперпролиферативных процессов эндометрия у больных с микросателлитной нестабильностью и метилированием гена ESR (стр. 20 )

  Таблица 4.1.9. Частота рецидивов и прогрессий заболевания
у больных с гиперплазией эндометрия без атипии и с атипией,
получивших органосохраняющие методы лечения,
в зависимости от наличия MSI и метилирования гена ESR

Вид лечения	Частота рецидивов и прогрессий, абс./%
Группа сравнения больных	Больные с наличием MSI	Больные с метилиро­ванием гена ESR	Больные с наличием MSI и метилирова­нием гена ESR
Гестагены системно	6 13,0 n=46	8 47,1** n=17	11 50,0** n=22	5 83,3** n=6
Гестагены локально (Мирена)	_ n=11	2 100,0 n=2	1 20,0 n=5	_
Агонисты ГнРГ	_ n=6	_ n=2	1 50,0 n=2	_
Гормоно­терапия, всего	6 9,5 n=63	10 47,6** n=21	13 44,8** n=29	5 83,3** n=6
Абляция эндометрия	_ n=10	4 44,4 n=9	4 36,4 n=11	3 75,0 n=4

Примечание. *р<0,05; ** р<0,01 – различие статистически достоверно по критерию чІ по сравнению с контролем.

Представленные данные позволяют нам суммировать полученные выше результаты. В целом гормонотерапия оказалась эффективным методом лечения только для пациентов группы сравнения, и несмотря на наличие атипии, рецидивы были отмечены только у каждой десятой больной. Наличие же одного из исследуемых нами генетических нарушений достоверно снижает эффективность лечения, а частота рецидивов возрастает в пять раз и наблюдается практически у каждой второй пациентки. В случаях сочетания MSI+ и метилирования гена ESR гиперплазированный эндометрий практически не реагирует на проводимую стандартную гормонотерапию, что сопровождается возникновением рецидива и/или прогрессии в восьми случаях из десяти.

Проводя анализ эффективности использования отдельных видов гормонотерапии, следует отметить, что выявленная выше закономерность была характерна при использовании гестагенов системно. Применение гестагенов локально оказалось эффективным для пациентов группы сравнения, а при наличии генетических нарушений данный вид терапии может быть применен в случае метилирования гена ESR (20,0% рецидивов). Наличие микросателлитной нестабильности генома у пациентов с ГЭ не позволяет рекомендовать применение системы Мирена из-за большого количества рецидивов 100% рецидивов). Использование агонистов ГнРГ оказалось эффективным прежде всего для пациентов, не имеющих генетических нарушений.

Абляция эндометрия как метод лечения пациентов с ГЭ является высокоэффективным при отсутствии фенотипа MSI+ и метилирования гена ESR. При наличии генетических нарушений данный метод может быть использован в случае метилирования гена ESR (36,4% рецидивов). Абляция эндометрия у больных с микросателлитной нестабильности генома может рассматриваться как метод выбора (44,4% рецидивов), а при сочетании генетических нарушений предпочтение следует отдавать более радикальным методам лечения.

Таким образом, полученные данные позволяют сделать несколько выводов, которые могут повысить эффективность органосохраняющих методов лечения у больных с ГЭ независимо от наличия атипии. Лечение должно быть четко связано с возрастным периодом пациентов, а критериями выбора подхода к лечению могут быть генетические факторы – наличие MSI и/или метилирование гена ESR. Так, в репродуктивном возрасте при отсутствии указанных генетических нарушений методами выбора остаются: для больных с ГЭ без атипии гормонотерпапия; при наличии атипии – гормонотерпапия и абляция эндометрия. При диагностировании метилирования гена ESR пациентам с гиперпролиферативными процессами эндометрия лечение необходимо начинать с традиционных методов. В случае снижения или отсутствия эффекта от проводимой гормонотерапии, выявленного на этапах стандартного контроля (3 и 6 мес), необходимо менять препарат с увеличением дозы (при необходимости сохранить репродуктивную функцию) или переходить на более радикальные методы лечения. При выявлении у пациентов фенотипа MSI+ в виде самостоятельного нарушения и особенно в случае сочетания микросателлитной нестабильности генома с метилированием гена ESR лечение в связи с высоким риском развития рецидива или прогрессии, лечение необходимо проводить индивидуально. Лечение больных с ГЭ как без атипии, так и с атипией, желающих сохранить репродуктивную функцию, необходимо начинать с гормонотерапии. При выполнении женщиной репродуктивной функции и отсутствии атипии в эндометрии возможно использование абляции эндометрия. При наличии у пациентов с выполненной репродуктивной функцией атипической ГЭ использование гормонотерапии не является целесообразным и лечение следует начинать с абляции эндометрия. Лечение пациентов в перименопаузе упрощается в связи с отсутствием необходимости сохранить женщине репродуктивную функцию, однако остается целесообразным выполнение органосохраняющих методов лечения. При отсутствии указанных генетических нарушений методами выбора остаются: для больных с ГЭ без атипии – гормонотерпапия, при наличии атипии – гормонотерпапия и абляция эндометрия. При диагностировании у больных с гиперпролиферативными процессами эндометрия эпигенетического нарушения гена ESR выбор органосохраняющего метода лечения должен производиться с учетом наличия атипии. У пациентов с ГЭ без атипии методами выбора являются гормонотерапия и абляция эндометрия. В случае наличия атипической гиперплазии использование гормонотерапии, с нашей точки зрения, не является целесообразным. В связи с высоким риском рецидивирования или прогрессии заболевания необходимо выполнить деструкцию эндометрия – абляцию. В случаях наличия у пациентов в перименопаузе фенотипа MSI+ подход к лечению должен быть основан на наличии атипии. Однако даже и при отсутствии атипии в эндометрии лечение необходимо начинать с абляции эндометрия. При наличии атипии наряду с абляцией необходимо рассматривать использование методов лечения, не относящихся к органо­сохраняющим из-за высокого риска прогрессии гиперплазии с атипией в аденокарциному. В случаях выявления у пациентов сочетания микросателлитной нестабильности генома с метилированием гена ESR основным методом лечения можно рекомендовать гистерэктомию, абляцию эндометрия рассматривать как метод выбора при настойчивом желании женщины сохранить орган. При этом необходимым условием выполнения абляции должна быть возможность женщины регулярно наблюдаться с целью раннего диагностирования рецидива. Использование гормонотерапии у данной категории пациентов не является целесообразным и не может быть методом выбора в связи с крайне высоким риском развития рецидива или прогрессии заболевания. Лечение пациентов в менопаузе имеет свои особенности. С одной стороны, выбор метода лечения проще из-за отсутствия необходимости выполнять органосохраняющие методы как основные и при наличии показаний проще выставить обоснование к выполнению более радикальных методов лечения. Однако у пациентов данного возраста часто имеется сопутствующая патология, и здесь необходимо соизмерять риск рецидива и прогрессии заболевания при выполнении органосохраняющих методов лечения с риском тяжелых осложнений при выполнении радикальных методов, в частности гистерэктомии. Согласно полученным данным, для пациентов с ГЭ без атипии и с атипией, не имеющих микросателлитной нестабильности генома и метилирования гена ESR, методами выбора являются гормонотерапия и абляция эндометрия. Для больных в менопаузе, имеющих одно из анализируемых нами генетических нарушений или их сочетания, использовать гормонотерапию нецелесообразно и методами выбора можно считать абляцию эндометрия и гистерэктомию. У пациентов с ГЭ без атипии предпочтение следует отдавать абляции, а при наличии атипии – гистерэктомии.

РАЗДЕЛ 5. АНАЛИЗ И ОБОБЩЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Проблема диагностики и лечения ГЭ обоснованно вызывает повышенный научный и практический интерес, который обусловлен не только высокой частотой, но и риском малигнизации, поскольку в 30–70% случаев РЭ в пери - и постменопаузе развивается на фоне гиперпластических процессов [86, 124, 134, 219].

Длительное снижение индекса здоровья населения, ухудшение экологической ситуации, увеличение психологических нагрузок существенно влияют на состояние здоровья женщин, приводя к нарушению овуляции с дефицитом прогестерона и относительной гиперэстрогенией, что в свою очередь приводит к росту числа женщин с ГЭ, предраком и раком эндометрия в перименопаузальном периоде [32, 71, 170, 211].

Одной из задач современной науки является поиск генетических маркеров онкозаболеваний, которые позволят не только распознавать опухолевый процесс, но и выявлять пациенток, предрасположенных к возникновению злокачественных новообразований [36, 46, 58, 117, 213]. Перспективным и малоизученным направлением в исследовании патологии эндометрия на молекулярном уровне является определение наличия метилирования гена ESR и микросателлитной нестабильности (microsatellite instability – MSI) различных локусов генома [16, 38, 96, 185].

Цель работы: повышение эффективности лечения больных с гиперпролифера­тивными процессами эндометрия путем определения диагностической и прогностической ценности микросателлитной нестабильности генома (МSI) и метилирования гена ESR.

Для реализации поставленных в работе задач обследовано 210 женщин в возрасте от 32 до 69 лет со следующей патологией: 80 пациенток с неатипической ГЭ, 69 – с атипической ГЭ и у 61 женщины был полип эндометрия. У всех пациенток в ткани эндометрия, полипах изучали наличие эпигенетического нарушения (метилирование) гена ESR и микросателлитной нестабильности генома (МSI). Метилирование гена ESR выявлено у 18 женщин с неатипической ГЭ и у 32 женщин с атипической ГЭ, а также у 3 женщин, имеющих полипы эндометрия. Наличие МSI+ генома выявлено у 11 женщин с неатипической ГЭ, у 20 женщин с атипичекой ГЭ и у 2 женщин с полипами эндометрия. Больные, имеющие метилирование гена ESR и/или фенотип МSI+, составили исследуемые группы (73 пациентки – 34,7%). Группу сравнения составили больные, не имеющие анализируемой генетической и эпигенетической патологии (137 пациенток – 65,3%). В исследуемой группе средний возраст больных составил 49,4±3,6 года, в группе сравнения – 47,3±3,3 года.