Электрофизиологические эффекты и механизмы антиаритмического действия нового отечественного препарата ниферидила при внутривенном введении у больных пароксизмальными наджелудочковыми тахикардиями (стр. 5 )

Антиаритмическая эффективность ниферидила.

Из 30 пациентов, включённых в исследование, антиаритмическая эффективность ниферидила была оценена у 28 больных с индуцированными в ходе ЭФИ пароксизмами НЖТ (у двух пациентов с феноменом WPW пароксизмы индуцированы не были). У 12 больных выявлена ПАВУРТ, у 16 — ПОРТ, связанная с наличием ДПП.

Устойчивые пароксизмы НЖТ, позволившие оценить купирующую эффективность препарата, были индуцированы у 21 больного (13 пациентов с ПОРТ и 8 — с ПАВУРТ; рис. 3).

Рисунок 3. Оценка антиаритмической активности ниферидила.
TdP — Torsade de pointes; МА —мерцательная аритмия; НЖТ — наджедудочковая тахикардия; ПАВУРТ — пароксизмальная атриовентрикулярная узловая реципрокная тахикардия. ПОРТ — пароксизмальная ортодромная реципрокная тахикардия.

Купирование пароксизмов под действием препарата отмечено у 16 из 21 больных, в среднем, спустя 305 секунд после окончания введения болюса. Таким образом, эффективность ниферидила в восстановлении синусового ритма при ПНЖТ составила 76%.

На фоне введения ниферидила было зарегистрировано существенное и статистически достоверное увеличение длительности цикла тахикардии (в среднем, на 20,5% — с 332 мс до 400 мс; p<0,001). У 10 пациентов (48%) отмечено развитие частотно-зависимого нарушения внутрижелудочкового проведения импульса по типу полной блокады правой (n=7; 70%) или левой (n=3; 30%) ножки пучка Гиса, сохранявшееся до момента купирования пароксизма. Данный электрофизиологический феномен является характерным проявлением выраженного увеличения ОРП системы Гиса–Пуркинье под действием лекарственного препарата.

Купирующую эффективность препарата удалось оценить у 8 из 12 пациентов с ПАВУРТ, у 4 больных имелись неустойчивые пароксизмы (см. рис. 3). Тахикардия была купирована у 6 больных (75%), в среднем, спустя 260 секунд после окончания введения ниферидила. В большинстве случаев (5 из 6 пациентов; 83%) механизмом купирования тахикардии была блокада проведения в ретроградном звене цикла re-entry, представленным быстрым в-путём АВ узла (рис. 4А). У одного больного (17%) тахикардия была купирована за счёт антероградной блокады проведения в медленном б-пути (рис. 4Б).

Рисунок 4. Купирование пароксизма АВ узловой реципрокной тахикардии.
А — ретроградная блокада проведения в быстром пути АВ соединения;
Б — антероградная блокада проведения в медленном пути АВ соединения. ЭГПП — электрограмма правого предсердия; ЭГПГ — электрограмма пучка Гиса. A, H, V — потенциалы (осцилляции) предсердий, пучка Гиса и желудочков, соответственно. Син. — восстановление синусового ритма.

У трёх пациентов после введения препарата, но до момента купирования пароксизма тахикардии отмечено развитие блокады проведения в системе Гиса–Пуркинье за счёт возрастания её рефрактерных периодов с проведением на желудочки 2:1 (рис. 5).

Рисунок. 5: Блокада проведения в системе Гиса–Пуркинье после введения ниферидила во время пароксизма АВ узловой реципрокной тахикардии.
ЭГПЖ — электрограмма правого желудочка. СГП — система Гиса–Пуркинье. Другие обозначения как на рис. 7.

У 13 из 16 пациентов с ПОРТ были индуцированы устойчивые пароксизмы тахикардии, что позволило оценить у этих пациентов купирующую эффективность ниферидила (см. рис. 3). Синусовый ритм был восстановлен у 10 из 13 больных, т. е. в 77% случаев. Пароксизмы были купированы, в среднем, спустя 255 секунд после окончания введения болюса препарата. Прерывание циркуляции импульса у 5 больных (50%) происходило в проксимальной части антероградного звена цепи re-entry (в АВ узле; рис. 6А), а у 4 больных (40%) — в ретроградном звене (ДПП) (рис. 6Б). У 1 из 13 пациентов оценить механизм купирования ПОРТ под действием ниферидила не представилось возможным в связи с возникновением неустойчивого пароксизма МА перед восстановлением синусового ритма.

Рисунок 6. Купирование пароксизма ортодромной реципрокной тахикардии.
А — антероградная блокада проведения в АВ узле; Б — ретроградная блокада в добавочном пути проведения. Обращает на себя внимание частото-зависимое нарушение внутрижелудочкого проведения по типу блокады правой ножки пучка Гиса, зарегистрированное во время пароксизма тахикардии, с нормализацией морфологии и продолжительности QRS в первом желудочковом комплексе синусового происхождения [отмечено стрелкой].

Ниферидил предупреждал повторную индукцию ПНЖТ у 20 из 26 пациентов (77%). При ПОРТ эффективность препарата составила 75%, при ПАВУРТ — 80% (см. рис. 3).

Электрофизиологические эффекты ниферидила, проявившиеся увеличением рефрактерных периодов всех возбудимых тканей сердца обусловили высокую эффективность препарата у больных ПНЖТ. Введение препарата приводило к замедлению циркуляции импульса в петле re-entry, что сопровождалось удлинением цикла тахикардии и снижением частоты сердечных сокращений во время пароксизма НЖТ. Ниферидил купировал тахикардию в 76% случаев и предотвратил её повторную индукцию в 77% случаев (см. рис. 3), продемонстрировав тем самым эффективность, сопоставимую с эффективностью АТФ и блокаторов медленных кальциевых каналов (прежде всего, верапамила), являющихся в настоящее время препаратами выбора при ПНЖТ.

Проаритмическое действие ниферидила.

Аритмогенное действие препарата зарегистрировано в одном случае у мужчины 38 лет, страдавшего ПАВУРТ. Проведённое обследование не выявило у него признаков заболевания сердечно-сосудистой системы и иных сопутствующих заболеваний, а также никаких клинически значимых изменений в результатах лабораторных и инструментальных методов исследования.

В ходе ЭФИ у него была индуцирована устойчивая ПАВУРТ, купированная в течение двух минут после окончания введения ниферидила. Затем у больного было отмечено постепенное увеличение продолжительности интервала QT, преимущественно за счёт сегмента ST (рис. 10А–Б), что сопровождалось появлением частой желудочковой экстрасистолии по типу бигеминии через 10 минут после окончания введения препарата, и, затем, коротких пробежек полиморфной желудочковой тахикардии типа TdP. Наибольшая пробежка состояла из 13 комплексов QRS с частотой 192 уд./мин. [рис. 10В], продолжалась 4 с и сопровождалась ощущением перебоев в работе сердца и кратковременным потемнением в глазах, слабостью.

В целях предупреждения возникновения повторных пробежек TdP больному проведена внутривенная инфузия раствора MgSO4 (2 г на 100 мл 5% раствора глюкозы в течение 1 ч). Для подавления частой желудочковой экстрасистолии и укорочения интервала QT проводилась длительная электростимуляция предсердий с частотой 100 имп./мин (минимальная частота стимуляции, при которой было достигнуто подавление эктопической активности). Желудочковая экстрасистолия повторно возобновлялась при пробных прекращениях стимуляции, и полностью исчезла через 60 мин, при укорочении интервала QT до 580 мс (QTc — до 625 мс). При последующем наблюдении за пациентом в условиях блока интенсивной терапии желудочковые нарушения ритма не рецидивировали, длительность интервала QT нормализовалась в течение 24 часов.

Рисунок 10. Проаритмическое действие ниферидила:
А — ЭКГ до начала введения препарата (QT 382 мс; QTc 431 мс);
Б — ЭКГ спустя 10 минут после окончания введения препарата — увеличение продолжительности интервала QT за счёт интервала ST (QT 594 мс; QTc 642 мс), появление желудочковой экстрасистолии по типу бигеминии;
В — ЭКГ спустя 12 минут после окончания введения ниферидила — появление коротких пробежек полиморфной желудочковой тахикардии типа TdP (192 уд./мин.).

Учитывая особый характер удлинения интервала QT у этого пациента (за счет сегмента ST, что принципиально отличало его от остальных включённых в исследование больных, у которых удлинение было связано с увеличением продолжительности зубца Т), можно предположить, что у данного больного имелось врождённое скрытое нарушение реполяризации, проявившееся после введения антиаритмического препарата III класса.

Следует подчеркнуть, что изучение эффектов ниферидила пока проведено у ограниченного количества больных и степень риска развития тахикардии типа TdP при применении этого препарата нельзя считать определённой.

ВЫВОДЫ.

Увеличение длительности рефрактерных периодов различных отделов сердца, преимущественно предсердий, системы Гиса–Пуркинье и ДПП, — основной электрофизиологический эффект ниферидила. Новый препарат в значительно большей степени увеличивает рефрактерность предсердий (ЭРП правого предсердия — на 21,9%, левого предсердия — на 20,9%) по сравнению с желудочками (ЭРП правого желудочка — на 11,4%), что может обусловить высокую эффективность препарата при суправентрикулярных аритмиях с меньшей вероятностью аритмогенного действия. Ниферидил не оказывает влияния на скорость проведения импульса по возбудимым тканям сердца. Блокады ножек пучка Гиса, регистрируемые после введения препарата только во время ПНЖТ и при стимуляции предсердий, обусловлены увеличением длительности рефрактерных периодов системы Гиса–Пуркинье (ОРП — на 36,8%, ФРП — на 35%), а не угнетением проведения. Введение препарата сопровождается частото-зависимой аберрацией внутрижелудочкого проведения у 48% больных. Влияние препарата на ДПП (пучки Кента) проявилось значительным увеличением продолжительности их рефрактерных периодов (в антероградном направлении — на 21,5%, в ретроградном направлении — на 34,4%), что сопровождалось существенным и достоверным снижением их пропускной способности (в антероградном направлении — на 17,5%, в ретроградном направлении — на 22,5%). В связи с этим применение ниферидила у больных с ПВЖ не сопряжено с риском улучшения проводимости по ДПП и опасностью трансформации МА, в случае её возникновения, в фибрилляцию желудочков. Ниферидил незначительно, но статистически достоверно увеличивает продолжительность ССЦ (на 5,1%), уменьшает ВСАП (на 6,7%), не оказывает влияния на ВВФСУ и КВВФСУ. Ниферидил демонстрирует высокую купирующую (76%) и предупреждающую (77%) эффективность у больных ПНЖТ. Препарат купирует ПАВУРТ в 75% случаев и предотвращает индукции пароксизмов у 80% больных. Купирующая эффективность препарата при ПОРТ составляет 77%, а предупреждающая — 75%. Длительность цикла ПНЖТ после введения ниферидила увеличилась, в среднем, на 20,5%. Проаритмическое действие ниферидила, проявившееся короткими пробежками желудочковой тахикардии типа TdP, зарегистрировано у одного больного (3,3%). Необходимо продолжение клинических испытаний нового препарата на более широком контингенте больных для более точной оценки риска проаритмического эффекта.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.