§ Возникновение бессонницы возможно при приеме гидрофобных препаратов (ловастатина и симвастатина). В таких случаях рекомендуется использовать правастатин, который не проникает через гемато-энцефалический барьер.
§ Генерализованное экзематозное поражение кожи (при приеме симвастатина).
§ В экспериментах на животных при использовании больших доз ловастатина, симвастатина и флувастатина описано развитие катаракты. Однако при проведении клинических испытаний офтальмологических изменений, вызванных статинами, не отмечено.
Лечение статинами рекомендуется временно прекращать при развитии тяжелого состояния больного, включая острые инфекции, обширные хирургические вмешательства, травмы, тяжелые метаболические нарушения. Лечение статинами не оказывает клинически значимого влияиния на интез стероидных гормонов надпочечников и половых желез [13].
Противопоказания.
§ Беременность;
§ Прием имуносупрессивных препаратов;
§ Тяжелая недостаточность функции печени с повышением трансаминаз;
§ Гиперчувствительность к статинам.
Взаимодействие статинов с другими препаратами.
§ Циклоспорин, гемфиброзил, никотиновая кислота и эритромицин - повышение риска развития миопатии;
§ Секвестранты желчных кислот – снижение абсорбции правастатина и флувастатина;
§ Гемфиброзил с ловастатином – повышение уровня креатинфосфокиназы;
§ Рифампицин – снижение биодоступности флувастатина;
§ Циметидин, ранитидин и омепразол – небольшое увеличение биодоступности флувастатина.
§ Варфарин и другие антикоагулянты – дополнительное увеличение протромбинового времени.
На базе кафедры терапии, клинической фармакологии и эндокринологии Уральской государственной медицинской академии дополнительного образования проведено клиническое испытание вазилипа (симвастатин), KRKA.
Цель исследования: оценить эффективность гиполипидемического действия вазилипа у больных метаболическим синдромом с гиперлипидемией.
Материалы и методы. В исследование были включены 10 пациентов с ожирением, артериальной гипертензией I и II стадии, гиперлипидемией в возрасте от 35 до 59 лет, из них 8 женщин и 2 мужчин. Длительность артериальной гиепртензии от 5 до 15 лет, длительность ожирения от 2до 19 лет. Пациенты ранее липиднормализующую терапию не принимали. Критерии исключения: уровень ТГ свыше 5,0 ммоль/л. Клиническое обследование включало расчет ИМТ, отношения ОТ/ОБ, измерение АД по стандартному протоколу. Лабораторное обследование включало определение общего ХС, ХС ЛПНП, ХС ЛПВП и ТГ; определение трансаминаз сыворотки крови, креатинина, глюкозы капиллярной крови исходно и через 12 недель терапии. Антропометрические данные представлены в таблице 23. Исследование проводилось как открытое, несравнительное, проспективное. Пациенты принимали вазилип в суточной дозе 10 мг в вечернее время в течение 12 недель, параллельно всем пациентам рекомендовали гиполипидемическую диету.
Результаты. Динамика показателей липидного спектра, трансаминаз и креатинина представлена в таблице 24.
Таблица 23.
Антропометрическая характеристика пациентов,
M±m.
ИМТ, кг/кв. м | 31,91±1,05 |
ОТ, см | 101,12±2,86 |
ОБ, см | 110,5±1,84 |
ОТ/ОБ, у. е. | 0,91±0,06 |
Таблица 24.
Динамика биохимических показателей в процессе терапии вазилипом,
M±m.
Показатель | Исходно | Через 12 недель | р |
ОХС, ммоль/л | 6,38±0,15 | 5,45±0,53 | Н. д. |
ТГ, ммоль/л | 1,45±0,21 | 1,45±0,69 | Н. д. |
ХС ЛПНП, ммоль/л | 4,49±0,24 | 3,6±0,09 | < 0,01 |
ХС ЛПВП, ммоль/л | 1,29±0,09 | 1,24±0,07 | Н. д. |
ХС ЛПНП/ХС ЛПВП | 3,48±0,08 | 2,90±0,10 | < 0,01 |
АСТ, ммоль/л | 0,52±0,05 | 0,47±0,04 | Н. д. |
АЛТ, ммоль/л | 0,61±0,11 | 0,60±0,14 | Н. д. |
Креатинин, мкмоль/л | 81,06±7,53 | 67,50±4,0 | Н. д. |
Глюкоза, ммоль/л | 5,55±0,67 | 5,63±0,78 | Н. д. |
Значимого снижения ИМТ и ОТ/ОБ за период наблюдения не отмечено. По результатам исследования выявлено достоверное снижение уровней ХС ЛПНП и индекса атерогенности, но целевого уровня ХС ЛПНП не было достигнуто. Выявлена положительная динамика липидного спектра в виде снижения уровня общего холестерина. Переносимость препарата вазилип оценена как удовлетворительная. Побочных эффектов на препарат не отмечено. В связи с тем, что не было достигнуто целевых уровней липидов, всем пациентам было рекомендовано продолжить терапию вазилипом в суточной дозе 20 мг/сут. Согласно рекомендациям американских и европейских экспертов, именно снижение уровня ХС ЛПНП является первичной целью при наличии гиперхолестеринемии и смешанной дислипидемии. Таким образом, применение вазилипа у больных метаболическим синдромом с дислипидемией является патогенетически обоснованным.
Производные фиброевой кислоты.
Родоначальником данной группы препаратов является клофибрат, широко применявшийся для профилактики и лечения атеросклероза в 60-70 гг. В последующем, после того как стали очевидны его недостатки, он практически был вытеснен другими фибратами - гемфиброзилом, безафибратом, ципрофибратом и фенофибратом (табл. 25).
Фармакодинамика.
Фибраты активируют специфические факторы транскрипции, относящиеся к подклассу ядерных гормональных рецепторов; они имеют название рецепторов, активируемых пероксисомальным пролифератором (ППАР). Одна из форм ППАР, которая экспрессирована преимущественно в печени, является медиатором действия фибратов наключевые белки обмена липопротеинов. Через ППАР осуществляется действие фибратов по активации липопротеинлипазы через потенцирование гена фермента липопротеинлипазы и снижение синтеза ингибитора липопротеинлипазы – апо-С III [14].
Таблица 25.
Наименования и дозировки фибратов.
Международное | Патентованное | Форма выпуска, | Рекомендуемые |
Клофибрат | Атромид, Мисклерон | Таблетки, капсулы по | 0,5-1 г 2 раза в день |
Гемфиброзил | Лопид, Гевилон, Инногем, Иполипид | Капсулы по 300 мг | 600 мг 2 раза в день |
Безафибрат | Безалип, Безамидин, Безифал | Таблетки по 200 мг | 200 мг 3 раза в день |
Ципрофибрат | Липанор | Таблетки по 100 мг | 100 мг 1 раз в день |
Фенофибрат | Липантил, Липидил, Липофен | Капсулы по 200 мг | 200 мг 1 раз в день |
Этофибрат | Липо-мерц | Капсулы-ретард по 500 мг | 500 мг 1 раз в день |
Фармакологические эффекты фибратов, опосредуемые через активацию ППАР:
§ Индукция липолиза липопротеинов, обогащенных триглицеридами, усиление активности липопротеинлипазы из-за снижения содержания апо-С III.
§ Индукция захвата печенью свободных жирных кислот из кровотока и снижение продукции ТГ в печени. Захваченные жирные кислоты превращаются в дериваты Ацил-КоА и подвергаются окислению и катаболизму, в связи с чем не используются для синтеза ТГ.
§ Активация удаления ЛПНП из кровотока. Изменение состава ЛПНП под действием фибратов делает ЛПНП более аффинным субстратом для взаимодействия с рецепторами к ЛПНП. Частицы ЛПНП эффективно захватываются из кровотока рецепторами печенчных клеток и катаболизируются в них. Именно эти процессы ответственны за снижение до 30 % повышенного уровня ХС ЛПНП под действием фибратов.
§ Снижение процессов обмена нейтральными липидами (эфирами холестерина и ТГ) липопротеинов различных классов.
§ Увеличение подукции ЛПВП (через активацию синтеза апо-АI и апо-АII), стимуляция обратного транспорта холестерина.
Фибраты являются препаратами выбора у больных с редко встречающейся ГЛП III типа, а также с ГЛП IV типа с высоким уровнем ТТ. При ГЛП IIа и IIв типов их рассматривают в качестве резервной группы препаратов. Одновременно со снижением ТГ проявляется и действие фибратов по активации рецептор-опосредуемого удаления из кровотока ЛПНП, вследствие чего снижается уровень ЛПНП. Нормализация трансформации ЛОНП в активные по отношению к рецептору-ЛПНП под действием фибратов является результатом снижения синтеза апо-С III печенью и стимуляция экспрессии липопротеинлипазы.
Уменьшение общего количества липопротеинов, обогащенных ТГ, снижает переход на них эфиров ХС с ЛПВП, поэтому уровень ХС ЛПВП повышается. При комбинированной гиперлипидемии фибраты сдвигают субфракционный спектр с преобладанием мелких плотных частиц ЛПНП в сторону преобладания крупных менее атерогенных частиц ЛПНП.
Фибраты обычно хорошо переносятся. Наиболее существенным побочным эффектом клофибрата является повышение литогенности желчи и увеличение заболеваемости желчнокаменной болезнью, в связи с чем его практически перестали применять. Повышение риска желчнокаменной болезни при терапии гемфиброзилом, безафибратом, ципрофибратом и фенофибратом не доказано, но такую возможность исключить нельзя. В редких случаях фибраты вызывают миопатию, особенно при сочетании со статинами. Может иметь место и потенцирование эффекта непрямых антикоагулянтов, в связи с чем их дозировки рекомендуется уменьшать вдвое. Из симптоматических побочных эффектов заслуживают упоминания возникающие у 5-10% больных тошнота, анорексия, чувство тяжести в эпигастральной области.
Противопоказания.
§ Нарушенная функция печени, включая билиарный цирроз печени;
§ Указания в анамнезе на калькулезный холецистит;
§ Тяжелая почечная недостаточность;
§ Алкоголизм;
§ Беременность и кормление грудью.
Одним из факторов, сдерживающих широкое применение фибратов в целях первичной и вторичной профилактики ИБС, является противоречивость данных об их влиянии на отдаленный прогноз. Оценка влияния длительной терапии клофибратом в рамках программы по вторичной профилактике ИБС проводилась в известном исследовании - Коронарном Лекарственном Проекте, результаты которого были опубликованы в 1975 г. Клофибрат по 1800 мг в день в течение 5 лет получали 1103 больных, перенесших инфаркт миокарда. Уровень общего ХС понизился на 6%, а ТГ - на 22%. Было отмечено уменьшение частоты повторного инфаркта миокарда и смертности от ИБС на 9%, однако эти изменения не были статистически значимыми. Уровень общей смертности существенно не изменился.
Следующая попытка изучить эффективность фибратов при длительной терапии была предпринята в Хельсинском исследовании, результаты которого были опубликованы в 1987 г. В него были включены около 4000 мужчин с гиперхолестеринемией в возрасте от 40 до 55 лет. Терапия в течение 5 лет гемфиброзилом по 1200 мг в день привела к уменьшению уровня общего ХС на 10%, ХС ЛПНП - на 11%, к повышению уровня ХС ЛПВП на 11% и уменьшению содержания ТГ на 35%. Основным итогом исследования явилось уменьшение смертности от ИБС на 26%, однако общая смертность не снизилась в результате увеличения некардиальной смертности. Последующий анализ позволил выявить подгруппу испытуемых, характеризовавшихся наиболее высоким риском ИБС, у которых терапия гемфиброзилом оказалась наиболее эффективной. Это были лица с уровнем ТГ более 200 мг/дл и с соотношением ХС ЛПНП к ХС ЛПВП более 5. У подобных пациентов частота развития осложнений ИБС на фоне лечения снизилась на 71%.
В исследовании BECAIT в течение 5 лет наблюдали 97 мужчин, перенесших ИМ и имевших стеноз хотя бы одной коронарной аретрии. Уровень ХС был выше 5,2 ммоль/л, а ТГ выше 1,6 ммоль/л. Основная группа получала безафибрат по 600 мг/день, а контрольная – плацебо. Лечение безафибратом сопровождалось достоверным снижением общего ХС на 14 %, ТГ на 23 %, фибриногена на 17 %, уровень ХС ЛПВП повысился на 8,6 %. Отмечено уменьшение степени прогрессирования атеросклероза по минимальному диаметру просвета коронарной артерии в сравнении контрольной группой.
Таким образом, в настоящее время нет данных, которые позволили бы утверждать, что длительная терапия фибратами приводит к увеличению выживаемости больных ИБС или пациентов из группы повышенного риска ее развития.
Секвестранты желчных кислот.
Секвестранты (или сорбенты) желчных кислот (СЖК) холестирамин и колестипол применяются для лечения ГЛП более 30 лет и представляют собой анионообменные смолы (полимеры), не растворимые в воде и не всасывающиеся в кишечнике. Основной механизм действия СЖК заключается в связывании ХС и желчных кислот (до 0,5-0,7 г/сут), которые синтезируются из ХС в печени. Около 97% желчных кислот реабсорбируется из просвета кишечника и по системе портальной вены попадает в печень, а затем вновь выделяется с желчью. Этот процесс называется энтерогепатической циркуляцией. СЖК "разрывают" энтерогепатическую циркуляцию, что приводит к дополнительному образованию желчных кислот и к обеднению печени ХС. Следствием этого является компенсаторное повышение активности В/Е рецепторов, захватывающих ЛПНП, и понижение уровня ХС в крови [13].
Фармакодинамика.
При терапии СЖК уровень общего ХС понижается на 10-15%, а ХС ЛПНП - на 15-20%. Одновременно наблюдается небольшое (на 3-5%) повышение уровня ХС ЛПВП. Содержание ТГ либо не изменяется, либо увеличивается, что объясняют компенсаторным увеличением синтеза ЛПОНП. Это вынуждает с большой осторожностью подходить к назначению холестирамина и колестипола больным с сопутствующей гипертриглицеридемией.
Фармакокинетика.
СЖК не всасываются в кишечнике и поэтому не вызывают системных токсических эффектов. Это позволяет назначать их молодым пациентам, детям и беременным женщинам. В связи с абсорбцией желчных кислот и пищеварительных ферментов СЖК могут вызывать такие побочные эффекты, как запор, метеоризм, тяжесть в эпигастральной области. Желудочно-кишечный дискомфорт является основным фактором, ограничивающим прием СЖК в высоких дозах.
Показания.
§ Как дополнение к статинам для усиления действия на высокий уровень ОХС и ХС ЛПНП.
§ Идеальными кандидатами для лечения СЖК являются пациенты с "чистой" гиперхолестеринемией, то есть с ГЛП IIа типа, которая встречается нечасто (примерно у 10% больных с ГЛП).
§ Кожный зуд при частичной закупорке желчных путей; первичный билиарный цирроз печени с повышенным уровнем ХС в сыворотке крови.
Противопоказания.
§ Полная обструкция желчевыводящего протока;
§ Семейная дисбеталипопротеинемия;
§ Высокая гипертриглицеридемия (более 5,6 ммоль/л);
§ Указания в анамнезе на гиперчувтвительность к препарату.
Применение.
Холестирамин и колестипол выпускаются в виде гранул, расфасованных в пакетики по 4 и 5 г соответственно. Эффективность и переносимость препаратов в этих (и кратных им) дозах одинакова. Содержимое пакетика растворяют в стакане воды или фруктового сока и принимают во время еды. Начальная доза холестирамина составляет 4 г, а колестипола - 5 г при приеме два раза в день. При недостаточной эффективности дозировки препаратов повышают, увеличивая частоту приема до трех раз в день. Как правило, доза холестирамина не превышает 24 г (колестипола - 30 г) в сутки из-за возникновения желудочно-кишечных побочных эффектов.
СЖК уменьшают абсорбцию дигоксина, непрямых антикоагулянтов, тиазидных диуретиков, бета-блокаторов и многих других препаратов, в частности, ингибиторов ГМК-КоА-редуктазы (ловастатина, симвастатина и других). Поэтому данные препараты назначают за 1 ч до приема или через 4 ч после приема СЖК. При терапии СЖК уменьшается абсорбция жирорастворимых витаминов: А, Д, Е, К, однако необходимость в их дополнительном приеме обычно не возникает.
Побочные эффекты.
§ Наиболее частые – запоры (у взрослых они могут быть предупреждены потреблением хлеба, обогащенного клетчаткой), часто являющиеся основной причиной отмены препарата; желудочно-кишечные расстройства (обструкция кишечника, пептическая язва, метеоризм, изжог, диарея при приеме больших доз, болезненность в прямой кишке, стеаторея).
§ Повышение уровня ТГ в плазме крови (если клинически незначимое, то не требует вмешательства); повышение активности аминотрансфераз в сыворотке крови.
§ Холелитиаз (требуется отмена препарата), холецистит.
§ Кровотечения из-за дефицита витамина К; гематурия.
§ Гиперхлоремический ацидоз.
§ Головная боль, беспокойство, головокружение, обморочные состояния.
Из препаратов-секвестрантов нового поколения следует отметить колестимид (colestimid, colestan). Этот препарат назначается в виде гранул или таблеток по 500 мг в суточной дозе 2,5-4,0 г. По данным клинических исследований, колестимид снижает уровень ХС ЛПНП на 22 % и повышает ХС ЛПВП на 8 % (Nikaya N. et al., 2000). Другой перспективный препарат из этого класса – колесевелам в дозах 1,5-3,75 г снижал уровень ХС ЛПНПдо 19 %.
Никотиновая кислота.
Никотиновая кислота (НК) представляет собой витамин РР из группы В. Однако дозы НК, взывающие гиполипидемические эффекты (до 2-3 г/сут), во много раз выше доз, применяемых для обеспечения ее действия, как витамина. Гиполипидемическая активность НК в дозе более 2 г/сут обнаружена уже в 1962 году.
Механизм действия НК заключается в угнетении синтеза в печени ЛПОНП, а также в уменьшении высвобождения из адипоцитов свободных жирных кислот, из которых синтезируются ЛПОНП. В результате вторично происходит уменьшение образования ЛПНП. Наиболее выраженное влияние НК оказывает на содержание ТГ, которое уменьшается на 20-50%. Снижение уровня ХС оказывается не столь значительным (10-25%). Существенной особенностью НК является ее способность повышать уровень ХС ЛПВП на 15-30%, что связано с уменьшением катаболизма ЛПВП и основного апопротеида, входящего в их состав - апо А-I. Благоприятное влияние НК на основные показатели липидного спектра позволяет использовать ее при ГЛП IIа, IIв и IV типов [14].
Начало эффекта НК в отношении снижения концентрации ТГ – через несколько часов, а ОХС – через 2 недели после начала лечения. Пик действия наступает через 2 месяца или позже. Гиполипидемический эффект сохраняется еще 2-6 недель после прекращения приема НК.
Существует несколько основных лекарственных форм НК:
1. Кристаллический порошок – препарат непролонгированного действия, который ранее был единственной лекарственной формой НК. Из-за необходимости более точного дозирования при постепенном увеличении дозы, а также побочных эффектов не нашел широкого применения.
2. Формы НК пролонгированного действия, обеспечивающие постепенное высвобождение препарата:
§ В виде соединения НК с полигелем;
§ НК в капсулах вместе с инертным наполнителем;
§ НК в матрице из тропического воска (эндурацин);
В последние годы появились также производные НК, которые наряду с характерным для НК гиполипидемическим эффектом, лишены некоторых существенных побочных эффектов: аципимокс (олбетам), никофураноз (брадилан). В отличие от никотиновой кислоты аципимокс не оказывает негативного влияния на углеводный обмен, что дает возможность назначения этого препарата при СД 2 типа. Данная возможность была показана при исследовании лечебного эффекта аципимокса у 3000 больных СД 2 типа в 150 диабетических центрах Италии. Назначение аципимокса приводило не только к уменьшению общего ХС и ТГ, но и улучшению контроля гликемии.
Применение.
Обычный терапевтический диапазон доз НК составляет от 1,5 до 3 г. Иногда применяют и более высокие дозы (до 6 г в сутки). Однако назначению НК в терапевтических дозах препятствует ее сосудорасширяющий эффект, проявляющийся гиперемией лица, головной болью, кожным зудом, тахикардией. Со временем при систематическом приеме вазодилатирующий эффект НК редуцируется (хотя и не полностью) - к нему развивается толерантность. Поэтому терапию НК приходится начинать с приема небольших, заведомо неэффективных доз, выжидая развития толерантности и затем поэтапно увеличивая дозировки. Рекомендуемая начальная доза НК составляет 0,25 г 3 раза в день. Обычно требуется 3-4 нед. для выхода на терапевтический уровень. В том случае, если больной прерывает на 1-2 дня прием НК, чувствительность артериолярных рецепторов к препарату восстанавливается и процесс постепенного наращивания доз приходится начинать заново. Вазодилатирующий эффект НК уменьшается при ее приеме во время еды, а также в сочетании с небольшими дозами аспирина, что рекомендуют использовать на практике.
Побочные эффекты.
1. обусловленные активацией простагландинов – покраснение кожи, головокружение, гипотония и сердцебиение;
2. нарушение толерантности к углеводам;
3. повышение уровня мочевой кислоты в крови;
4. появление сыпи;
5. токсическое воздействие на печень, желудочно-кишечные расстройства.
Противопоказания.
§ указания в анамнезе на кровотечение, язвенная болезнь;
§ гиперурикемия, подагра;
§ тяжелое заболевание печени;
§ беременность, кормление грудью.
Эффективность НК при вторичной профилактике ИБС изучалась в одном из наиболее известных ранних длительных рандомизированных контролируемых исследований - Коронарном Лекарственном Проекте, которое завершилось в 1975 г. НК по 3 г в день в течение 5 лет получали более 1000 больных. Терапия НК сопровождалась снижением уровня ХС на 10%, ТГ - на 26% и привела к статистически значимому снижению заболеваемости нефатальным инфарктом миокарда на 27% по сравнению с группой больных, принимавших плацебо. Однако существенного снижения общей и коронарной смертности выявлено не было. Лишь при повторном обследовании пациентов, проведенном спустя 15 лет после окончания данного исследования, было показано, что в группе лиц, принимавших НК, зарегистрирован более низкий уровень смертности.
Таким образом, НК является эффективным гиполипидемическим препаратом, широкому применению которого препятствуют высокая частота симптоматических побочных эффектов, риск возникновения органотоксических эффектов (в особенности гепатотоксичность) и необходимость тщательного лабораторного контроля уровня трансаминаз.
Комбинированная медикаментозная терапия гиперлипидемий.
Основные задачи комбинированной терапии:
1. синергический эффект при выраженных гипертриглицеридемиях;
2. усиление гипохолестеринемичекого эффекта;
3. умньшение побочных эффектов, если таковые возникаютпримонотерапии;
4. оптимизация текущей гиполипидемической терапии с точки зрения стоимости – эффективности (C. Blum, 2001).
Таблица 26.
Возможные комбинации гиполипидемических препаратов.
Дислипидемия | Лекарственные комбинации |
ХС повышен | Статины + Анионообменные смолы |
Статины + Никотиновая кислота | |
Никотиновая кислота + Анионообменные смолы | |
ХС повышен | Статины + Никотиновая кислота |
Статины + Фибраты | |
Никотиновая кислота + Фибраты | |
Никотиновая кислота + Анионообменные смолы |
Комбинированная терапия при выраженных гипертриглицеридемиях.
Такие нарушения липидного обмена, как гиперлипопротеинемия I, III и V типов нередко требуют комбинированной гиполипидемической терапии для предупреждения атак острого панкреатита (, 2001). Возможные комбинации гиполипидемических препаратов приведены в таблице 16.
С точки зрения фармакоэкономики, если повышены уровни ТГ, лечение нужно начинать с фибрата, а приизолированной гиперхолестеринемии – со статина (Morris S. et al., 1996). При гиперлипопротеинемии III типа целесообразна комбинация фенофибрата 200 мг с флювастатином 20-40 мг или ципрофибрата с флювастатином. Флювастатин имеет выгодные параметры фармакокинетики и катаболизируется через систему цитохрома Р450 2С9, поэтому риск миопатии при такой комбинации – наименьший. При комбинированной терапии важно учитывать тот факт, что при добавлении второго препарата доза первого должна снижаться. Если эффект недостаточен и позволяют параметры безопасности (АСТ, АЛТ, КФК), повышается сначала доза первого, а затем второго препарата [21].
При вторичных гипертриглицеридемиях (алкогольная, гипотиреоз, сахарный диабет) комбинированная терапия статинами и фибратами или статинами и никотиновой кислотой не показана ввиду большого риска миопатий и рабдомиолиза. В этих случаях следует проводить монотерапию фенофибратом или симвастатином, если уровень ТГ не превышает 4 ммоль/л (Steiner G. еt al., 2001, , 2002).
В литературе есть сообщения, что в качестве комбинированной терапии при гипертриглицеридемии можно назначать в один день – симвастатин 10-20 мг/сут, в другой день - фенофибрат 200 мг/сут (Kayikcioglu M. et al.,1999). В этом случае, помимо клинического эффекта и снижения риска побочных эффектов, терапия дислипидемии становится экономически более эффективной.
При лечении гипертриглицеридемий можно использовать следующие комбинации:
1. фенофибрат 200 мг + флювастатин 20-40 мг;
2. гемфиброзил мг + правастатин 20-40 мг;
3. гемфиброзил 1200 мг + флювастатин 20-40 мг;
4. фенофибрат 200 мг + симвастатин 10-20 мг (с осторожностью);
5. ципрофибрат 100 мг + флювастатин 20-40 мг;
6. ципрофибрат 100 мг + симвастатин 10-20 мг (с осторожностью).
Нельзя комбинировать гемфиброзил с ловастатином, симвастатином, аторвастатином (риск миопатии и рабдомиолиза). Нельзя комбинировать ципрофибрат с аторвастатином, поскольку эти препараты имеют наибольший период выведения из плазмы среди препаратов своего класса (80 и 14 часов соответственно).
Комбинированная терапия при высоком уровне ХС ЛПНП.
Больные с гомозиготной и гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией - основные кандидаты на комбинированное лечение статинами. Несмотря на то, что в мире накоплен достаточный опыт терапии высокмми дозами – смвастатина 80 мг/сут, аторвастатина 80-160 мг/сут (Wierzbicki A., Ose L., 2000, Raal, 2000), комбинированная терапия для многих стран со слаборазвитой экономикой предпочтительней с точки зрения стоимости – эффективности.
Исторически многие регрессионные исследования с ангиографическими конечными точками поводились с использованием комбинированной терапии (Thompson G. R., 1995). К основным относят исследования: CLAS I-II (колестипол 30 г + никотиновая кислота 4 г); FATS (колестипол 30 г + ловастатин 40мг; колестипол 30 г + никотиновая кислота 4 г); USSF SCOR (колестипол 15-30 г + никотинвая кислота 1,5-7,5 г, ловастатин 40-60 г). В среднем за 2 года интенсивной комбинированной гиполипидемической терапии удалось добиться регрессии атеросклероза в коронарных артериях у 18 % пациентов, в то время как в контрольных группах регрессия атеросклероза встречалась в два раза реже.
Комбинированная терапия статинами и секвестрантами желчных кислот у больных с гетерозиготной гиперхолестеринемией является классическим примером синергического действия двух групп лекарств. Статины, снижая концетрацию ХС ЛПНП в плазме крови, способствуют экспрессии ЛПНП-рецепторов гепатоцитов; с другой стороны, ионно-обменные смолы, связывая холестерин желчных кислот в просвете кишечника, ограничивают резорбцию ХС обратно в печень. По механизму обратной связи происходит дополнительная экспрессия ЛПНП-рецепторов гепатоцитов.
По данным различных исследований рекомендуют использовать следующие комбинации статинов:
1. симвастатин 40 мг/сут + холестирамин 8 мг/сут (Thompson G. R., 1994);
2. ловастатин 5 мг/сут + холестирамин 8 мг/сут (Denke M. A. et al., 1995);
3. ловастатин 20 мг/сут + холестирамин 8 мг/сут (Denke M. A. et al., 1995);
4. флювастатин 10-40 мг/сут + холестирамин 8 мг/сут (Jokubaitis, 1986);
5. флювастатин 10-40 мг/сут +ниацин 3,0 г/сут (Jokubaitis, 1986).
Тройная комбинированная терапия для снижения повышенного уровня ХС ЛПНП.
В литературе сообщается о тройной комбинированной терапии для максимального снижения уровня ХС ЛПНП:
1. ниацин 500 мг + ловастатин 20 мг + колестипол 10 мг/сут (Brown B. G., 1987);
2. безафибрат 400 мг + холестирамин 8 мг + флювастатин 40 мг/сут (Leitersdorf E. et al.,1995).
Авторы делают вывод, что тройная комбинация более эффективна, чем использование двух препаратов.
Следует иметь в виду, что при применении комбинаций гиполипидемических препаратов значительно возрастает риск токсических побочных реакций, что требует соблюдения соответствующих мер предосторожности. Терапия статинами в сочетании с фибратами связана с риском развития миопатии, а совместный прием статинов и никотиновой кислоты - с увеличением риска миопатии и поражений печени. Поэтому подобные комбинации гиполипидемических препаратов требуют достаточно частого контроля как уровня трансаминаз, так и креатинфосфокиназы.
Американские авторы (Shek A. et al., 2001) провели анализ литературных данных (MEDLINE гг.) в отношении развития миопатии и рабдомиолиза на фоне гиполипидемической терапии. Анализ литературы показал, что риск развития миопатии на фоне комбинированной терапии статин + фибрат составляет 0,12 %, были выделены предикторы миопатии (табл. 27).
Таблица 27.
Предикторы миопатии при комбинированной терапии статинами и фибратами.
Факторы | Метаболические состояния |
Возраст | Гипотиреоз |
Женский пол | Сахарный диабет |
Избыточноеупотребление алкоголя | Болезни печени и почек |
Травма | |
Хирургическое вмешательство | |
Тяжелые физические упражнения |
Литература.
Аронов и профилактика атеросклероза. – М.: «Триада–Х», 2000гс. , , Красильникова сердечно-сосудистый синдром // РМЖ. – 2001. – Т. 9. - № 2. – с. 67-71.3. Бутрова синдром: патогенез, клиника, диагностика, подходы к лечению // РМЖ. – 2001. – Т. 9. - № 2. – с 56–60.
4. , Калев по коррекции липидных нарушений и атеросклероза у больных сахарным диабетом. – г. Челябинск, 1995 г. – 63 с.
5. Воробьев и здоровье. – М.: «Медицина», 1990 г.
6. Гиляревсктй диетических подходов к профилактике ишемической болезни сердца // Сердце. – 2002. – Т. 1. - № 3. – с. 128-134.
7. , Александров и перспективы гиполипидемической терапии при сахарном диабете (Сообщение 1) // Сахарный диабет. – 2000. – Т. 2. - № 7. - с. 9-12.
8. Диагностика, оценка и лечение гиперхолестеринемии у взрослых. Третий отчет национальной образовательной программы США по холестерину (NCEP), 2001 // Клиническая фармакология и терапия. – 2002. – Т. 11. - № 3. – с. 19–24.
, Грацианский статинов в коррекции диабетической дислипидемии // Сахарный диабет. – 2001. – Т. 2. - № 11. – с. 41-48. Зимин расстройства в рамках метаболического синдрома Х (синдрома инсулинорезистентности): необходимость строгого применения критериев диагностики синдрома // Кардиология. – 1999. - № 8. – с. 59–67. , Никульчева липидов и липопротеидов и его нарушения. – СПб: Питер Ком, 1999 г. – 512 с. , Лякишев и их лечение у больных сахарным диабетом 2 типа // Кардиология. – 1999. - № 8. – с. 59–67. Лякишев гиперлипидемий // Сердце. – 2002. – Т. 1. - № 3. – с. 113-118. Метелица по клинической фармакологии сердечно-сосудистых лекарственных средств. – С-Петербург: Невский диалект, 2002 г. – 926 с. , , Метельская компонентов метаболического синдрома у лиц с артериальной гипертензией и их связь с дислипидемией // Тер. Арх. – 1998. - № 12. – с. 19-23. , Лаевская диабет 2 типа и атеросклероз: тактика гиполипидемической терапии // Consilium medicum. – 2002. – Т. 4. - № 11. – с. 560-564. , , Оганов синдром: патогенетические взаимосвязи и направления коррекции // Кардиология. – 2001. - № 3 - с. 4.–9. Перова диагностики атерогенных дислипопоотеидемий в профилактике сердечно-сосудистых заболеваний // Сердце. – 2002. – Т. 1. - № 3. – с. 126-127.19. , , и соавт. Флувастатин при лечении гиперлипопротеидемии у больных инсулиннезависимым сахарным диабетом // Кардиология. – 1998. - № 3. – с. 33–36.
20. , и др. Симвастатин (Зокор) 20 мг и ловастатин (Холетар) 40 мг у больных ИБС и первичной гиперхолестеринемией. Исследование эквивалентных доз // Клиническая фармакология и терапия. – 2001. – Т. 10. - № 4. – с. 1–4.
Сусеков гиполипидемическая терапия // Сердце. – 2002. – Т. 1. - № 3. – с. 119-122. , , Шестакова дислипопротеинемий и методы их коррекции у больных сахарным диабетом типа 2 / /Consilium medicum – 2002. – Т. 10. , К вопросу о диагностических критериях метаболического синдрома // РМЖ. – 2002. – Т. 10. - № 27. – с. . Alberti K. G., Zimmet P. Z., for the WHO Consultation. Definition, diagnosis and classificatin of duabetes mellitus and its complications, part I // Diabet. Med. – 1998. – n. 15. – p. 539-553. American Diabetes Association: Evidence-based nutrition principles and recommendations for the treatment and prevention of diabetes and related complication // Diabetes Care 2002; 25: 50–60.26. American Diabetes Association. Management of dyslipidemia in adults with diabetes. Diabetes Care – 20Suppl.). – р.74–77.
27. Austin M., Hokanson J., Edwards K. Hypertriglyceridemia as a cardiovascular risk factor // Am. J. Cardiol. – 1998. – n.81. – p. 7-12.
28. Blauw G. J., Lagaay A. M., Smelt A. H., Westendorp R. G. Stroke, statins, and cholesterol: a meta–analysis of randomized, placebo–controlled, double–blind trials with HMG–CoA reductase inhibitors // Stroke. – 1997. – n. 28. – p. 946–950.
29. Bucher H. C., Griffith L. E., Guyatt G. H. Effect of HMGcoA reductase inhibitors on stroke: a meta–analysis of randomized, controlled trials // Ann. Intern. Med. – 1998. – n. 128. – p. 89–95
30. Consensus Development Conference on Insulin Resistance.5-6 November 1997 American Diabetes Association // Diabetes Care. – 1997. - v. 21. - p. 310-312.
31. Dangas G., Badimon J., Smith D. A. et al. Pravastatin Therapy in Hyperlipidemia: Effects on Thrombus Formation and the Systemic Hemostatic Profile // J. American. College of Cardiology. – 1999. – v. 33. – p. 1294–1304.
32. Downs J. R., Clearfield M., Weis S. et al. for the AFCAPS/TexCAPS Research Group. Primary prevention of acute coronary events with lovastatin in men and women with average cholesterol levels: results of AFCAPS/TexCAPS // JAMA. – 1998. – n. 279. – p. .
33. Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. Executive summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) // JAMA. – 2001. – n. 285. – p. .
34. Grаndi M. Hypertriglyceridemia, insulin resistance, and the metabolic syndrome // Am. J. Cardiol. – 1999. – v. 13; n. 83. – p. 25-29.
35. Haffner S. M., Valdez R. A., Hazuda H. P. et al. Prospective an analyses of the insulin resistance syndrome (Syndrome X) // Diabetes.-1992. - v. 41. - p. 715-722.
36. Haffner S. M. Obesity and the metabolic syndrome: the San Antonio Heart Study // Br. J. Nutrv. 83, n. 1. – p. 67 – 70.
37. Jick H., Zornberg G. L., Jick S. S. et al. Statins and the risk of dementia // Lancet. – 2000. – v. 356, n. 9242. – p. 1627–1631.
38. Kaplan N. M. The deadly quartet: upper-body obesity, glucose intolerance, hypertriglyceridemia and hypertension // Arch. Intern. Medv.149. - P..
39. Laakso M. Epidemiology of Diabetic Dyslipidemia // Diabetes Rev. – 1995. – n. 3. – p. 408–422.
40. Long-term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID) Study Group. Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in patients with coronary heart disease and a broad range of initial cholesterol levels // N. Engl. J. Med. – 1998. – n. 339. – p. .
41. Nielsen F. General characteristics of the insulin resistance syndrome: prevalence and heritability. European Group for the study of Insulin Resistance (EGIR) // Drugs.-1999.-v.58 n. 1. – p. 7-10.
42. Pedersen T. R., Kjekshus J., Pyorala K. et al. Effect of simvastatin on ischemic signs and symptoms in the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) // Am. J. Cardiol. – 1998. – n. 81. – p. 333–335.
Reaven G. M. Role of insulin resistance in human disease / /Diabetes.-1988.-v. 37. - p. .44. Rosenson R. S., Tangney C. C. Antiatherothrombotic properties of statins: implications for cardiovascular event reduction // JAMA. – 1998. – v. 279. – p. 1643–1650
45. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomized trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) // Lancet. – 1994. – n. 344. – p. 1383–1389.
46. The Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) Subgroup Analysis of Diabetic Subjects: Implications for the Prevention of Coronary Heart Disease // Diabetes Care. – 1997. – n. 20. – p. 469–471.
|
Из за большого объема этот материал размещен на нескольких страницах:
1 2 3 4 |
