Диагностика и лечение дислипидемии у больных метаболическим синдромом (стр. 3 )

3.  Выбор гиполипидемической диеты в зависимости от выраженности и тактики ведения дислипидемий [4].

Таблица 10.

Диетические подходы, которые анализировались в 19 рандомизированных
исследованиях.

Название диеты	Характеристика
Диета I ступени Американской ассоциации сердца (Step 1 diet of the American Heart Association) или эквивалентная ей	<30% энергетических потребностей удовлетворяется за счет жиров; 8-10% потребляемых жиров составляют насыщенные жиры; соотношение полиненасыщенных и насыщенных жирных кислот >1,0; потребление холестерина <300 мг/день; соответствие энергетической ценности при желаемой массе тела
Диета II ступени Американской ассоциации сердца (Step 2 diet of the American Heart Association) или эквивалентная ей	<30% энергетических потребностей удовлетворяется за счет жиров; ≤7% потребляемых жиров составляют насыщенные жиры; соотношение полиненасыщенных и насыщенных жирных кислот >1,4; потребление холестерина <300 мг/день; соответствие энергетической ценности при желаемой массе тела
Без названия	Диеты с высоким соотношением полиненасыщенных и насыщенных жирных кислот с небольшим изменением общего содержания жиров или отсутствием таких изменений.
Без названия	Диеты с низким содержанием общих жиров, но без изменения соотношения различных жиров

Таблица 11.

Характеристика диет Американской ассоциации сердца.

Факторы питания	I ступень	II ступень
Жиры	Меньше 30% от общей калорийности	Меньше 30% от общей калорийности
Жирные кислоты Насыщенные Полиненасыщенные Мононенасыщенные	8-10% Менее 10% Менее 15%	Менее 7% Менее 10% Менее 15%
Углеводы	≥55%	≥55%
Белки	15%	15%
Холестерин	≤300 мг/сут	≤200 мг/сут
Общая калорийность	Ограничивать при избыточной массы тела до нормализации ИМТ	Ограничивать при избыточной массы тела до нормализации ИМТ

Примечание: на первом этапе лечения назначается диета I ступени длительностью 3 месяца, при отсутствии эффекта переводят на II ступень.

Таблица 12.

Особенности выбора продуктов при построении диет Американской ассоциации сердца.

Группы продуктов	Желаемые продукты	Умеренное употребление	Нежелательное употребление
Жиры	Все жиры ограничиваются	Мягкие сорта маргарина с высоким % ПНЖК, кукурузное, соевое, оливковое, подсолнечное, хлопковое	Сливочное масло, мясной жир, свиное сало, пальмовое и кокосовое масла
Мясо	Курица, индейка, кролик, дичь, телятина	Постная говядина, баранина, свинина, печень, почки	Видимый жир мяса, баранья грудинка, колбасы, паштеты, утка, гусь
Молочные продукты	Снятое, обезжиренное молоко, творог до %%, сыры до 30% жирности	Сыры 30-50% жирности	Цельное молоко, сгущенное и концентрированное молоко, сметана 20%
Рыба	Белая рыба, особенно морская, сельдь, макрель, сардина, тунец, лосось	Любая другая рыба, поджаренная на постном масле, моллюски	Икра рыб
Фрукты, овощи	Все + картофель, отваренные в мундире или запеченый в духовом шкафу, орехи	Картофель жареный, миндальные орехи	Картофель, приготовленный на животном жире
Злаки	Мука грубого помола, блюда из овса. Кукурузы, риса	Белая мука, белый хлеб, несладкое печенье, кексы	Хлеб высшего качества, пирожное, булочки, кондитерские изделия
Напитки	Крепкий кофе (натуральный)
Соусы	Травы, специи, овощные и фруктовые подливы	Сметана до 15% жирности, майонезы до 30% жирности	Майонезы более 30% жирности

Таблица 13.

Рекомендации по диете Европейского атеросклеротического общества.

Принцип	Количество от общего рациона	Источники
Уменьшение потребления жира и насыщенных жиров	<30% 7-10%	Сливочное масло, твердый маргарин, цельное молоко, твердые и мягкие сыры, (видимый) жир мяса, утка, гусь, колбаса, пирожные, сливки, кокосовые орехи и кокосовое масло, продукты, содержащие гидрогенизированные жиры.
Увеличение потребления высокобелковых продуктов с низким содержанием насыщенных жиров	10-20%	Рыба, курица, индейка, дичь, телятина.
Увеличение потребления сложных углеводов и фруктовых, овощных, злаковых волокон	Около 35 г/день клетчатки, половина на клетчатку фруктов и овощей	Все свежие и замороженные овощи, все свежие фрукты, все неполированные зерновые, чечевица, бобовые, рис, злаковые смеси.
Увеличение потребления поли - и мононе-насыщенных жиров	моно 10-15%, поли 7-10%	Подсолнечное, кукурузное, соевое, оливковое масло
Уменьшение холестерина в питании	<300 мг/сут	Рекомендуется: яйца (не более 1-2 желтков в неделю), печень (не более 2 раз в мес), все остальное (мозги, почки) исключается.

Рекомендации Российской клиники питания по гиполипидемической диете.

Диетарные мероприятия основываются на 10 столе (стол 10с) [5].

Целевое назначение: способствовать улучшению обменных процессов, состоянгия кровообращения. Восстановления метаболизма сосудистой стенки и миокарда, уменьшение гемокоагуляции крови, нормализации нервных процессов.

Общая характеристика: диета с ограничением поваренной соли и животного жира, с заменой значительного количества последнего растительным и включением продуктов, богатых клеточными оболочками, липотропными веществами, аскорбиновой кислотой. Витаминами Р, группы В (особенно В6), солями калия и магния. Диета включает продукты моря (морские беспозвоночные, морская капуста), обладающие высокой биологической ценностью, благодаря богатому содержанию органических соединений йода, марганца, цинка, метионина.

Кулинарная обработка: все блюда готовят без соли, мясо и рыбу – в отварном или запеченном виде.

Общая масса рациона около 2 кг, свободной жидкости 1,5 л, количество приемов пищи – 6 раз в день.

Рекомендуемые продукты и блюда.

Хлеб и хлебобулочные изделия: хлеб без соли, вчерашней выпечки ржаной и пшеничный грубого помола, сухари, сухое несдобное печенье, хрустящие хлебцы, отрубной хлеб с фосфатидами.

Супы: вегетарианские, фруктовые, молочные, крупяные.

Блюда из мяса и птицы: нежирные сорта мяса, птицы (исключаются внутренние органы животных) в вареном или запеченом виде.

Блюда из рыбы: нежирные сорта в вареном или запеченом виде.

Блюда и гарниры из овощей: любые, за исключением овощей с грубой клетчаткой (редька, редис), шпината, щавеля.

Фрукты, ягоды, сладкие блюда, сладости. Любые спелые фрукты, ягоды. Соки любые (кроме виноградного). Сладости (сахар, варенье) ограничивают до 50 г. Сырые фрукты с грубой клетчаткой в измельченном виде.

Блюда и гарниры из круп, муки, макаронных изделий. Мучные и макаронные изделия в ограниченном количестве. Различные рассыпчатые каши, пудинги, запеканки.

Яйца и блюда из них. Яйца всмятку (2-3 шт. в неделю), белковый паровой омлет.

Молоко, молочные продукты. Молоко в натуральном виде в блюдах, кефир, простокваша, бифидо-и лактосодержащие молочные напитки.

Жиры. Растительные масла для приготовления пищи в готовые блюда (винегреты, салаты). Сливочное масло для приготовления блюд.

Напитки. Отвар шиповника, чай, чай с молоком, некрепкий кофе, фруктовые. Ягодные. Овощные соки, квас.

Закуски. Нежирная ветчина, докторская колбаса, несоленые и неострые сыры, винегреты, салаты с добавлением морской капусты. Малосоленая сельдь.

Соусы. Молочные, на овощном отваре. фруктовые, ягодные подливы.

Запрещаются: жирные сорта мяса и рыбы, крепкие мясные бульоны, говяжий, бараний, свиной жир, внутренние органы животных, мозги, икра, сало, крем, сдобы, пирожные с кремом, острые, соленые, жирные закуски, какао, шоколад, сливочное мороженое, алкогольные напитки.

Таблица 14.

Содержание холестерина в основных продуктах питания

Холестерин, мг	Количество	Продукт
70-120	100г	говядина, свинина, телятина
75-100	„	птица
60	„	колбаса вареная
112	„	колбаса сырокопченая
432	„	яйца
415	„	говяжья печень
631	„	куриная печень
344	„	почки
53	„	моллюски
45	„	рак
87	„	краб
125-160	„	креветки
88	„	рыба жирная
65	„	рыба нежирная
120	„	майонез
10	250 мл	молоко, 1% жира
35	„	цельное молоко
31	15 мл	масло сливочное
47	45 г	сыр чеддер

Другие факторы диеты, о пользе или вреде которых важно знать:

1.  Антиоксиданты – вещества, препятствующие окислению жиров, они захватывают и обезвреживают свободные радикалы, которые принимают участие в развитии сердечно-сосудистых заболеваний, рака, старения. К антиоксидантам относятся ферменты с микроэлементами (селен, медь, марганец, цинк), витамины Е, С, b-каротин.

2.  Клетчатка

§  Водорастворимая фракция (пектины, ячмень, бобовые, овес) в больших количествах обладает холестеринснижающим эффектом. Овес содержит b-гликан, который формирует вязкую клейковину в кишечнике, замедляющий всасывание жирных кислот, снижающий секрецию инсулина, создающий замещающий эффект овса (не остается места для другой пищи).

§  Водонерастворимая фракция (хлеб, макароны, злаковые каши, рис, отруби) препятствует запорам, болезням кишечника. 

3.  Калий и натрий. Увеличенное потребление натрия и сниженное калия связано с повышением АД. Снижение приема натрия и увеличение приема калия на 40 ммоль/л приводит к понижению АД на 2-6 мм рт. ст. Снижение АД на 2 мм рт. ст. приводит к снижению риска развития ИБС на 5% и цереброваскулярных осложнений на 11%.

4.  Кофе. Его потребление необходимо снижать. Среди американских врачей показано, что потребление более 5 чашек кофе в день связано с увеличением риска ИБС в 2-3 раза. Кипячение кофе приводит к образованию веществ (кафеол, кафестол), которые стимулируют синтез атерогенных липопротеидов.

Таблица 15.

Антиоксиданты и их источники в пище.

Антиоксиданты	Пищевые источники
Бета-каротин	Морковь, сладкий перец, салат, укроп, петрушка, цветная капуста, кабачки, дыни, персики
Витамин С	Цитрусовые, ягоды, дыни, цветная капуста, сладкий перец, томаты
Витамин Е	Растительное масло, орехи, салат, укроп, петрушка, шпинат
Селен, медь, цинк	Злаки, бобовые, лук, чеснок, продукты моря
Марганец	Орехи, злаки, бобовые

Поскольку фрукты и овощи богаты антиоксидантами, в настоящее время целесообразно увеличивать их потребление до «пяти порций в день» (табл. 16).

Таблица 16.

Диета «пять порций в день»: сколько в одной порции?

Вид	Пример	Порция
Фрукты
Очень крупные	Дыня, ананас	1 большой срез
Крупные	Яблоко, банан	1 штука
Средние	Слива, киви	2 штуки
Ягоды	Малина, виноград	1 чашка (250 мл)
Печеные/консервированные	Яблоки/ананасы	3 столовых ложки (ст. л.)
Сушеные	Абрикосы	1/2 ст. л.
Сок	Апельсиновый	200 г
Овощи
Зеленые	Брокколи, шпинат	2 ст. л.
Корнеплоды	Морковь, картофель	2 ст. л.
Малые	Горох, кукуруза сладкая	3 ст. л.
Салат	Салат, томаты	1 чашка
Бобовые	Фасоль	2 ст. л.

Медикаментозная гиполипидемическая терапия.

Выделяют четыре основных группы гиполипидемических препаратов: ингибиторы ГМК-КоА-редуктазы (статины), секвестранты желчных кислот, никотиновую кислоту и фибраты. Секвестранты желчных кислот и статины обладают в основном холестeринпонижающим эффектом, фибраты преимущественно уменьшают гипертриглицеридемию, а никотиновая кислота снижает как уровень ХС, так и ТГ (табл. 17).

Таблица 17.

Влияние гиполипидемических препаратов на уровень липидов.

Препараты	ХС	ТГ	ХС ЛПВП
Анионообменные смолы	¯¯	↑	↑
Статины	¯¯¯	¯	↑
Никотиновая кислота	¯¯	¯¯	↑↑
Фибраты	¯	¯¯¯	↑

Основной задачей лечения является снижение уровня ХС ЛПНП с целью уменьшения риска возникновения ИБС (первичная профилактика) или ее осложнений (вторичная профилактика). При этом желательна также нормализация уровня ТГ, поскольку гипертриглицеридемия является одним из факторов риска ИБС (хотя и менее значимым, чем гиперхолестеринемия). В связи с этим одним из важных факторов при выборе гиполипидемических препаратов является их влияние на уровень ТГ. Показания к назначению различных классов гиполипидемических препаратов в зависимости от типа ГЛП представлены в таблице 18.

Таблица 18.

Показания к назначению гиполипидемических препаратов.

Препараты	Показания к назначению
Статины	ГЛП IIа и IIв типов при ТГ < 4,5 ммоль/л
Секвестранты желчных кислот	ГЛП IIа типа (ТГ < 2,3 ммоль/л)
Никотиновая кислота	Все формы ГЛП, особенно при повышении как ХС, так и ТГ
Фибраты	ГЛП IIa, III и IV типов

Секвестранты желчных кислот, которые не только не снижают уровень ТГ, но могут даже значительно повысить его, не назначают при превышении верхней границы нормы ТГ (2,3 ммоль/л). Статины понижают уровень ТГ в умеренной степени (на 8-10%), в связи с чем их не принято назначать больным с выраженной гипертриглицеридемией (> 4,5 ммоль/л). Никотиновая кислота снижает как уровень ХС, так и ТГ. Наиболее выраженной способностью корригировать гипертриглицеридемию обладают фибраты, однако их холестеринпонижающий эффект уступает действию других классов гиполипидемических препаратов.

Таким образом, наиболее узкими показаниями к назначению характеризуются секвестранты желчных кислот, которые рекомендуются исключительно больным со IIа типом ГЛП, встречающимся не более чем у 10% всех больных с ГЛП. Статины показаны больным как со IIа, так и со IIв типами ГЛП, составляющим не менее половины всех пациентов с ГЛП. Никотиновую кислоту можно назначать больным с любыми типами ГЛП. Фибраты предназначены в основном для коррекции ГЛП IIа типа и крайне редко встречающейся дисбеталипопротеидемии (ГЛП III типа).

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины).

В 1976 году был открыт новый класс антибиотиков – монокалины, которые специфически подавляют активность фермента ГМГ КоА редуктазы, катализирующего раннюю реакцию биосинтеза ХС. К препаратам этой группы, называемых статинами, относятся ловастатин, симвастатин, правастатин, флувастатин, аторвастатин и церивастатин (табл. 19).

Ловастатин (Lovastatin), правастатин (Pravastatin) и симвастатин (Simvastatin) получаются посредством грибной ферментации (из грибков Penicillium brevicompactum, Aspergillus terreus). Флувастатин (Fluvastatin), аторвастатин (Atorvastatin) и церивастатин (Cerivastatin) - полностью синтетические препараты. Метаболизм, или биотрансформация, ловастатина, симвастатина, аторвастатина и церивастатина идет по пути цитохрома Р 450 (CYP) 3А4. Метаболизм флювастатина идет по CYP2C9, а в трансформацию правастатина этот механизм практически не входит. Правастатин чрезвычайно гидрофилен по сравнению с другими статинами, за исключением флювастатина, занимающего промежуточное положение по физико-химическим свойствам. Показано, что эти различия в гидрофильности не имеют клинического значения [19, 20].

В августе 2001 года компания Байер объявила о прекращении продаж церивастатина (Липобай) ввиду повышенного риска миопатий и 31 случая зарегистрированной смерти от рабдомиолиза. Почти половина случаев рабдомиолиза была обусловлена комбинированной терапией Липобаем и гемфиброзилом (Furberg C. et al., 2001).

Таблица 19.

Наименования и дозировки статинов.

Международное наименование	Патентованное наименование	Содержание действующего вещества в таблетке	Рекомендуемые дозировки (мг в день)
Симвастатин	Вазилип, Зокор, Симвор	5, 10, 20, 40 мг	10-40 мг
Ловастатин	Холетар, Мевакор, Медостатин	10, 20, 40 мг	10-40 мг
Правастатин	Липостат, Холестат	10 и 20 мг	10-20 мг
Флувастатин	Лескол	5 и 20 мг	20-40 мг
Аторвастатин	Липримар	10, 20, 40 мг	10-80 мг

Фармакодинамика.

Основная часть ХС, транспортируемая липопротеинами плазмы, поступает не из внешних источников, а синтезируется внутри организма. Печень является одним из наиболее важных органов биосинтеза ХС. В результате подавления активности ГМГ-КоА-редуктазы под действием статинов снижается пул ХС в клетках печени. Вследствие этого увеличивается экспрессия рецепторов к ЛПНП на поверхности гепатоцитов, стимулируется захват ими частиц ЛНП и ЛПОНП из плазмы крови путем эндоцитоза. Статины снижают также печеночный синтез и секрецию апопротеинов (апо) В-100 и липопротеинов с высоким содержанием ТГ [14].

Лечение статинами ведет к значительному, стабильному снижению уровня общего ХС на 22-42 % и ХС ЛПНП на 27-60 % в зависимости от суточной дозы (табл. 20), причем каждое удвоение дозы снижает дополнительно уровень ХС ЛПНП на 6-7 %. Отмечается также значительное снижение апо В и Е в плазме (на 15-25 %) [31, 32, 40].

Таблица 20.

Сравнительная эффективность статинов.

Доза препарата, мг	% снижения
Аторвастатин	Симвастатин	Ловастатин	Правастатин	Флувастатин	ОХС	ХС ЛПНП
- 10 20 40 80	10 20 40 80 -	20 40 80 - -	20 40 - - -	40 80 - - -	22 27 32 37 42	27 34 41 48 60

Гипохолестеринемический эффект появляется уже через 3 дня от начала лечения, когда устанавливается стабильная концентрация препарата в крови. Максимальный эффект достигается через 4-6 недель. Общий ХС плазмы крови возвращается к исходному уровню через 1 месяц после отмены максимальных доз препарата, терапевтический эффект довольно стабилен, явлений тахифилаксии при длительном лечении не наблюдается.

Фармакокинетика.

Все статины быстро всасываются при приеме внутрь (от 30 до 98 %), причем максимальная концентрация в крови наступает в пределах 0,5 – 4 часов. Прием пищи не оказывает существенного влияния на всасывание симвастатина, увеличивает концентрацию ловастатина в крови и снижает биодоступность остальных статинов. После всасывания все статины подвергаются биохимической трансформации в печени, что ведет к их низкой системной биодоступности. Так, лактоновые кольца ловастатина и симвастатина гидролизуются в гепатоцитах до открытых активных форм. Другой путь печеночной трансформации большинства статинов в активные метаболиты осуществляется с помощью микросомального изофермента цитохрома Р-450 3А4, тогда как флувастатин метаболизируется на 50-80 % с помощью изофермента Р-450 2С9. За исключением аторвастатина, статины частично выводятся почками (от 6 до 20 %). В сявзи с этим у больных с почечной недостаточностью сывороточная концентрация статинов может быть повышена [14].

Применение.

Статины назначаются в дозе от 20 до 80 мг в сутки однократно с вечерним приемом пищи или в 2 приема. В связи с тем, что биосинтез ХС осуществляется главным образом во время сна, вечерний прием препарата более эффективен, чем утренний. Начальная доза увеличивается через каждые 4 недели, если не достигнут желаемый уровень ХС плазмы крови. Доза препарата может быть уменьшена при снижении общего ХС ниже 2,6 ммоль/л. Поддерживающее лечение статинами должно проводиться длительно, если врач рассчитывает замедлить прогрессирование атеросклероза.

Эффективность применения статинов с целью первичной и вторичной профилактики ИБС представлена в таблице 21 [28, 29, 32, 40, 42, 45].

Таблица 21.

Обзор результатов наиболее крупных исследований
по первичной и вторичной профилактике ИБС с помощью статинов.

Число больных	Название исследования, статин, длительность лечения	Снижение риска
Первичная профилактика
6495	WOSCOPS, правастатин, 5 лет	Общая смертность – 22 % Коронарная смерть – 33 % Коронарные инциденты – 34 %
6605	AFCAPS/TexCAPS, ловастатин, 5,2 года	Первый «крупный» коронарный инцидент – 37 % Фатальный и нефатальный ИМ – 40 % Потребность в реваскуляризации – 33 %
Вторичная профилактика
4444	Скандинавское исследование 4S, симвастатин, 5,4 года	Общая смертность – 30 % Коронарная смерть – 42 % Крупные коронарные инциденты – 34 %
4159	CARE, правастатин, 5 лет	Фатальная ИБС или нефатальный ИМ - 24 % Все случаи ИМ – 25 % Потребность в реваскуляризации – 27 %
9014	LIPID, правастатин, 5 лет	Коронарная смерть – 24 % Общая смертность – 23 % Фатальный и нефатальный ИМ – 29 % потребность в АКШ – 24 %
1054	FLARE, флувастатин, 6 мес	Все случаи смерти и нефатальный ИМ – 34 %
20536	HPS, симвастатин, 6 лет	Общая смертность – 12 % Все сердечно-сосудистые инциденты – 24 % Инсульт – 27 %
3086	MIRACLE, аторвастатин, 4 мес.	Смерть, нефатальный ИМ и другие кардиальные инциденты – 16 % Фатальный и нефатальный инсульт – 50 %

Плеотропные эффекты статинов.

В последние годы у статинов обнаружено множество новых терапевтических свойств, которые не связаны с их гиполипидемическим действием, хотя в некоторых случаях один и тот же эффект может быть достигнут и липидным, и нелипидным действием статинов. Речь идет о так называемых плеотропных, т. е. дополнительных эффектах препаратов, не зависящих от их основного механизма действия (табл. 22) [1, 37, 44,].

Таблица 22.

Систематизация плеотропных эффектов статинов.

Эффекты	Механизм
Липидный	Нелипидный
Влияние на эндотелий: сохранение/восстановление барьерной функции сосудорасширяющий (↑ синтеза NO → вазодилатация) антиишемический	- + +	+ + +
Антитромботический ¯ агрегации ¯ тромбогенности ↑ фибринолиза	+	+
Антипролиферативный на ГМК	-	+
Противовоспалительный	-	+
Антиаритмический	?	+
Регресс гипертрофии левого желудочка	-	+
Тенденция к снижению онкогенности	+	+
Предотвращение болезни Альцгеймера и сосудистых изменений	+	+
Иммунодепрессивный	-	+
Предотвращение остеопороза, переломов костей	-	+
Снижение насыщения желчи холестерином, растворение холестериновых камней	+	-

Побочные эффекты статинов.

Известно, что монотерапия статинами сопровождается низкой частотой побочных эффектов (1-2 %).

§  Чаще всего встречаются диспепсические расстройства (метеоризм, тошнота, боли в животе).

§  Гепатотоксичность. При лечении высокими дозами статинов возможно развитие лекарственного гепатита с 3-х кратным повышением трансаминаз сыворотки крови (примерно у 1 % больных). При своевременной диагностике и отмене препарата симптомы гепатита исчезают в течение нескольких дней, но повышение трансаминаз сохраняется в течение нескольких недель. Однако гепатит редко встречается при назначении обычных терапевтических доз статинов (в пределах 10-40 мг). Если трансаминазы увеличиваются не более чем в 1,5 раза выше верхней границы нормы и не сопровождаются появлением клинических симптомов, отмены статинов не требуется.

§  Миопатия – редкий (0,06 – 0,24 %), но наиболее тяжелый ПЭ, типичный для всех статинов, связан с дозой препарата. Проявляется в виде распространенной миалгии и мышечной слабости, повышения уровня креатинфосфокиназы более 1000 ед/л. Очень редко развиваются рабдомиолиз и почечная недостаточность. Риск миопатий увеличивается при комбинации ловастатина с гемфиброзилом (до 5 %), с никотиновой кислотой (до 3 %), с эритромицином и циклоспорином (до 30 %). По данным длительных исследований (4S, 1994; HPS.,1999) риск миопатии при лечении симвастатином в дозе 20-40 мг/сут составляет 0,02-0,05 %.