Диагностика и лечение дислипидемии у больных. метаболическим синдромом (стр. 2 )

Вторичные дислипидемии.

Перечень заболеваний, синдромов и факторов, пиводящих к развитию вторичных гиперлипидемий, а также характер отмечающихся при этом нарушений обмена липидов [11], представлены в таблице 3.

Таблица 3.

Вторичные дислипидемии.

Заболевания, синдромы, факторы и состояния	Характер липидных нарушений
Сахарный диабет	ТГ ↑, ХС ЛПВП ¯
Гипотиреоз	ОХС ↑
Алкоголь	ТГ ↑
Лекарственные препараты (диуретики, контрацептивы, анаболики, прогестагены)	ТГ ↑, ХС ЛПВП ¯, ОХС ↑
Хроническая почечная недостаточность	ТГ ↑
Нефротический синдром	ОХС ↑, ТГ ↑
Холестаз	ОХС ↑
Булимия	ТГ ↑
Беременность	ТГ ↑

Диагностика и концепция развития метаболического синдрома.

Впервые в 1923 году шведский врач Kylin описал синдром, получивший название "гипертензия-гипергликемия-гиперурикемия". А в 1960 году Sinith в своей монографии "Инсулин и атерома" выдвинул гипотезу о роли инсулина в развитии атеросклероза и связанных с ним заболеваний. К концу 80-х годов завершились наиболее крупные эпидемиологические работы, проводимые с целью определения факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений: Фрамингемское исследование и Парижское проспективное исследование. Результаты этих исследований показали, что повышенная концентрация инсулина (гиперинсулинемия) прогнозировала развитие артериальной гипертонии, СД 2 типа и ИБС, являясь независимым фактором атеросклероза. Показано, что наряду с курением, артериальной гипертонией и гиперхолестеринемией, СД 2 типа, гиперинсулинемия, ожирение, повышенный уровень фибриногена в крови также являются основными факторами риска развития ИБС. Обобщая эти данные, американский ученый G. Reaven в 1988 году выдвинул гипотезу о так называемом метаболическом синдроме или синдроме X, в основе которого лежит сочетание артериальной гипертонии, гипертриглицеридемии, сопровождающейся сниженным уровнем ХС ЛВП, гиперинсулинемии, НТГ или диагностированного СД 2 типа [43]. Reaven не отнес абдоминальное ожирение к числу обязательных признаков синдрома. Однако уже в 1989 году J. Kaplan описал «смертельный квартет», включив в него абдоминальное ожирение [38].

Комплекс метаболических, гормональных и клинических нарушений, являющихся факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, в основе которых лежит инсулинорезистентность, в литературе описывался различными терминами:

§  Полиметаболический синдром (Grepaldi G., 1965)

§  Синдром «изобилия» (Mehnert H., 1968)

§  Cиндром Х (Reaven G., 1988)

§  Смертельный квартет (Kaplan N., 1989)

§  Гормональный метаболический синдром (Bjorntorp, 1991)

§  Синдром инсулинорезистентности (Haffner M., 1992)

§  Cмертельный секстет (Enzi G., 1994)

§  Метаболический сосудистый синдром (Hanefeld M., 1997)

§  Метаболическая петля (, 1998).

Чаще других употребляются названия метаболический синдром и синдром инсулинорезистентности.

Нозологически к МС можно отнести все ситуации, при которых наблюдается стойкое снижение чувствительности тканей к инсулину (ожирение, СД 2 типа, а также случаи АГ и ИБС, сопровождающиеся ИР). По аналогии с другими болезнями при МС можно говорить о скрытых формах (ИР на фоне нормальной или избыточной массы тела, но без гипертензии, ИБС и/или СД 2 типа) и о явных формах, когда снижение чувствительности тканей к инсулину сопровождается клинической картиной одного или нескольких из вышеперечисленных заболеваний [3].

Инсулинорезистентность представляет собой состояние, когда нарушен биологический ответ на экзогенный или эндогенный инсулин. Биологическая реакция может теоретически отражать метаболические процессы (изменения углеводного, липидного или белкового обмена), а также митогенные процессы (нарушения роста, дифференцировки, синтеза ДНК, регуляции транскрипции генов). Биологические реакции in vivo на инсулин варьируют в зависимости от концентрации инсулина, времени воздействия, распределения в тканях и циркадного ритма. Концепция инсулинорезистентности распространяется на механизмы биологического действия инсулина и может включать влияние на липидный и белковый обмен, сосудистую эндотелиальную функцию и экспрессию генов [10, 15,30].

Распространенность ИР была изучена в крупном популяционном исследовании, проведенном в Италии в городе Bruneсk, включавшем 888 человек в возрасте от 40 до 79 лет. При анализе ИР методом HOMA было выявлено, что ИР встречается:

у 10% лиц без метаболических нарушений; у 58% лиц с артериальной гипертонией (АД>160/95 мм рт. ст.); у 63% лиц с гиперурикемией (мочевая кислота сыворотки >416 мкмоль/л у мужчин и >387 мкмоль/л у женщин); у 66% лиц с нарушенной толерантностью к глюкозе (НТГ); у 84% лиц с сахарным диабетом (СД) типа 2 (при его диагностике по критериям: гликемия натощак >7,8 ммоль/л и через 2 ч после нагрузки глюкозой >11,1 ммоль/л). у 84% лиц с гипертриглицеридемией (триглицериды >2,85 ммоль/л) у 88% лиц с низким уровнем холестерина липопротеидов высокой плотности (<0,9 ммоль/л у мужчин и <1,0 у женщин);

При сочетании СД типа 2 (СД 2, или НТГ) с дислипидемией, гиперурикемией и гипертонией, т. е. с основными компонентами метаболического синдрома, частота выявления ИР составляла 95%. Это свидетельствует о том, что действительно ведущим механизмом развития метаболического синдрома является ИР.

Диагностика метаболического синдрома.

В настоящее время существуют два основных подхода к диагностике метаболического синдрома (МС) [23]. Первый подход основан на признании основополагающей роли инсулинорезистентности в формировании МС и заключается в оценке чувствительности тканей к инсулину или выявлении гиперинсулинемии. При этом предлагаемые критерии МС являются биохимическими показателями степени выраженности инсулинорезистентности/гиперинсулинемии.

Второй подход – выработка клинических критериев диагностики МС на основе пограничных знаений показателей, характеризующих основные проявления МС (степень выраженности общего и абдоминального ожирения, уровни АД, глюкозы крови, показатели липидного профиля).

В нашей стране клинические диагностические критерии МС предложил [10]. Автор разработал диагностическую концепцию МС, которая включает 2 этапа. На первом предлагается выявить главные клинические и лабораторные признаки, на основе которых можно заподозрить МС:

§  сахарный диабет (СД) 2 типа;

§  АГ;

§  раннюю ИБС у родителей;

§  индекс массы тела (ИМТ) более 30 кг/кв. м и/или отношение окружности талии к окружности бедер (ОТ/ОБ) более 0,85;

§  уровень ТГ > 2,2 ммоль/л;

§  уровень ХС ЛПВП < 1,0 ммоль/л для женщин и 0,9 ммоль/л для мужчин.

На втором этапе диагностики предлагается проведение стандартного перорального глюкозо-толерантного теста. При наличии СД 2 типа устанавливается диагноз МС. При нормальных показателях глюкозы крови рекомендуется одновременное определение уровней инсулина и С-пептида до и после нагрузки 75 г глюкозы. Диагноз МС устанавливается в случае повышения инсулина > 160 пмоль/л и С-пептида > 1,2 нмоль/л натощак и/или инсулина > 180 пмоль/л и С-пептида > 1,4 нмоль/л после нагрузки 75 г глюкозы.

В международной практике впервые критерии МС были сформултрованы Рабочей группой ВОЗ [24]. В 2001 году были опубликованы рабочие критерии МС экспертов Национального института здоровья США (Adult Treatment Panel III). Сравнительная характеристика критериев ВОЗ и АТР III представлена в таблице 4.

Общепринятых биохимических или клинических критериев диагностики МС на настоящий момент нет. В наибольшей степени отвечают требованиям клинической практики критерии АТР III.

Таблица 4.

Критерии метаболического синдрома ВОЗ и АТР III.

Компоненты МС	ВОЗ (2000)	АТР III (2001)
Артериальная гипертензия	≥ 160/90 мм рт. ст.	≥ 130/85 мм рт. ст.
Общее ожирение	ИМТ >30 кг/кв. м	-
Абдоминальное ожирение	ОТ/ОБ >0,90 для мужчин, >0,85 для женщин	ОТ >102 см для мужчин, >89 см для женщин
Дислипидемия	Триглицериды ≥1,7 ммоль/л и/или ХС ЛПВП <0,9 ммоль/л для мужчин, и <1,0 ммоль/л для женщин	Триглицериды ≥1,69 ммоль/л и/или ХС ЛПВП <1,04 ммоль/л для мужчин, и <1,29 ммоль/л для женщин
Нарушения углеводного обмена	Сахарный диабет 2 типа	Глюкоза натощак >6,1 ммоль/л
Микроальбуминурия	≥20 мкг/мин	-

Влияние инсулинорезистентности на метаболизм липопротеинов.

Метаболизм липидов, особенно в постпрандиальном состоянии, во многом регулируется инсулином. Инсулин, секретируемый, когда продукты переваривания пищи попадают в кровоток, ингибирует внутриклеточный фермент адипоцитов – гормончувствительную липазу, который гидролизует триглицериды, хранимые в жировой ткани, на глицерин и жирные кислоты. Одновременно инсулин непосредственно ингибирует синтез ЛПОНП в печени. Следовательно, в норме после приема пищи, когда поступление в кровь ХМ, богатых экзогенными триглицеридами, повышено, инсулин подавляет высвобождение СЖК из жировой ткани и ЛПОНП из печени. Это ослабляет нагрузку на пути катаболизма богатых триглицеридами липорпотеинов, таких как липопротеинлипаза и апо Е рецепторы печени, предотвращая таким образом накопление в крови ремнантных хиломикронов и ЛППП. Одновременно инсулин стимулирует фермент липопротеинлипазу. Этот фермент локализован в сосудистом эндотелии тех тканей, у которых высока потребность в триглицеридах, либо для хранения про запас (жировая ткань), либо в качестве источника энергии (миокард, скелетные мышцы), и гидролизует триглицериды в составе ЛПОНП и хиломикронов [9].

При инсулинорезистентности постпрандиальная регуляция липидов нарушена. Высвобождение СЖК из жировой ткани и секреция ЛПОНП печенью увеличены, а гидролиз этих частиц липопротеинлипазой снижен. Все это ведет к росту количества циркулирующих богатых триглицеридами ремнантных липопротеидных частиц [34]. Вторично снижается концентрация ХС ЛПВП из-за повышенного переноса эфиров ХС из ЛВП в ЛПОНП и хирломикроны в обмен на триглицериды под воздействием белка, переносящего эфиры ХС.

Еще одним проявлением нарушения липидного и липопротеинового спектра крови при инсулинорезистентности является увеличение количества мелких, плотных ЛПНП-частиц фенотипа В, которые обладают повышенной атерогенностью [12, 17]. Уровень апопротеина В – показатель количества ЛПНП-частиц, причем содержание ХС в частицах ЛПНП может быть разным. Под влиянием белка, переносящего эфиры ХС, эфиры ХС из ЛПНП переносятся в ЛПОНП, триглицериды – в обратном направлении, а апопротеин В неизменно остается в составе ЛПНП частиц. При росте концентрации ЛПОНП время нахождения в кровотоке этих липопротеинов увеличивается, что ведет к более длительному воздействию белка, переносящего эфиры ХС из ЛПНП частиц в ЛПОНП в обмен на триглицериды. Последующий липолиз триглицеридов в составе ЛПНП частиц, обедненных эфирами ХС в печени, приводит к образованию мелких, плотных ЛПНП (фенотип В). Так как при метаболическом синдроме преобладают мелкие плотные ЛПНП, которые обеднены эфирами ХС, то концентрация ХС ЛПНП у больных МС может не отличаться от уровня этого показателя у здоровых лиц. Однако из-за повышенной атерогенности мелких частиц при одном и том же уровне ХС ЛПНП у больных МС риск ИБС существенно выше.

Механизм высокой атерогенности мелких плотных частиц ЛПНП остается до конца не выясненным. По сравнению с крупными и плавучими частицами ЛПНП фенотипа А в мелких плотных частицах ЛПНП содержание сиаловой кислоты снижено, что может увеличить их способность связываться с протеогликанами на поверхности артериальной стенки. Атерогенность частиц ЛПНП фенотипа В связывают с низкой связывающей способностью к B/E-рецепторам, длительным периодом их полужизни в плазме, повышением синтеза тромбоксана.

Таким образом, наиболее частым вариантом дислипидемии при метаболическом синдроме является липидная триада: сочетание гипертриглицеридемии, низкого уровня ХС ЛПВП и повышения фракции мелких плотных частиц ЛПНП [2, 22].

Особенности дислипидемии при сахарном диабете 2 типа.

При СД 2 типа гипергликемия натощак и после пищевой нагрузки, несомненно, является независимым фактором риска ИБС, но воздействие дислипидемии на риск ИБС в общей структуре факторов риска, по-видимому, доминирует [39].

По данным 3-го Национального исследования здоровья и питания в США, 69 % больных сахарным диабетом имеют нарушения липидного обмена (V. Stender и соавт., 2000). У этих больных определенные нарушения липидного обмена сохраняются и после коррекции показателей глюкозы крови. Они настолько характерны, что получили название «диабетическая дислипидемия». Компонентами «диабетической дислипидемии» являются: гипертриглицеридемия, увеличение содержания малых, плотных ЛПНП, снижение кнцентрации ЛПВП. Таким образом, «диабетическая дислипидемия» аналогична метаболической дислипидемии, развивающейся под влиянием инсулинорезистентности. В то же время, гипергликемия оказывает специфическое влияние на структуру липопротеинов [7, 9, 16]. При сахарном диабете происходит неферментное гликирование аполипопротеинов. Гликирование прямо зависит от уровня глюкозы в крови и присутствует с момента возникновения диабета. Структурным изменениям могут быть подвергнуты аполипопротеины, входящие в состав основных классов липопротеидов, что приводит к изменению их метаболизма, в частности, к увеличению времени циркуляции ЛПОНП и ЛПНП. Однако наиболее важным является уменьшение способности гликированных ЛПНП удаляться из кровотока через рецепторы к ним. Это приводит к удалению значительной части ЛПНП нерецепторным путем, что может приводить к образованию пенистых клеток. Имеются данные об увеличении агрегации тромбоцитов при воздействии на них гликированных ЛПНП.

Воздействие гипергликемии на атерогенез в сосудистой стенке реализуется через развитие генерализованной дисфункции эндотелия сосудов и взрывообразное усиление окислительного стресса (F Cerielo и соавт., 1997). Появление эффекта прилипания моноцитов крови к эндотелию сосудов является одним из главных пусковых механизмов в развитии атеросклеротического поражения сосудистой стенки. Основные причины повышения моноцит-эндотелиального взаимодействия при диабете типа 2 – это окислительный стресс и повышение концентрации конечных гликированных продуктов обмена. Повышенный уровень перекисного окисления липидов может быть не причиной, а отражением наличия микро - и макроангиопатий.

В связи с большим вкладом дислипидемий в развитие микро - и макроангиопатий при сахарном диабете эксперты European Diabetes Policy Group в 1998 году предложили категории риска развития сердечно-сосудистой патологии у больных СД 2 типа в зависимости от степени дислипидемии (табл. 5).

Таблица 5.

Взаимосвязь степени дислипопротеинемии у больных сахарным диабетом 2 типа и риска развития сердечно-сосудистой патологии.

Параметры	Низкий	Умеренный	Высокий
Общий ХС, ммоль/л	< 4,8	4,8-6,0	> 6,0
ХС ЛПНП, ммоль/л	< 3,0	3,0-4,0	> 4,0
ТГ, ммоль/л	<1,7	1,7-2,2	> 2,2
ХС ЛПВП, ммоль/л	> 1,2	1,2-1,0	< 1,0

Американская ассоциация диабета больных с диабетом, но без клинических проявлений коронарного атеросклероза по степени риска возникновения сердечно-сосудистых осложнений, приравнивает к больным с установленной ИБС [26].

Концепция факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний.
Целевые уровни липидов.

Принципиально новым подходом в коррекции дислипидемий как одного из основных факторов риска ИБС является оценка не только степени выраженности и типа дислипидемии, но и суммарного (общего, тотального, абсолютного, глобального) риска ИБС. Величина суммарного риска ИБС определяется наличием и степенью выраженности всех имеющихся у конкретного человека факторов риска, что обусловлено многофакторной этиологией атеросклероза.

Исходя из этого, группа экспертов трех Европейских научных обществ разработала методику коррекции факторов риска, прежде всего дислипидемий и артериальной гипертензии, с использованием данных по оценке суммарного риска развития острых эпизодов ИБС в ближайшие 10 лет (табл. 6). Суммарный риск рассчитывается по прогностическим программам. При суммарном риске менее 20 % предпочтительна немедикаментозная коррекция дислипидемий, то есть оздоровление образа жизни по трем направлениям: гиполипидемическая диета, отказ от курения, физическая активность. При суммарном риске более 20 % наряду с методами коррекции образа жизни решается вопрос о медикаментозном лечении дислипидемии.

В рекомендациях европейских специалистов основными факторами высокого риска ИБС считаются наличие самой ИБС, возраст и пол, курение, уровень систолического АД и уровень ХС сыворотки крови. Нрмальным предлагается считать уровень общего ХС < 5,0 ммоль/л. Среди дополнительных факторов риска, повышающих риск ИБС, указываются следующие:

§  наличие данных, позволяющих предположить наличие семейной формы дислипдемии;

§  наличие сахарного диабета;

§  положительный семейный анамнез по ССЗ;

§  низкий уровень антиатерогенного ХС ЛПВП: ниже 1 ммоль/л у мужчин и ниже 1,1 ммоль/л у женщин;

§  повышенный уровень ТГ более 2,0 ммоль/л.

В 1988 г. Национальный институт здоровья США принял Национальную образовательную программу по холестерину (NCEP), эти рекомендации пересматривались в1993, 1997 и 2001 годах [33].

Основные моменты гиполипидемической терапии во вторичной профилактике КБС (табл. 7) (АТР III, 2001):

§  доказанные достоинства: уменьшение общей смертности, коронарной смертности, основных коронарных событий, потребности в инвазивных вмешательствах на коронарных артериях, и инсультов;

§  целевой ХС ЛНП < 2,6 ммоль/л;

§  включает в себя эквиваленты ИБС;

§  подразумевает начало лечения во время госпитализации (при ХС ЛНП ≥ 2,6 ммоль/л).

Таблица 6.

Показания к лечению гиперхолестеринемии с учетом уровня общего холестерина и суммарного коронарного риска.

Суммарный риск ИБС < 20% Общий ХС ≥ 5,0 ммоль/л	Суммарный риск ИБС ≥ 20 %
Рекомендации по соблюдению здорового образа жизни с достижением желательного уровня общего ХС < 5,0 ммоль/л и ХС ЛПНП < 3,0 ммоль/л	Изменение уровней липидов натощак: общий ХС, ХС ЛПНП, ХС ЛПВП и ТГ
Рекомендации по соблюдению здорового образа жизни по крайней мере в течение 3 месяцев с последующим повторным измерением уровней липидов
	Общий ХС < 5,0 ммоль/л и ХС ЛПНП < 3,0 ммоль/л	Общий ХС ≥ 5,0 ммоль/л и ХС ЛПНП ≥ 3,0 ммоль/л
Рекомендации по соблюдению здорового образа жизни с ежегодным обследованием	Рекомендации по соблюдению здорового образа жизни и назначение лекарственной гиполипидемической терапии

Таблица 7.

Цели гиполипидемической терапии (АТР III, 2001).

Категории пациентов	Общий ХС	ХС ЛПНП
мг/дл	ммоль/л	мг/дл	ммоль/л
Здоровые + 1 ФР	<240	<6,2	<160	<4,2
Здоровые ≥ 2 ФР (10-летний риск ≤ 20 %)	<200	<5,2	<130	<3,4
Больные ИБС, сахарным диабетом (10-летний риск >20 %)	<150	<3,9	<100	<2,6
Примечания: ФР – факторы риска: курение, АД 140/90 мм рт. ст., ХС ЛПВП <40 мг/дл у мужчин и 45 мг/дл у женщин, наличие ИБС у ближайших родственников (у мужчин < 55 лет, у женщин < 65 лет). Дополнительными ФР, требующими коррекции, но неучитываемыми при определении целей гиполипидемической терапии, являются ожирение, гиподинамия, атерогенная диета, повышенные уровни липопротеина (а), гомоцистеина, протромботических факторов, С-реактивного белка, признаки бессимптомного атеросклероза, нарушение толеранности к глюкозе. Высокий уровень ХС ЛПВП (>1,56 ммоль/л – 60 мг/дл) является защитным фактором от атеросклероза, нивелирующим атерогенное действие одного ФР.

Целью гиполипидемической терапии (табл. 8) для больных с клиническими проявлениями атеросклероза (ишемическая болезнь сердца или мозга, перемежающаяся хромота, аневризма аорты) и сахарным диабетом является снижение ХС ЛПНП < 2,6 ммоль/л. Медикаментозная гиполипидемическая терапия у таких больных должна быть начата в момент постановки клинического диагноза, при этом ошибочной является рекомендация ограничиться сначала только диетическим лечением в течение нескольких месяцев. Дополнительными целями гиполипидемической терапии у лиц с высоким риском сосудистых осложнений является поддержание ТГ< 1,7 ммоль/л (150 мг/дл) и ХС ЛПВП > 1,15 ммоль/л (40 мг/дл). Лекарственная гиполипидемическая терапия не рекомендуется женщинам до периода менопаузы и мужчинам моложе 35 лет, если уровень ХС ЛПНП у них не превышает 5,7 ммоль/л [13].