Диагностика и лечение дислипидемии у больных. метаболическим синдромом (стр. 5 )

Основная часть ХС, транспортируемая липопротеинами плазмы, поступает не из внешних источников, а синтезируется внутри организма. Печень является одним из наиболее важных органов биосинтеза ХС. В результате подавления активности ГМГ-КоА-редуктазы под действием статинов снижается пул ХС в клетках печени. Вследствие этого увеличивается экспрессия рецепторов к ЛПНП на поверхности гепатоцитов, стимулируется захват ими частиц ЛНП и ЛПОНП из плазмы крови путем эндоцитоза. Статины снижают также печеночный синтез и секрецию апопротеинов (апо) В-100 и липопротеинов с высоким содержанием ТГ [14].

Лечение статинами ведет к значительному, стабильному снижению уровня общего ХС на 22-42 % и ХС ЛПНП на 27-60 % в зависимости от суточной дозы (табл. 20), причем каждое удвоение дозы снижает дополнительно уровень ХС ЛПНП на 6-7 %. Отмечается также значительное снижение апо В и Е в плазме (на 15-25 %) [31, 32, 40].

Таблица 20.

Сравнительная эффективность статинов.

Доза препарата, мг	% снижения
Аторвастатин	Симвастатин	Ловастатин	Правастатин	Флувастатин	ОХС	ХС ЛПНП
- 10 20 40 80	10 20 40 80 -	20 40 80 - -	20 40 - - -	40 80 - - -	22 27 32 37 42	27 34 41 48 60

Гипохолестеринемический эффект появляется уже через 3 дня от начала лечения, когда устанавливается стабильная концентрация препарата в крови. Максимальный эффект достигается через 4-6 недель. Общий ХС плазмы крови возвращается к исходному уровню через 1 месяц после отмены максимальных доз препарата, терапевтический эффект довольно стабилен, явлений тахифилаксии при длительном лечении не наблюдается.

Фармакокинетика.

Все статины быстро всасываются при приеме внутрь (от 30 до 98 %), причем максимальная концентрация в крови наступает в пределах 0,5 – 4 часов. Прием пищи не оказывает существенного влияния на всасывание симвастатина, увеличивает концентрацию ловастатина в крови и снижает биодоступность остальных статинов. После всасывания все статины подвергаются биохимической трансформации в печени, что ведет к их низкой системной биодоступности. Так, лактоновые кольца ловастатина и симвастатина гидролизуются в гепатоцитах до открытых активных форм. Другой путь печеночной трансформации большинства статинов в активные метаболиты осуществляется с помощью микросомального изофермента цитохрома Р-450 3А4, тогда как флувастатин метаболизируется на 50-80 % с помощью изофермента Р-450 2С9. За исключением аторвастатина, статины частично выводятся почками (от 6 до 20 %). В сявзи с этим у больных с почечной недостаточностью сывороточная концентрация статинов может быть повышена [14].

Применение.

Статины назначаются в дозе от 20 до 80 мг в сутки однократно с вечерним приемом пищи или в 2 приема. В связи с тем, что биосинтез ХС осуществляется главным образом во время сна, вечерний прием препарата более эффективен, чем утренний. Начальная доза увеличивается через каждые 4 недели, если не достигнут желаемый уровень ХС плазмы крови. Доза препарата может быть уменьшена при снижении общего ХС ниже 2,6 ммоль/л. Поддерживающее лечение статинами должно проводиться длительно, если врач рассчитывает замедлить прогрессирование атеросклероза.

Эффективность применения статинов с целью первичной и вторичной профилактики ИБС представлена в таблице 21 [28, 29, 32, 40, 42, 45].

Таблица 21.

Обзор результатов наиболее крупных исследований
по первичной и вторичной профилактике ИБС с помощью статинов.

Число больных	Название исследования, статин, длительность лечения	Снижение риска
Первичная профилактика
6495	WOSCOPS, правастатин, 5 лет	Общая смертность – 22 % Коронарная смерть – 33 % Коронарные инциденты – 34 %
6605	AFCAPS/TexCAPS, ловастатин, 5,2 года	Первый «крупный» коронарный инцидент – 37 % Фатальный и нефатальный ИМ – 40 % Потребность в реваскуляризации – 33 %
Вторичная профилактика
4444	Скандинавское исследование 4S, симвастатин, 5,4 года	Общая смертность – 30 % Коронарная смерть – 42 % Крупные коронарные инциденты – 34 %
4159	CARE, правастатин, 5 лет	Фатальная ИБС или нефатальный ИМ - 24 % Все случаи ИМ – 25 % Потребность в реваскуляризации – 27 %
9014	LIPID, правастатин, 5 лет	Коронарная смерть – 24 % Общая смертность – 23 % Фатальный и нефатальный ИМ – 29 % потребность в АКШ – 24 %
1054	FLARE, флувастатин, 6 мес	Все случаи смерти и нефатальный ИМ – 34 %
20536	HPS, симвастатин, 6 лет	Общая смертность – 12 % Все сердечно-сосудистые инциденты – 24 % Инсульт – 27 %
3086	MIRACLE, аторвастатин, 4 мес.	Смерть, нефатальный ИМ и другие кардиальные инциденты – 16 % Фатальный и нефатальный инсульт – 50 %

Плеотропные эффекты статинов.

В последние годы у статинов обнаружено множество новых терапевтических свойств, которые не связаны с их гиполипидемическим действием, хотя в некоторых случаях один и тот же эффект может быть достигнут и липидным, и нелипидным действием статинов. Речь идет о так называемых плеотропных, т. е. дополнительных эффектах препаратов, не зависящих от их основного механизма действия (табл. 22) [1, 37, 44,].

Таблица 22.

Систематизация плеотропных эффектов статинов.

Эффекты	Механизм
Липидный	Нелипидный
Влияние на эндотелий: сохранение/восстановление барьерной функции сосудорасширяющий (↑ синтеза NO → вазодилатация) антиишемический	- + +	+ + +
Антитромботический ¯ агрегации ¯ тромбогенности ↑ фибринолиза	+	+
Антипролиферативный на ГМК	-	+
Противовоспалительный	-	+
Антиаритмический	?	+
Регресс гипертрофии левого желудочка	-	+
Тенденция к снижению онкогенности	+	+
Предотвращение болезни Альцгеймера и сосудистых изменений	+	+
Иммунодепрессивный	-	+
Предотвращение остеопороза, переломов костей	-	+
Снижение насыщения желчи холестерином, растворение холестериновых камней	+	-

Побочные эффекты статинов.

Известно, что монотерапия статинами сопровождается низкой частотой побочных эффектов (1-2 %).

§  Чаще всего встречаются диспепсические расстройства (метеоризм, тошнота, боли в животе).

§  Гепатотоксичность. При лечении высокими дозами статинов возможно развитие лекарственного гепатита с 3-х кратным повышением трансаминаз сыворотки крови (примерно у 1 % больных). При своевременной диагностике и отмене препарата симптомы гепатита исчезают в течение нескольких дней, но повышение трансаминаз сохраняется в течение нескольких недель. Однако гепатит редко встречается при назначении обычных терапевтических доз статинов (в пределах 10-40 мг). Если трансаминазы увеличиваются не более чем в 1,5 раза выше верхней границы нормы и не сопровождаются появлением клинических симптомов, отмены статинов не требуется.

§  Миопатия – редкий (0,06 – 0,24 %), но наиболее тяжелый ПЭ, типичный для всех статинов, связан с дозой препарата. Проявляется в виде распространенной миалгии и мышечной слабости, повышения уровня креатинфосфокиназы более 1000 ед/л. Очень редко развиваются рабдомиолиз и почечная недостаточность. Риск миопатий увеличивается при комбинации ловастатина с гемфиброзилом (до 5 %), с никотиновой кислотой (до 3 %), с эритромицином и циклоспорином (до 30 %). По данным длительных исследований (4S, 1994; HPS.,1999) риск миопатии при лечении симвастатином в дозе 20-40 мг/сут составляет 0,02-0,05 %.

§  Возникновение бессонницы возможно при приеме гидрофобных препаратов (ловастатина и симвастатина). В таких случаях рекомендуется использовать правастатин, который не проникает через гемато-энцефалический барьер.

§  Генерализованное экзематозное поражение кожи (при приеме симвастатина).

§  В экспериментах на животных при использовании больших доз ловастатина, симвастатина и флувастатина описано развитие катаракты. Однако при проведении клинических испытаний офтальмологических изменений, вызванных статинами, не отмечено.

Лечение статинами рекомендуется временно прекращать при развитии тяжелого состояния больного, включая острые инфекции, обширные хирургические вмешательства, травмы, тяжелые метаболические нарушения. Лечение статинами не оказывает клинически значимого влияиния на интез стероидных гормонов надпочечников и половых желез [13].

Противопоказания.

§  Беременность;

§  Прием имуносупрессивных препаратов;

§  Тяжелая недостаточность функции печени с повышением трансаминаз;

§  Гиперчувствительность к статинам.

Взаимодействие статинов с другими препаратами.

§  Циклоспорин, гемфиброзил, никотиновая кислота и эритромицин - повышение риска развития миопатии;

§  Секвестранты желчных кислот – снижение абсорбции правастатина и флувастатина;

§  Гемфиброзил с ловастатином – повышение уровня креатинфосфокиназы;

§  Рифампицин – снижение биодоступности флувастатина;

§  Циметидин, ранитидин и омепразол – небольшое увеличение биодоступности флувастатина.

§  Варфарин и другие антикоагулянты – дополнительное увеличение протромбинового времени.

На базе кафедры терапии, клинической фармакологии и эндокринологии Уральской государственной медицинской академии дополнительного образования проведено клиническое испытание вазилипа (симвастатин), KRKA.

Цель исследования: оценить эффективность гиполипидемического действия вазилипа у больных метаболическим синдромом с гиперлипидемией.

Материалы и методы. В исследование были включены 10 пациентов с ожирением, артериальной гипертензией I и II стадии, гиперлипидемией в возрасте от 35 до 59 лет, из них 8 женщин и 2 мужчин. Длительность артериальной гиепртензии от 5 до 15 лет, длительность ожирения от 2до 19 лет. Пациенты ранее липиднормализующую терапию не принимали. Критерии исключения: уровень ТГ свыше 5,0 ммоль/л. Клиническое обследование включало расчет ИМТ, отношения ОТ/ОБ, измерение АД по стандартному протоколу. Лабораторное обследование включало определение общего ХС, ХС ЛПНП, ХС ЛПВП и ТГ; определение трансаминаз сыворотки крови, креатинина, глюкозы капиллярной крови исходно и через 12 недель терапии. Антропометрические данные представлены в таблице 23. Исследование проводилось как открытое, несравнительное, проспективное. Пациенты принимали вазилип в суточной дозе 10 мг в вечернее время в течение 12 недель, параллельно всем пациентам рекомендовали гиполипидемическую диету.

Результаты. Динамика показателей липидного спектра, трансаминаз и креатинина представлена в таблице 24.

Таблица 23.

Антропометрическая характеристика пациентов,
M±m.

ИМТ, кг/кв. м	31,91±1,05
ОТ, см	101,12±2,86
ОБ, см	110,5±1,84
ОТ/ОБ, у. е.	0,91±0,06

Таблица 24.

Динамика биохимических показателей в процессе терапии вазилипом,
M±m.

Показатель	Исходно	Через 12 недель	р
ОХС, ммоль/л	6,38±0,15	5,45±0,53	Н. д.
ТГ, ммоль/л	1,45±0,21	1,45±0,69	Н. д.
ХС ЛПНП, ммоль/л	4,49±0,24	3,6±0,09	< 0,01
ХС ЛПВП, ммоль/л	1,29±0,09	1,24±0,07	Н. д.
ХС ЛПНП/ХС ЛПВП	3,48±0,08	2,90±0,10	< 0,01
АСТ, ммоль/л	0,52±0,05	0,47±0,04	Н. д.
АЛТ, ммоль/л	0,61±0,11	0,60±0,14	Н. д.
Креатинин, мкмоль/л	81,06±7,53	67,50±4,0	Н. д.
Глюкоза, ммоль/л	5,55±0,67	5,63±0,78	Н. д.

Значимого снижения ИМТ и ОТ/ОБ за период наблюдения не отмечено. По результатам исследования выявлено достоверное снижение уровней ХС ЛПНП и индекса атерогенности, но целевого уровня ХС ЛПНП не было достигнуто. Выявлена положительная динамика липидного спектра в виде снижения уровня общего холестерина. Переносимость препарата вазилип оценена как удовлетворительная. Побочных эффектов на препарат не отмечено. В связи с тем, что не было достигнуто целевых уровней липидов, всем пациентам было рекомендовано продолжить терапию вазилипом в суточной дозе 20 мг/сут. Согласно рекомендациям американских и европейских экспертов, именно снижение уровня ХС ЛПНП является первичной целью при наличии гиперхолестеринемии и смешанной дислипидемии. Таким образом, применение вазилипа у больных метаболическим синдромом с дислипидемией является патогенетически обоснованным.