Клинико - экономическая эффективность комбинированной терапии больных артериальной гипертензией высокого и очень высокого риска

На правах рукописи

МАКСИМЧУК НАДЕЖДА СЕРГЕЕВНА

КЛИНИКО - ЭКОНОМИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ КОМБИНИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ ВЫСОКОГО И ОЧЕНЬ ВЫСОКОГО РИСКА

14.01.05 – кардиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание учёной степени

кандидата медицинских наук

НИЖНИЙ НОВГОРОД -2013

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Кировская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель:

, доктор медицинских наук, профессор кафедры госпитальной терапии ГБОУ ВПО ««Кировская государственная медицинская академия» Минздрава России (г. Киров)

Официальные оппоненты:

, доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой пропедевтики внутренних болезней ГБОУ ВПО ««Нижегородская государственная медицинская академия» Минздрава России (г. Нижний Новгород)

, доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой внутренних болезней педиатрического и стоматологического факультетов ГБОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия имени академика » Минздрава России

(г. Пермь)

Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Рязанский государственный медицинский университет имени академика » Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Защита диссертации состоится «__»_________2013 года в ______часов на заседании диссертационного совета Д 208.061.05 при ГБОУ ВПО Нижегородской государственной медицинской академии г. Нижний Новгород, площадь Минина и Пожарского, 10/1.

С диссертацией можно ознакомится в библиотеке Нижегородской государственной медицинской академии ( Нижний Новгород, ул. Медицинская,.)

Автореферат разослан «_____»_____________2013 г.

Учёный секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук,

профессор

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Применение экономических критериев оценки эффективности антигипертензивной терапии представляет особый интерес на современном этапе в связи с высокой распространенностью артериальной гипертонии (15-20% среди взрослого населения и 30-40% среди пожилых лиц), а также и в связи с тем, что сама по себе артериальная гипертония (АГ) не вызывает значимого ухудшения качества жизни и работоспособности, но является фактором риска заболеваний, терапия которых требует значительных затрат ( и соавт., 2003г M. A. Fischer, J. Avorn, 2004). Экономическая эффективность антигипертензивной терапии определяется ее способностью уменьшать риск сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), прежде всего, инфаркта миокарда и мозгового инсульта, характеризующихся высокой стоимостью лечения. (, , 2008).

Проблема оптимизации терапевтической тактики пациентов АГ высокого риска, а также с анамнезом неконтролируемой гипертензией весьма актуальна с учетом свойственной этой категории больных высокого и очень высокого риска осложнений и неопределенности лечебной тактики ( и соавт, 2012). Формулированию четких рекомендаций по антигипертензивной терапии таких пациентов препятствует отсутствие достаточного количества убедительных клинических исследований (, , 2010г.). В современной медицине очень важно из всех возможных стратегий лечения выбрать оптимальную как по цене, так и по клинической результативности (, , 2011). Поэтому сделать правильный выбор без проведения клинико-экономических исследований невозможно (, , 2012).

В настоящее время наиболее реальным подходом к улучшению антигипертензивной терапии пациентов высокого и очень высокого риска можно считать оптимизацию применения существующих комбинаций антигипертензивных препаратов (АГП) (Н. А., Николаев 2009; , , 2011; , , 2012) По данным результатов нескольких крупнейших международных клинических исследований (ALLHAT, ACSOT, VALUE, PREVENT, CAMELOT) одной из приоритетных признана комбинация блокаторов рецепторов к ангиотензину II (БРА) и длительно действующих антагонистов кальция. Применение антигипертензивной терапии приводит к статистически значимому снижению риска развития ССЗ а, следовательно, экономически оправдано ( и соавт., 2008). Очевидно, что АГП различаются по качеству, эффективности, характеру и частоте развития побочных эффектов, а также стоимости. (ВНОК, 2011)

Снизить расходы на лечение АГ позволяет выбор тактики антигипертензивной терапии, основанный на доказательствах, полученных в ходе выполнения рандомизированных клинических испытаний ( и соавт., 2003г.) и данных сравнительных фармакоэкономических исследований (, 2009; , 2011). Актуальным представляется изучение клинико-экономических преимуществ различных видов комбинированной антигипертензивной терапии, так как именно комбинированная терапия является в настоящее время основной стратегией лечения АГ (ВНОК, 2010). Тем более, что экономическая эффективность такой терапии исследована недостаточно. В большей степени изучена экономическая эффективность применения монотерапии АГ ( и соавт., 2010).

Всё это определяет актуальность настоящего исследования.

Цель исследования: провести клинико-экономический анализ комбинированной антигипертензивной терапии у больных АГ высокого и очень высокого риска.

Задачи исследования:

1.  Провести сравнительный анализ гипотензивной эффективности и безопасности применения двух вариантов комбинированной антигипертензивной терапии (фиксированной оригинальной комбинации валсартан/амлодипин; свободной генерической комбинации лозартан/амлодипин) у больных АГ высокого и очень высокого риска.

2.  Сопоставить плейотропные эффекты комбинированной антигипертензивной терапии, оценить качество жизни и психологический статус при применении двух вариантов антигипертензивных комбинаций.

3.  Провести клинико-экономический анализ эффективности применения двух вариантов антигипертензивных комбинаций с применением анализа «затраты- эффективность» и «стоимость болезни».

4.  Провести клинико-экономический анализ эффективности применения двух вариантов антигипертензивных комбинаций с применением анализа «затраты - полезность».

Основные положения, выносимые на защиту:

1.  комбинация валсартан/амлодипин обладает лучшей гипотензивной эффективностью и безопасностью, более выраженными органопротективными свойствами.

2.  комбинация валсартан/амлодипин снижает общую стоимость болезни и является «затратно-эффективной», а для реализации органопротективных свойств- доминантной.

3.  наименьшую стоимость 1 года качественной жизни обеспечивает комбинация лосартан/амлодипин. Комбинация валсартан/амлодипин обладает выгодным показателем стоимости 1 года сохраненной качественной жизни.

Научная новизна результатов исследования. Впервые проведен проспективный сравнительный клинико - экономический анализ двух двухкомпонентных антигипертензивных комбинаций, при котором в качестве показателей эффективности выступил не только гипотензивный эффект, но и плейотропные эффекты, качество жизни пациентов, что позволило обосновать наиболее экономически выгодную схему терапии.

Впервые проведен анализ «затраты-эффективность» лекарственных комбинаций, содержащих БРА и блокаторов кальциевых каналов, у пациентов АГ высокого и очень высокого риска.

Практическое значение результатов исследования. Результаты проведённого исследования непосредственно относятся к практической медицине. Составлены рекомендательные письма для лечебно-профилактических учреждений о включении изученных комбинаций АГП в формулярные списки.

Научно обосновано применение фиксированной оригинальной комбинации валсартан/амлодипин в качестве наиболее оптимального и фармакоэкономически выгодного варианта терапии у пациентов АГ высокого и очень высокого риска.

Внедрение результатов исследования. Результаты работы внедрены в практику эндокринологического отделения КОГБУЗ «Кировская областная клиническая больница», кардиологического и терапевтического отделений КГБУЗ «Городская больница №4», терапевтического отделения КОГБУЗ «Кировская городская больница №9», медицинскую часть КОГАУСО «Волче-Троицкий психоневрологический интернат».

Апробация работы. Основные результаты работы представлены и обсуждены на V Всероссийской научно - практической конференции «Артериальная гипертония и ее осложнения» (Волгоград, 2009); Российском Национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2010, 2011, 2012); Международном конгрессе «Кардиология на перекрестке наук» (Тюмень, 2010); III съезде кардиологов Приволжского федерального округа «Кардиология ПФО: возможности и перспективы» (Самара 2010); V конгрессе «Сердечная недостаточность 2010» (Москва, 2010); V конгрессе с международным участием «Развитие фармакоэкономики и фармакоэпидемиологии в РФ» (Самара, 2011); VI конгрессе терапевтов (Москва, 2011); VI конгрессе с международным участием «Развитие фармакоэкономики и фармакоэпидемиологии в РФ» (Краснодар, 2012); 21st European Meeting on Hypertension and Cardiovascular Prevention (Milan, 2011); Congress HeartFailure 2011 (Gothenburg, 2011); 80th EAS Congress (Milan, 2012); 22th Europen Meeting on Hypertension and Cardiovascular Protection (London, 2012). Апробация диссертации проведена на расширенном заседании проблемной комиссии «Внутренние болезни» Кировской государственной медицинской академии (г. Киров, 17.12.2012 г.).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 30 работ, в том числе 6 статей и 24 тезиса материалов научно-практических конференций, из них 4 публикации в журналах, рекомендованных ВАК.

Объём и структура диссертации. Материалы диссертации изложены на 137 страницах машинописного текста и включают введение, четыре главы, обзор литературы, материалы и методы, результаты исследования, обсуждение результатов, выводы, практические рекомендации и список литературы, включающий 203 литературных источника. Список литературы представлен 89 отечественными и 113 зарубежными источниками. Диссертация включает 28 таблиц, 6 рисунков.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования. Исследование проводилось в 2 этапа. Первый этап был посвящен сравнительному анализу клинической эффективности и безопасности двух вариантов комбинированной терапии АГ - фиксированной комбинации валсартана и амлодипина (Эксфорж, Novartis, Швейцария) и свободной комбинации лосартана и амлодипина (Лориста и Тенокс, КRКА, Словения). В данном проспективном открытом рандомизированном краткосрочном сравнительном клиническом исследовании в качестве показателей эффективности фармакотерапии АГ выступали косвенные критерии. Исследование проводилось 24 недели: 12 недель активного наблюдения и 12 недель самостоятельного неконтролируемого приема подобранной терапии. В первые 12 недель был исключен прием дополнительных АГП. При недостижении целевого АД через 3 месяца к терапии добавлялся тиазидоподобный диуретик индапамид ретард («Равел СР», КRКА, Словения). По комплексу достигнутых эффектов среди оцениваемых двухкомпонентных комбинаций осуществлялся клинико-экономический сравнительный анализ, используя методы «затраты-эффективность» и «затраты-полезность». В случае, когда не удавалось выявить четко доминирующую альтернативу, применялся инкрементальный анализ. С целью определения затрат и эффективности используемых схем терапии с учетом осложнений АГ и сохраненных лет жизни в расчете на 10-летнюю перспективу проводилось математическое моделирование.

В исследование были включены 65 больных АГ высокого и очень высокого риска в возрасте от 18 до 70 лет (средний возраст 55,9±7,8 лет), из них 19 мужчин и 46 женщин. Критерием включения явился анамнез неэффективной предшествующей гипотензивной терапии. Пациенты обеих групп были сопоставимы по полу, возрасту, антропометрическим параметрам, длительности АГ, гемодинамическим показателям, по наличию гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ), уровню микроальбуминурии (МАУ), параметрам углеводного и липидного обменов. Критерии исключения из исследования: вторичная или злокачественная АГ; ИБС: стенокардия напряжения, ОКС, ПИКС; тахиаритмии; синоатриальная или AVблокада II –III степени; мозговой инсульт в предшествующие 6 месяцев; ХСН III – IVФК по NYHA; гипокалиемия < 3,4 ммоль/л; креатинин сыворотки > 220 мкмоль/л; полная инсулинопотребность; диабетическая нефропатия 3 степени; печеночно-клеточная недостаточность или увеличение сывороточной активности печеночных трансаминаз; онкологические заболевания; тяжелая депрессия; ретинопатия III – IV степени; беременность и лактация. Продолжительность АГ составила 9,7±6,9 лет. 50,8% больных имели 2 степень повышения АД, 49,2% – 3 степень. 75,4% больных страдали ожирением 1 степени, 2 степень ожирения – выявлена у 18,5% и 3 степень – у 6,2% больных. Из всех пациентов 28 человек страдали сахарным диабетом 2 типа (СД). 42 пациента имели семейный анамнез ССЗ.

До включения в программу 18,5% больных получали монотерапию; 59,9% - 2 препарата и 18,5% - 3 препарата, 4 – 3,1%. Среди назначаемых АГП 53,8% приходилось на долю ингибиторов АПФ; 36,9% - бета-блокаторов; по 35,4% - диуретиков и антагонистов кальция; 7,7% - БРА. Фиксированные комбинации из 2 препаратов получали 15,4% пациентов. Среднее количество принимаемых препаратов составило 2,0±0,7. Средние дозы некоторых АГП были небольшими, что могло послужить одной из причин неэффективности предшествующей терапии. В исследование больные были рандомизированы с использованием таблиц случайных чисел на 2 группы. В каждой из групп назначалась антигипертензивная фармакотерапия одной из исследуемых комбинаций в амбулаторном режиме. Группа В/А - получала фиксированную комбинацию «Эксфорж», группа Л/А – свободную комбинацию «Лориста» и «Тенокс». Начальные терапевтические дозы были следующие: валсартан 160мг, лосартан 100мг. Доза амлодипина зависела от степени повышения АД: пациентам со 2 степенью повышения АД рекомендовалось 5 мг 1 раз в сутки; пациентам с повышением АД 3 степени - 10 мг 1 раз в сутки. В исследование были включены пациенты АГ высокого и очень высокого риска ССО, соответственно им рекомендовалась сопутствующая терапия - симвастатин 40 мг. Больным с риском по SCORE более 10% - аспирин в дозе 1 мг/кг. Сравнительная характеристика больных в группах с учетом основных клинических параметров представлена в таблице 1.

Таблица 1. Характеристика больных двух групп по основным клиническим параметрам (n=65)

Параметры (M±σ)	Группа В/А (n=31)	Группа Л/А (n=34)	Р
Индекс массы тела, кг/см2	32,9±3,7	33,7±3,6	р>0,05
Окружность талии, см	107,7±9,6	104,3±9,7	р>0,05
САД, мм. рт. ст.	171,3±14,2	170,8±14,9	р>0,05
ДАД, мм. рт. ст.	100,2±7,9	101,9±8,9	р>0,05
ЧСС, уд/мин	69,8±7,7	72,0±8,0	р>0,05
Общий холестерин, ммоль/л	6,0±1,1	6,2±1,3	р>0,05
Глюкоза, ммоль/л	6,8±1,2	6,5±1,4	р>0,05

Методы исследования. Оценка клинических и лабораторных показателей включала стандартный опрос со сбором жалоб и анамнеза, физикальных данных. Вся информация вносилась в индивидуальную карту больного. Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) рассчитывалась по формуле, полученной в исследовании MDRD (Modification of Diet in Renal Disease Stady). На каждом визите проводилось измерение АД посредством традиционной методики определения тонов Короткова с помощью стетофонендоскопа, регистрировалось наличие или отсутствие нежелательных явлений, соблюдение режима лечения (по количеству выпитых таблеток).

Неинвазивное определение сосудодвигательной функции эндотелия (ЭФ) выполнялось с помощью ультразвука на аппарате Acuson 128 ХР/10 (США) в В-режиме линейным датчиком 7,5 МГц по методике Celermaier D. и соавт.(1992). Измерялись диаметр и скорость кровотока на плечевой артерии (ПА), впоследствии оценивалась эндотелийзависимая вазодилатация (ЭЗВД, %), эндотелийнезависимая вазодилатация (ЭНЗВД, %). Уровень экскреции альбуминов определялся в утренней порции мочи посредством прямого иммунотурбидиметрического метода. Эхокардиографическое исследование выполнялось на аппарате Acuson 128XP\10c (США). По формуле R. Devereux (1983) рассчитывали массу миокарда левого желудочка (ММЛЖ): ММЛЖ=1,04х[(КДР+ЗСЛЖ+МЖП)3–КДР3]–13,6, где: МЖП - толщина межжелудочковой перегородки, КДР - конечный диастолический размер, ЗС – толщина задней стенки ЛЖ в диастолу. Индекс массы миокарда (ИММЛЖ) рассчитывался по формуле: ИММЛЖ=ММЛЖ, г /площадь поверхности тела м2. Изучение качества жизни (КЖ) осуществлялось с использованием русской версии общего опросника MOS-SF-36.Оценка психологического статуса проводилась с помощью госпитальной шкалы тревоги и депрессии HADS.

Клинико-экономические методы, используемые в работе «затраты – эффективность» (СЕА) и «затраты – полезность» (CUA). При проведении СЕА для каждого варианта антигипертензивной терапии рассчитывалось соотношение затраты/эффективность по формуле: СЕR= DC/Ef, где: СЕR- соотношение затрат и эффективности, DC - прямые затраты, Ef - эффективность лечения. При фармакоэкономических расчетах в данной работе не использовались затраты обследование в рамках протокола, т. к. в каждой группе больных применялась одинаковая схема лечебно-диагностических мероприятий. Расчет прямых медицинских затрат выражался в произведении средней стоимости 1 мг препарата, его среднесуточной дозы и длительности назначения. Во внимание принимались любые случаи возникновения дополнительных прямых затрат - необходимость использования дополнительных АГП при неэффективности назначенных, вызовы СМП, госпитализации, обращения к врачу. Для проведения анализа СЕА использовались косвенные критерии эффективности, представленные прямыми клиническими эффектами АГП: снижение уровня АД и число больных, достигших целевого уровня АД. В качестве критериев эффективности также использовались показатели, отражающие органопротективное действие антигипертензивной терапии. Влияние на ЭФ было представлено показателем ЭЗВД (ее повышение и число больных с улучшением), нефропротективное действие - снижением МАУ и числом больных, у которых достигался уровень экскреции альбуминов, не превышающий 30 мг/сутки. Кардиопротективный эффект оценивали по способности АГП уменьшать ММЛЖ и ИММЛЖ. Одним из критериев эффективности являлась динамическая субъективная оценка пациентов получаемой ими антигипертензивной терапии, рассчитанная на основании результатов опросника SF-36. Наименьшее значение соотношения затраты/эффективность с фармако-экономической точки зрения определялось как наиболее предпочтительное, поскольку выявляло вмешательство, обладающее меньшими затратами на единицу эффективности. В случае, если эффективный метод являлся более дорогим, и выявить четко доминантный метод лечения не удавалось, проводился инкрементальный анализ, который позволял определить прибавленную стоимость, т. е. стоимость дополнительных преимуществ более дорогого метода. Расчет в данном случае проводился по формуле: СЕR∆ = (DC1 - DC2) / (Ef1- Ef2).

Для выполнения метода CUA использовались результаты расчета прямых медицинских затрат, описанных выше и показатели полезности - QALY, полученные с помощью регрессионной модели SF-6D (J. E. Brazier, 2004). При невозможности выявить явно доминантное вмешательство путем сравнения полученных результатов, производили расчеты по формуле для сравнения двух альтернатив: СUR∆= (DC1 -DC2) / (Ut1- Ut2).

Метод «общей стоимости болезни» (COI), производился по формуле: COI = DC+ IC. К косвенным затратам в работе были отнесены: потери валового внутреннего продукта (ВВП) в результате отсутствия пациента на его рабочем месте из-за болезни и выплаты по листам нетрудоспособности для работающего населения.

Клинико-экономический анализ был дополнен математическим моделированием, которое позволило оценить эффективность и преимущества рассматриваемых медицинских вмешательств с учетом влияния на «мягкие» и «жесткие» конечные точки. В основу расчетов клинических и экономических исходов для каждой схемы сравнения была положена модель фармакотерапии АГ, построенная с использованием программного пакета Decision Tree 4.xla. В основу дерева решений легли полученные нами данные о степени регресса ГЛЖ и результаты исследования LIFE (2002 г.), содержащего наиболее полную информацию о частоте развития осложнений АГ (нефатальном ОИМ и ОНМК) и смертности в зависимости от ММЛЖ. В качестве альтернатив в модели выступили: лечение комбинацией В/А и лечение свободной комбинацией Л/А.

Статистическая обработка данных.

На всех этапах работы осуществлялся статистический анализ результатов. Статистическая обработка материала осуществлялась на персональном компьютере с использованием стандартного пакета «Statistica 6.0». Описание изучаемых параметров производилось путем расчета средних выборочных значений М и стандартного отклонения ± σ. В случае если показатели, были представлены в % рассчитывалась стандартная ошибка доли. Для сравнения количественных показателей нескольких групп применялся однофакторный дисперсионный анализ. Если его результаты выявляли отсутствие однородности исследуемого признака, в этом случае выполнялся сравнительный анализ, основанный на критерии Ньюмана-Кейлса. Для оценки показателей в динамике, использовали парный критерий Стьюдента, и дисперсионный анализ повторных измерений. Частоту встречаемости признака оценивали по методу χ2. Различия средних величин считались статистически значимыми по уровню р< 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ. ОБСУЖДЕНИЕ.

Оценка гипотензивной эффективности и переносимости.

Эффективность и переносимость терапии оценивали через 4, 8 и 12 недель. Критериями оценки гипотензивного эффекта было снижение уровня АД менее 140/90 мм. рт. ст., а также число больных, у которых было достигнуто целевое АД. На фоне проводимой терапии целевого АД через 12 недель лечения достигли 25 (%) пациентов в группе В/А и 24 пациента в группе Л/А. Зарегистрировано достоверное снижение САД и ДАД к концу исследования, динамика представлена в таблице 2.

К концу наблюдения из исследования выбыло всего 6 человек. По переносимости фиксированная комбинация В/А была лучше, чем свободная комбинация Л/А, прекращение исследования в этой группе в большинстве случаев было связано с высокой стоимостью терапии. К концу наблюдения из исследования выбыло всего 6 человек. По переносимости фиксированная комбинация В/А была лучше, чем свободная комбинация Л/А, прекращение исследования в этой группе в большинстве случаев было связано с высокой стоимостью терапии. Все зарегистрированные нежелательные лекарственные реакции терапии были обусловлены фармакодинамическими свойствами амлодипина, оказалось, что жалобы на появление периферических отеков возникли у 20,6% больных группы Л/А и у 3,1% пациентов группы В/А. Появление отеков в свою очередь ограничивало дальнейшее повышение дозы амлодипина и послужило поводом для прекращения лечения у 5,9% больных. Таким образом, обе антигипертензивные комбинации показали удовлетворительную гипотензивную эффективность. При оценке переносимости установлено, что частота развития побочных эффектов была большей в группе генерической комбинации Л/А.

Таблица 2. Динамика АД и ЧСС в процессе лечения антигипертензивными комбинациями

Показатель	Группа В/А	Группа Л/А
	Исходно (N=31)	Через 12 недель (N=27)	Исходно (N=34)	Через 12 недель (N=32)
САД, мм рт. ст.	171,3±14,2	127,8±9,5*	170,8±14,9	135,4±7,4*^
ДАД, мм рт. ст.	100,2±7,9	82,8±8,7*	101,9±8,9	85,7±6,1*
∆САД, мм рт. ст.		-44,1±13,3		-35,5±13,4^
∆ДАД, мм рт. ст.		-16,3±9,3		-15,4±10,1

Примечание: * - различия с исходным значением достоверны (р<0,05); ^ - различия с группой В/А достоверны (р<0,05).

Сравнение влияния изучаемых вариантов терапии на эндотелиальную дисфункцию (ЭД). У включенных пациентов показатель прироста диаметра ПА при проведении пробы с РГ был снижен и составлял 1,4±6,8%. При анализе показателей ЭЗВД установлено, что только у 6 лиц с АГ в сочетании с МС наблюдался адекватный вазодилатационный ответ, у 59 больных отмечалась ЭД (ЭЗВД<10%). Из числа больных с нарушенным вазодилатационным ответом у 23 выявлена парадоксальная вазоконстрикция (ЭЗВД<0), у 12 - не отмечалось динамики показателей ЭЗВД во время фазы реактивной гиперемии (ЭЗВД=0), у 24 - наблюдался неадекватный вазодилатационный ответ (ЭЗВД 0-9,9%). При изучении частоты различных вариантов ответа ПА на реактивную гиперемию и, прежде всего, тяжелых нарушений вазорелаксирующей ЭФ (ЭЗВД<0, ЭЗВД=0), было установлено, что у больных с СД возрастала не только частота ЭД в виде снижения средней величины вазодилатационного ответа (ЭЗВД=0,2±6,9%), но и выраженность этих нарушений - 89,3 %. При сравнении влияния комбинаций АГП на параметры ЭФ получено достоверное увеличение ЭЗВД в обеих группах: прирост ЭЗВД в группе В/А составил с 1,4±7,7 % до 7,1±8,5%, р<0,05; в группе Л/А с 1,5±6,1 % до 6,4±6,7% соответственно, р<0,05. ЭНВД в нашем исследовании в обеих группах исходно была снижена (2,7±5,5 и 2,6±5,7%). В процессе наблюдения определялась тенденция к увеличению ЭНВД, однако достоверного прироста получить не удалось. Таким образом, комбинированная антигипертензивная терапия (В/А и Л/А в течение 12 недель позволяет добиться достоверного улучшения ЭЗВД.

Оценка кардиопротективных эффектов. Изучение данных ЭХОКС показало, что 16 больных в группе В/А и 21 человек в группе Л/А имели ГЛЖ, остальные - концентрическое ремоделирование миокарда ЛЖ. Динамика параметров ЭХОКС в процессе исследования представлена в таблице 3.

Таблица 3. Влияние двухкомпонентной антигипертензивной терапии на параметры геометрии ЛЖ

Показатель	Группа В/А	Группа Л/А
Исходно (N=31)	Через 12 недель (N=27)	Исходно (N=34)	Через 12 недель (N=32)
ММЛЖ, г	225,1±71,7	186,3±44,5*	238,4±61,2	232,5±63,0^
ИММЛЖ, г/м2	115,5±29,7	99,5±21,0*	125,9±30,8	124,9±31,9^
∆ИММЛЖ, г/м2		-11,7±12,8		-2,3±7,0^
∆ИММЛЖ, %		-9,7±9,9		-1,7±6,2^

Примечание: * - различия с исходным значением достоверны (р<0,05); ^ - различия с группой В/А достоверны (р<0,05).

Через 24 недели в группе В/А зарегистрировано значимое уменьшение ММЛЖ и ИММЛЖ, что привело к сокращению больных с 51,6% до 22,2%. В группе Л/А влияния на исследуемые параметры выявлено не было. Использование комбинации В/А способствовало достоверной регрессии ГЛЖ и уменьшению степени концентрического ремоделирования ЛЖ, что свидетельствует о более выраженном кардиопротективном эффекте данной комбинации по сравнению с терапией Л/А.

Оценка нефропротективных эффектов. Частота МАУ в группе В/А составила 25,8%; в группе Л/А – 20,6%. Было получено достоверное снижение выраженности МАУ в группе В/А на 44,8±44,4 % , на 20,5±31,6 % в группе Л/А. Прием АГП в течение 12 недель позволил получить достоверное уменьшение экскреции альбумина с мочой в обеих группах, при этом были получены достоверные межгрупповые различия в пользу более выраженного снижения МАУ под влиянием препаратов В/А по сравнению с Л/А. При расчете СКФ, как важного показателя функции почек, нормальная функция почек выявлена у 8 больных, включенных в исследование. Незначительное снижение СКФ определялось у 18 пациентов в группе В/А и 20 больных в группе Л/А. СКФ менее 60 мл/мин, соответствующая 3 стадии хронической болезни почек, – в 9 и 10 случаев соответственно. Достоверные изменения СКФ (увеличение на 7,9±13,4%, р<0,05) в процессе лечения были получены в группе В/А, в группе Л/А не отмечалось динамики показателей СКФ. Комбинированная антигипертензивная терапия на основе БРА (В/А, Л/А) в течение 12 недель позволяет добиться достоверного улучшения ЭЗВД, что свидетельствует в пользу возможностей данных комбинаций в предупреждении поражения органов-мишеней при АГ. Нормализация функции клубочковых эндотелиоцитов под действием данных комбинаций, сопровождающаяся частичным устранением расстройств внутрипочечной гемодинамики, проявляется не только уменьшением мочевой экскреции альбумина, но и улучшением фильтрационной функции почек (для В/А).

В целом, было установлено комбинация В/А обладает в сравнении с терапией Л/А более выраженными органопротективными свойствами, что подтверждается полученными достоверными различиями по кардиопротективному и нефропротективному эффектам.

Оценка показателей качества жизни и психологического статуса. При включении в исследование пациентов обеих групп и через 12 недель лечения проводился анализ КЖ с использованием опросника SF-36. Хорошие результаты в повышении КЖ были получены при терапии в обеих группах. Практически по всем показателям психологического здоровья достоверно повысилось КЖ пациентов, в том числе по суммарному показателю MHS (с 40,9±9,8 до 45,6±9,3 в группе В/А и с 38,2±9,5 до 44,0±8,7 в группе Л/А, р<0,05). На показатели физического здоровья лечение также оказывало положительное воздействие. Было получено изменение суммарного показателя PHS с 47,3±5,8 до 48,9±5,9 в группе В/А и с 47,3±6,4 до 48,5±5,7. В группе Л/А. Кроме повышения КЖ по шкалам ролевого физического функционирования и общего ощущения собственного здоровья применение комбинации Л/А было сопряжено с меньшими телесными болями. По шкале HTR (оценка своего состояния здоровья по сравнению с тем, что было год назад) качество жизни также улучшилось. В обеих группах уменьшилось количество пациентов, отмечающих значительное ухудшение своего здоровья. Среднее значение шкалы HTR достоверно увеличилось в обеих группах (с 3,4±0,8 до 2,5±1,0, р<0,05 в группе В/А, с 3,6±0,8 до 2,8±0,9, р<0,05 в группе Л/А). Полученные данные свидетельствуют о положительной динамике в оценке своего состояния здоровья большинством пациентов в процессе лечения.

Результаты тестирования с использованием шкалы HADS показали, что у большинства обследованных имеет место нарушение психического статуса, проявляющееся в тревожности или депрессии. Нормальный уровень тревожности был выявлен у 19 человек, признаки «субклинически выраженной тревоги» - у 21 и «клинически выраженная тревога» - у 25 больных. Не было депрессии или определялась легкая ее степень у 26 больных; средняя степень депрессии была выявлена у 23 человек и 16 пациентов имели выраженную степень депрессии. Группы исходно были сопоставимы по уровню тревоги и депрессии. В процессе лечения в группах удалось добиться достоверного снижения уровня тревожности и депрессии (более выраженно для группы В/А). В группе В/А ∆Т составила -1,6±2,4 баллов, а ∆Д – 1,7±2,1 баллов (р<0,05) и ∆Т -2,6±3,1 баллов, ∆Д – 1,8±2,0 баллов (р<0,05) соответственно в группе Л/А.

В результате основным выводом проведенного исследования было обнаружение существенного сопоставимого улучшения параметров КЖ и психологического статуса в условиях комбинированной терапии АГ. Снижение уровня тревожности и депрессии сопровождалось позитивными сдвигами в оценке больными своего состояния здоровья в настоящий момент и перспектив лечения, облегчением выполнения работы и будничной деятельности, а также значимым улучшением эмоционального состояния.

Клинико-экономический анализ комбинированной терапии АГ. Основной целью являлась сравнительная экономическая оценка клинического применения двух альтернатив антигипертензивной терапии, сопряженной с различными проявлениями эффективности и полезности.

Анализ «затраты-эффективность» (CEА) по гипотензивному эффекту. При фармакоэкономических расчетах в данной части работы были использованы прямые затраты. Были проведены расчеты стоимости этапов терапии исследуемых препаратов за период 12 недель. В группе В/А затраты на терапию составили 181431 руб., а в группе Л/А - 66725,85руб. Затраты на дополнительные визиты к врачу в группе В/А составили 217,61 руб. и 1958,49 руб. в группе Л/А, на вызовы СМП - 1097,99 руб. и 3293,97 руб. и на госпитализацию по 0 руб. и 57443,4 руб. соответственно в обеих группах. Как видно из расчетов, прямые затраты в группе В/А практически полностью – затраты на фармакотерапию. В группе Л/А расходы, связанные с затратами на ЛП составили лишь 50%. Прямые затраты в сравниваемых группах представлены в таблице 4.

Таблица 4. Прямые затраты в сравниваемых группах

Виды затрат, руб.	Группа В/А	Группа Л/А
Затраты на фармакотерапию	n=31	00	n=34	66725,85
Затраты на дополнительные визиты к врачу	n=1	217,61	n=9	1958,49
Затраты на вызовы СМП	n=1	1097,99	n=3	3293,97
Затраты на госпитализации	n=0	0	n=3 (42 дня)	57443,4
Итого:	n=31	00	n=34	70

При расчете клинико-экономической эффективность достижения целевого АД, в качестве показателя Ef использовали количество больных, у которых достигли целевого АД. Меньшее соотношение «затраты/эффективность» получено у терапии Л/А, на достижение целевого АД у 1 больного необходимо потратить 5392 руб. 57 коп. за 12 недель, и 7309 руб. 88 коп. при терапии В/А. Комбинация В/А более эффективна и дороже. В фармакоэкономическом анализе, если один из препаратов обладает преимуществом в терапевтической эффективности, но характеризуется большим значением соотношения CER, именно он рассматривается как «затратно-эффективный». Для определения стоимости единицы дополнительной эффективности более дорогого лечения, проводился инкрементальный анализ. СЕR∆ составил 53325,3 руб. То есть, используя терапию В/А вместо Л/А для достижения целевого АД у одного больного, нужно дополнительно потратить 53325,3 руб. за 3 мес.

Для анализа CEА, где в роли меры эффективности выступала величина снижения АД (∆АД) в абсолютных величинах, была рассчитана средняя стоимость терапии на 1 больного за 12 недель лечения, которая составила 5895,05 руб. для В/А и 3806,52 руб. для группы Л/А. Средняя стоимость лечения 1 больного комбинацией Л/А была меньшей. В то же время комбинация В/А - более эффективна. При проведении расчетов оказалось, что соотношения CER меньше у комбинации Л/А, т. к. для снижения САД на 1 мм. рт. ст. в данной группе потребовалось 107 руб. 23 коп., а ДАД – 247 руб. 18 коп. По результатам инкрементального анализа в данном случае выявлено, что используя терапию В/А вместо Л/А для снижения САД у одного больного нужно дополнительно потратить 242,85 руб., для снижения ДАД - 2320,59 руб. Таким образом, примененные оба варианта фармакоэкономического анализа CEА по степени снижения АД и по числу больных, достигших целевого АД, выявили, что наименьшее соотношение «затраты/эффективность» получено для комбинации лосартан/амлодипин.

Анализ «затраты-эффективность» по органопротективным эффектам. С целью экономической оценки получения дополнительных, не связанных с АД эффектов, были рассчитали коэффициенты CER для показателей ЭФ и степени МАУ. При расчетах было установлено, что для улучшения ЭФ на 1 % потребуется 761,30 руб. при лечении комбинацией Л/А и 1071,83 руб. – комбинации В/А.

При расчете клинико-экономической эффективности лечения, когда в роли меры эффективности выступает динамика уменьшения ГЛЖ, было выявлено что для регресса ИММЛЖ на 1 % требуется 1215,47 руб. при лечении комбинацией В/А и 4478,26 руб. – комбинации Л/А. Динамику показателей ЭХОКС оценивали через 24 недели, в качестве затрат использованы расходы на 1 человека за 6 мес. лечения. В данном случае, когда один из препаратов обладает преимуществом в терапевтической эффективности и меньшим значением соотношения «затраты-эффективность» в сравнении с конкурентом, такой препарат называется доминантным (строго предпочтительный) в отношении лекарственного средства сравнения. Наилучшее соотношение CER в случае, когда мерой эффективности выступает снижение МАУ, определяется у комбинации В/А (для уменьшения альбуминурии на 1% потребовалось затратить 131,59 руб., вместо 185,68 руб. в группе Л/А.).

Анализ «затраты-эффективность» по КЖ и психологическим показателям. При расчете соотношения «затраты-эффективность» в роли меры эффективности в данном случае выступала величина динамики КЖ в баллах. Для улучшения суммарного показателя PНS, характеризующего физическое здоровье, на 1 балл потребуется 3460,47 руб. при лечении комбинацией Л/А и 4210,75 руб. – комбинации В/А. Для улучшения суммарного показателя психического здоровья MНS на 1 балл необходимо затратить 604,21 руб. при лечении комбинацией Л/А и 1091,68 руб. – комбинации В/А. То есть, для улучшения КЖ более экономичной является комбинации Л/А (ввиду более низкой стоимости лечения).

При расчете CER, когда в роли эффективности выступает уровень тревоги, оказалось, что для снижения тревожности на 1 балл потребуется 1464,05 руб. при лечении комбинацией Л/А и 3684,41 руб. при применении комбинации В/А. В случае, когда мерой эффективности служит уровень депрессии, самой затратно-эффективной является комбинация Л/А. Таким образом, для улучшения КЖ, снижения уровня тревожности и депрессии более экономичной является комбинация Л/А.

Анализ «затраты-полезность». Для экономической оценке динамики качества жизни в группах, мы использовали анализ «затраты-полезность». При расчете показателя полезности необходимо определить количество лет качественной жизни, при этом показатель КЖ должен быть выражен одной цифрой от 0 до 1. Группы исходно были сопоставимы по показателям полезности Ut - 0,679±0,09 в группе В/А и 0,692±0,06 в группе Л/А, приращение Ut через 12 недель составило 0,037 и 0,007 соответственно. В процессе терапии показатель полезности вырос достоверно в группе В/А и оказался более выгодным для данной комбинации. Основным критерием эффективности в анализе СUR считается показатель количества лет качественной жизни QALY. Нами было принято допущение, что ближайший 1 год жизни больные проживут с достигнутым качеством. Следовательно QALY в группе В/А составит 0,716 года качественной жизни, в группе Л/А – 0,699 (соответствует Ut через 12 недель). При расчетах было получено, что прямые затраты на лечение 1 больного в год составят: в группе В/А – 23580,26 руб., в группе Л/А – 15226,09 руб. Лечение комбинацией Л/А является более дешевым. При вычислении соотношений оказалось, что наиболее затратно-полезным является использование комбинации Л/А - 21782,66 руб. за 1 QALY против 32933,32 руб. в группе В/А. Стоимость единицы дополнительной эффективности при использовании более дорогого лечения В/А составила 75 руб. Таким образом, наименьшей стоимости 1 года качественной жизни можно добиться при использовании комбинации Л/А. Используя терапию В/А вместо Л/А для сохранения 1 года качественной жизни, нужно дополнительно потратить 75 руб. в год, что является эффективным.

Клинико-экономический анализ с учетом непрямых затрат. Общие непрямые затраты на лечение АГ, вычислялись путем суммирования экономических потерь ВВП и расходов на выплаты по больничным листам. В группе В/А 2 больных за период исследования получили б/л по причине повышения АД, длительность дней нетрудоспособности составила 16. В группе Л/А – 98 дней на 10 больных. Средние затраты на выплаты по больничным листам составили: в группе В/А 6220,32 руб., в группе Л/А 38099,46. Расчет потерь ВВП проводился с учетом дней нетрудоспособности для экономически активного населения. Средняя стоимость недополученного общественного продукта в группе В/А 24535,52 руб., а в группе Л/А 06 руб. Общие непрямые затраты составили в группе В/А 30755,84 руб., а в группе Л/А 52 руб.

Средняя полная стоимость лечения АГ, равная сумме прямых и непрямых расходов, в группе В/А - 84 руб. за 12 недель (6887,19 руб. на 1 больного). В группе Л/А 22 (9347,09 руб. на 1 больного за 12 недель). Таким образом, у больных, получавших В/А расходы, связанные с оказанием медицинской помощи составляют 85%, а у больных, принимавших Л/А резко увеличиваются расходы, связанные с потерей ВВП в результате отсутствия пациента на его рабочем месте из-за болезни и выплатами по листам нетрудоспособности.

Выводы.

1.  Фиксированная оригинальная комбинация валсартан/амлодипин обладает большей антигипертензивной эффективностью и меньшей частотой побочных эффектов (отеки голеней) в сравнении со свободной генерической комбинацией лосартан\амлодипин. Переносимость лечения отмечена лучше также в группе валсартан/амлодипин.

2.  Фиксированная оригинальная комбинация валсартан/амлодипин обладает более выраженными органопротективными свойствами: вазопротективным, кардиопротективным и нефропротективным. Терапия комбинацией лосартан/амлодипин сопровождается улучшением эндотелийзависимой вазодилатации и уменьшением мочевой экскреции альбумина, но не способствует регрессии ремоделирования левого желудочка. Оба варианта комбинированной терапии одинаково улучшают показатели физического и психологического здоровья, уменьшают уровень тревожности и депрессии.

3. Согласно клинико-экономическому анализу комбинация валсартан/амлодипин является «затратно-эффективной» в снижении АД и «доминантной» в уменьшении альбуминурии и регрессе ремоделирования миокарда левого желудочка. Комбинация лосартан/амлодипин является менее затратной в улучшении эндотелиальной функции, качества жизни, снижении уровня тревожности и депрессии. При анализе общей стоимости болезни учет непрямых затрат, таких как потери внутреннего валового продукта и выплаты по листам нетрудоспособности, приводит к значимому удорожанию терапии свободной генерической комбинацией лосартан/амлодипин и выявляет возможности экономии денежных средств при использовании фиксированной оригинальной комбинации валсартан/амлодипин.

4.  Комбинация лосартан/амлодипин обеспечивает наименьшие затраты за 1 дополнительный год качественной жизни ввиду наименьшей стоимости лечения, но комбинация валсартан/амлодипин сохраняет большее количество дополнительных лет качественной жизни и, в связи с этим, является приоритетной, дополнительно снижает расходы на лечение.

Практические рекомендации.

1.  При составлении формулярных списков лекарственных препаратов целесообразно использовать результаты комплексного сравнительного клинико- экономического анализа.

2.  Для оптимизации антигипертензивной терапии желательно использовать комбинацию валсартан/амлодипин у больных АГ с выраженными поражениями органов - мишеней и высоким сердечно-сосудистым риском, а комбинацию лозартан/амлодипин у пациентов без значимых органных поражений.

3.  Фиксированная оригинальная комбинация более эффективно контролирует уровень АД и может быть рекомендована для пациентов АГ 2 и 3 степени повышения АД с поражением органов мишеней.

4.  Для пациентов АГ с поражением почек (хроническая болезнь почек 2-3 стадии) и сердца (ХСН I-II стадии) - приоритетным вариантом терапии является комбинация валсартан/амлодипин.

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1.  Лечение гипертонической болезни у пациентов с сахарным диабетом 2 типа в условиях реальной клинической практики // Тезисы V Всероссийской научно - практической конференции « Артериальная гипертония и ее осложнения». – Волгоград, 3-5 марта 2009. – С. 44. (соавт. , , ).

2.  Эффективность гиполипидемической терапии генерическим и оригинальным препаратами симвастатина // Материалы международного конгресса «Кардиология на перекрестке наук» - Тюмень, 2010. – С. 29-30 (соавт. , , ).

3.  Ремоделирование левого желудочка сердца больных гипертонической болезнью в сочетании с метаболическим синдромом на фоне терапии эксфоржем // Материалы международного конгресса «Кардиология на перекрестке наук» - Тюмень, 2010. – С. 172-173 (соавт. , , ).

4.  Снижение суммарного сердечно-сосудистого риска оригинальными препаратами по сравнению с генерическими // Материалы Российского национального конгресса кардиологов - Москва, 5-7 октября 2010. – С. 30. (соавт. , , ).

5.  Влияние комбинированной гипотензивной терапии препаратом Эксфорж на динамику микроальбуминурии у больных гипертонической болезнью II и III стадии в сочетании с метаболическим синдромом // Материалы III съезда кардиологов Приволжского федерального округа «Кардиология ПФО: возможности и перспективы». – Самара, 24-26 ноября 2010г. - С. 48-49. (соавт. , , ).

6.  Миокардиальное ремоделирование у пациентов с артериальной гипертензией в зависимости от состояния углеводного обмена // Материалы III съезда кардиологов Приволжского федерального округа «Кардиология ПФО: возможности и перспективы». – Самара, 24-26 ноября 2010г. - С. 69-70. (соавт. , , ).

7.  Гипертрофия левого желудочка у пациентов с артериальной гипертензией и ее связь с состоянием углеводного обмена // Тезисы V конгресса Сердечная недостаточность 2010. – Москва, 7-8 лекабря 2010. - С.49-50. (соавт. , , ).

8.  Фиксированная комбинация валсартан/амлодипин: влияние на регрессию гипертрофии миокарда левого желудочка, эндотелиальную функцию и экскрецию альбумина с мочой у пациентов с артериальной гипертонией в сочетании с метаболическим синдромом // Рациональная фармакотерапия в кардиологии, 2010. – Т.6, № 5. – С. 652-656. (соавт. , , ).

9.  Гипертрофия и диастолическая функция миокарда левого желудочка у пациентов с артериальной гипертензией с различным состоянием угдеводного обмена // Материалы II международного конгресса «Кардиология на перекрестке наук» - Тюмень, 2011. – С. 286-287 (соавт. , , ).

10.  Динамика маркеров начальной стадии патологии сосудов у пациентов высокого сердечно - сосудистого риска под воздействием генерических и оригинальных препаратов // Материалы VI конгресса терапевтов - Москва, 2011. – С. 16. (соавт. , , ).

11.  Анализ влияния на бюджет назначения фиксированной комбинации валсартан/амлодипин у больных артериальной гипертензией. // Тезисы V конгресса с международным участием «Развитие фармакоэкономики и фармакоэпидемиологии в РФ». – Самара, 2011. - Журнал Фармакоэкономика. Современная фармакоэкономика и фармакоэпидемиологияТ.4, №1. – С. 39-40. (соавт. , ).

12.  Воздействие генерических и оригинальных препаратов на начальную стадию патологии сосудов у пациентов высокого сердечно - сосудистого риска // Материалы Российского национального конгресса кардиологов - Москва, 11-13 октября 2011. – Кардиоваскулярная терапия и профилактика -2011. – Том 10, №6 (приложение 1). - С.26. (соавт. , , ).

13.  Миокардиальное ремоделирование у пациентов с артериальной гипертензтей и синдромом относительной инсулиновой недостаточности // Материалы Российского национального конгресса кардиологов - Москва, 11-13 октября 2011. – Кардиоваскулярная терапия и профилактика -2011. – Том 10, №6 (приложение 1). - С.283. (соавт. , , ).

14.  Экономические преимущества регресса гипертрофии миокарда левого желудочка у пациентов с артериальной гипертонией // Рациональная фармакотерапия в кардиологии, 2011. – Т.7, № 5. – С. 543-548. (соавт. , , ).

15.  Сравнительная эффективность и безопасность гиполипидемической терапии оригинальным и генерическим симвастатином // Рациональная фармакотерапия в кардиологии, 2011. – Т.7, № 5. – С. 579-583. (соавт. , , ).

16.  Сравнительная эффективность комбинированной антигипертензивной терапии у пациентов с умеренной артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2 типа // Рациональная фармакотерапия в кардиологии, 2011. – Т.7, № 6. – С. 703-707. (соавт. , , ).

17.  Возможности фиксированной комбинации валсартан/амлодипин в многогранном снижении кардио- васкулярного риска // Вятский медицинский вестник - 2011. - №4. - С.18-22. (соавт. , , ).

18.  Результаты фармакоэкономического анализа применения фиксированной комбинации амлодипин/валсартан у пациентов с артериальной гипертонией // Тезисы VI конгресса с международным участием «Развитие экономики и фармакоэпидемиологии в Российской Федерации». – Краснодар, 2012. – Фармакоэкономика. Современная фармакоэкономика и фармакоэпидемиология. – 2012. – Т.5, №1. – С.82. (соавт. , ).

19.  Выбор оптимальной комбинации антигипертензивных препаратов с учетом результатов фармакоэкономического анализа // Тезисы VI конгресса с международным участием «Развитие экономики и фармакоэпидемиологии в Российской Федерации». Материалы конгресса. – Краснодар, 2012.- С.39-40. (соавт. , , ).

20.  Сравнительная характеристика плейотропных эффектов различных комбинаций антигипертензивной и гиполипидемической терапии. // Тезисы Российского национального Конгресса кардиологов. – Москва, 3- 5 октября 2012. - С. 57. (соавт. , , ).

21.  Сравнительная эффективность комбинированной антигипертензивной терапии у пациентов с умеренной артериальной гипертензией // XIX РНК "Человек и лекарство". Материалы конгресса. – Москва, 23-27 апреля 2012. – С.31-32. (соавт. , , ).

22.  Предварительные результаты сравнительного фармакоэкономического проспективного исследования различных видов терапии артериальной гипертензии // Рациональная фармакотерапия в кардиологии, 2012. – Т.8, № 2. – С. 173-178. (соавт. , , ).

23.  Maksimchuk N. The variants of myocardial remodeling in patients with arterial hypertension and type 2 diabetes. // Abstracts of the Congress HeartFailure 2011. – Gothenburg. - May 21-24, 2011. (Co-authors E. Tarlovskaya, I. Sapozhnicova, A. Tarlovsky, Y. Balandina.).

24.  Maksimchuk N. Myocardial remodeling in patients with arterial hypertension and type 2 diabetes mellitus or impared tolerance of glucose. // Abstracts of the 21st European Meeting on Hypertension and Cardiovascular Prevention. – Milan. - June 17-20, 2011. - Final programme.- P.188. (Co-authors E. Tarlovskaya, I. Sapozhnicova, A. Tarlovsky, Y. Balandina.).

25.  Maksimchuk N. Fixed combination of valsartan and amlodipin: decrease of cardiovascularrisks in patients with hypertension accompanied by metabolic syndrome. // Abstracts of the 21st European Meeting on Hypertension and Cardiovascular Prevention. – Milan. - June 17-20, 2011. - Final programme.- P.466. (Co-authors E. Tarlovskaya, S. Malchicova, I. Sapozhnicova).

26.  Maksimchuk N. Comparative efficacy of combined antihypertensive therapy in patients with moderate arterial hypertension. // Abstracts of the 22th Europen Meeting on Hypertension and Cardiovascular Protection. –London. – April 26-29, 2012. (Co- authors E. Tarlovskaya, Y. Balandina, I. Sapozhnicova.).

27.  Maksimchuk N. Economic benefits of left ventricular hypertrophy regression in patients with arterial hypertension. // Abstracts of the 22th Europen Meeting on Hypertension and Cardiovascular Protection. –London. – April 26-29, 2012. (Co- authors E. Tarlovskaya, Y. Balandina, I. Sapozhnicova.).

28.  Maksimchuk N. Fixed combination of valsartan and amlodipin: influence on the left ventricular hypertrophy regression, albuminuria reduction and endothelium function in hypertensive patients. // Abstracts of the 22th Europen Meeting on Hypertension and Cardiovascular Protection. –London. – April 26-29, 2012. (Co- authors E. Tarlovskaya, Y. Balandina, I. Sapozhnicova.).

29.  Maksimchuk N. Antihypertensive therapy in patients of very high cardiovascular disease (CVD) risk. // ESH SATELLITE SYMPOSIUM «RESISTANT HYPERTENSION». Abstracts. - St. Petersburg, RussiaMay, 2012. - P.31. (Co- authors E. Tarlovskaya, Y. Balandina, I. Sapozhnicova.).

30.  Maksimchuk N. Comparative efficacy of “simvastatin” medications in patients with type 2 diabetes accompanied by endothelial dysfunction. // Abstracts of the 80th EAS Congress. –Milan. Italy. – May 25-28, 2012. (Co - authors E. Tarlovskaya, Y. Balandina, I. Sapozhnicova.).

Список основных сокращений

АГ – артериальная гипертензия

АД – артериальное давление

АГП - антигипертензивные препараты

БРА - блокаторы рецепторов к ангиотензину 2

В/А - валсартан/амлодипин

ВВП - валовый внутренний продукт

ГЛЖ - гипетрофия левого желудочка

ДАД – диастолическое артериальное давление

ДЭ - дисфункции эндотелия

ИАПФ – ингибиторы ангиотензин - превращающего фермента

ИММЛЖ - индекс массы миокарда левого желудочка

КЖ – качество жизни

Л/А – лозартан/амлодипин

МАУ – микроальбуминурия

ММЛЖ - масса миокарда левого желудочка

ПА - плечевая артерия

ПЭ - побочный эффект

РГ – реактивная гиперемия

САД – систолическое артериальное давление

СД – сахарный диабет

СКФ - скорость клубочковой фильтрации

ССЗ - сердечно- сосудистые заболевания

ССО - сердечно- сосудистые осложнения

ЭД – эндотелиальная дисфункция

ЭФ - функция эндотелия

ЭЗВД - эндотелийзависимая вазодилатация

ЭНЗВД - эндотелийнезависимая вазодилатация

CEA - cost - effectiveness analysis (анализ «затраты - эффективность»)

CUA - cost - utility analysis (анализ «затраты - полезность»)