МАССОВОЕ ОБСЛЕДОВАНИЕ НОВОРОЖДЕННЫХ НА НАСЛЕДСТВЕННЫЕ БОЛЕЗНИ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ НА ТЕРРИТОРИИ АЛТАЙСКОГО КРАЯ
, ,
НИИ комплексных проблем гигиены и профессиональных заболеваний СО РАМН, Новокузнецк
КГБУЗ «Диагностический центр Алтайского края», медико-генетическая консультация, Барнаул
Наследственные болезни обмена веществ (НБО) имеют особенность не проявляться сразу же при рождении. Клинические признаки появляются спустя некоторое время: остановка в физическом и нервно-психическом развитии, судороги и др. Как правило, при НБО наблюдается необратимое поражение головного мозга. На сегодняшний день для некоторых НБО разработано лечение, однако его эффективность зависит от того, насколько рано оно начато. Многолетняя мировая практика показала, что наиболее правильным решением в этом направлении является ранняя диагностика НБО – обследование новорожденных сразу после рождения [2, 3, 4, 9]. В 1962 г. Роберт Маккриди, директор диагностической лаборатории в отделе здравоохранения штата Массачусетс, совместно с Робертом Гатри организовали сбор бланков из фильтровальной бумаги с сухими пятнами крови от каждого новорожденного и тестировали их на фенилкетонурию, используя разработанный Гатри бактериальный метод исследования фенилаланина [6, 10]. В конце 1960-х гг., рутинное тестирование новорожденных на ФКУ было распространено почти на все штаты США и некоторые страны Европы. В рамках многих программ было начато тестирование и на другие наследственные дефекты, такие как галактоземия, болезнь с запахом кленового сиропа, гомоцистинурия. В середине 1970-х гг. к образцам крови по Гатри были адаптированы радиоиммунологический метод исследования тироксина для диагностики врожденного гипотиреоза [12], в 1990-х гг. – исследование 17-гидроксипрогестерона для диагностики врожденной гиперплазии надпочечников, ферментативный анализ для определения дефицита биотинидазы [7].
В конце 1990-х гг. для целей скрининга была предложена тандемная масс-спектрометрия, позволяющая выявлять одновременно большой спектр врожденных ошибок метаболизма [1, 11].
В Алтайском крае массовое обследование новорожденных на наследственные болезни началось с 1992 года с фенилкетонурии (ФКУ), а в 1994 году был включен врожденный гипотиреоз (ВГ). С середины 2006 года в рамках национального проекта «Здоровье» внедрены скрининговые программы на адреногенитальный синдром (АГС), муковисцидоз (МВ) и галактоземию (ГАЛ).
До 2003 г. анализы на ФКУ и ВГ по программе неонатального скрининга выполнялись на аппарате «Флюороскан 2» с использованием наборов «Фа-флуор» биотехнологии» и Нео-ТТГ «Дельфия». С 2003 г. исследования проводятся на многофункциональном приборе-счетчике Wallac 1420 «VICTOR-2» фирмы «Валлак Ой» Финляндия с использованием соответствующих фирменных наборов.
Внедрению неонатального скрининга предшествовала организационно-методическая работа с лечебно-профилактическими учреждениями края: определение нормативной базы, закрепление ответственных на всех уровнях, налаживание курьерской службы доставки. Врачи-лаборанты МГК прошли специальную подготовку по методам неонатального скрининга на базе факультета последипломного образования РАМН в г. Москве. Внедрена регламентация по правилам забора крови у новорожденных детей. Сотрудниками лаборатории была подготовлена и проведена конференция с районными педиатрами и врачами-неонатологами по организации неонатального скрининга в регионе. В текущем режиме осуществляется обучение среднего медицинского персонала ЛПУ по правилам взятия образцов крови у новорожденных, хранения и доставки материала в лабораторию скрининга МГК. Организованы приемы эндокринолога и диетолога, закреплены ответственные за диспансерные группы по всем заболеваниям. Отработаны алгоритмы обследования и диспансерного наблюдения для всех пяти скринируемых заболеваний.
В таблице представлены данные по массовому обследованию новорожденных за период гг. и частота выявленных наследственных болезней на территории Алтайского края.
Таблица
Результаты неонатального скрининга и частота наследственных болезней
в Алтайском крае за период гг.
Наследственное заболевание обмена веществ | Обследовано новорожденных (% обследован-ных) | Выявлено больных | Частота заболевания в Алтайском крае | Частота заболевания в РФ [5] |
Фенилкетонурия | 476,42) | 81 | 1 : 6 585 | 1 : 7 697 |
Врожденный гипотиреоз | 361,06) | 91 | 1 : 5 594 | 1 : 4 132 |
Адреногенитальный синдром | 182,40) | 22 | 1 : 8 900 | 1 : 8 662 |
Муковисцидоз | 182,06) | 32 | 1 : 6 119 | 1 : 11 585 |
Галактоземия | 159,86) | 11 | 1 : 17 800 | 1 : 32 692 |
Неполный охват неонатальным скринингом объясняется нерегулярной поставкой реактивов для обследования. Частота фенилкетонурии, врожденного гипотиреоза и адреногенитального синдрома не отличается от средней частоты этих заболеваний в Российской Федерации. В то же время частота муковисцидоза и галактоземии в Алтайском крае почти в два раза выше, что требует специального анализа.
Фенилкетонурия (ФКУ) – группа аутосомно-рецессивных заболеваний, характеризующихся нарушением обмена незаменимой аминокислоты фенилаланин, поступающей в организм человека с белковой пищей. Первые признаки заболевания появляются через 3-6 месяцев после рождения, тогда как его биохимический маркер – гиперфенилаланинемия – появляется уже через 3-4 дня после начала кормления. Развернутая клиническая картина заболевания включает умственную отсталость, нарушение поведения, дефект пигментации, судорожный синдром и дерматиты.
Выявление новорожденных с ФКУ основано на измерении концентрации фенилаланина (ФА). Все образцы с концентрацией выше пороговой проверяются повторно для исключения ложноположительных результатов. В случае повторного обнаружения в том же образце крови гиперфенилаланинемии лаборатория уведомляет поликлинику по месту проживания новорожденного о необходимости повторного взятия крови (ретест) для количественного определения уровня ФА. Если гиперфенилаланинемия сохраняется, ребенка вызывают в МГК для дальнейшего обследования и назначения соответствующего лечения. Уровень ФА определяется через каждые 7-10 дней после начала лечения до тех пор, пока он не стабилизируется.
Частота заболевания значительно варьирует в зависимости от популяции: от 1:4370 в Турции [8] до 1:80500 в Японии [11]. На территории России фенилкетонурия выявляется с частотой в среднем 1 случай на 7697 [5].
Все дети с фенилкетонурией, выявленные по скринингу, находятся под диспансерным наблюдением в медико-генетической консультации, получают специальное лечение.
Врожденный гипотиреоз (ВГ) – заболевание щитовидной железы, при котором наблюдается снижение ее функции, вплоть до полного выпадения. Это приводит в эмбриональном и постэмбриональном периодах онтогенеза к задержке развития и дифференцировки всех органов и систем человека, в первую очередь центральной нервной системы. При отсутствии массового скрининга диагноз ВГ в ранней стадии ставится не более чем у 10% новорожденных. Неонатальный скрининг теоретически дает возможность ранней диагностики ВГ у 100% больных, в том числе в доклинической стадии у 90% больных.
Нерегулярные поставки тест-систем не позволяли выполнять скрининг на ВГ в полном объеме. Так, в 2009 и 2010 годах обследовано только 82 и 64% новорожденных соответственно. Последние 3 года повторные исследования на ВГ составляют 0,49%, ложноположительные результаты – 0,13%.
Частота ВГ среди новорожденных значительно варьирует в зависимости от популяции: от 1:1650 в Ливане до 1:4000 в Японии.
Все дети с ВГ, выявленные по скринингу, находятся под диспансерным наблюдением у эндокринолога, получают специальное лечение.
Адреногенитальный синдром (АГС, врожденная гиперплазия коры надпочечников) – группа заболеваний с аутосомно-рецессивным типом наследования, развитие которых связано с нарушением секреции кортикостероидов вследствие врожденного дефекта ферментов, ответственных за биосинтез этих гормонов. Скрининг новорожденных проводится на дефицит 21-гидроксилазы, частота которого составляет от 90% до 95% всех вариантов АГС. Частота АГС в Европе практически одинакова и варьирует в диапазоне от 1:10000 до 1:14000 живорожденных детей.
Все дети с АГС, выявленные по скринингу, находятся под диспансерным наблюдением у эндокринолога, получают специальное лечение.
Муковисцидоз (кистозный фиброз; МВ) – частое моногенное аутосомно-рецессивное заболевание, характеризующееся поражением экзокринных желез и жизненно важных органов и систем и имеющее обычно тяжелое течение и прогноз. Последние исследования показали, что ранняя диагностика муковисцидоза с помощью неонатального скрининга и раннее начало лечения важно для клинического прогноза пациента.
Распространенность МВ варьирует в разных европейских популяциях от 1:600 до 1:12000 (в среднем 1:5000) новорожденных.
Все дети с МВ, выявленные по скринингу, находятся под диспансерным наблюдением у пульмонолога, получают специальное лечение.
Галактоземия – группа наследственных заболеваний нарушения метаболизма, характеризующееся неспособностью метаболизировать галактозу. Это генетически детерминированное заболевание, передаваемое по аутосомно-рецессивному типу. Мутантный ген кодирует синтез измененного протеина, трансферазная активность которого снижена или полностью отсутствует. Если не диагностировать и не начать проводить лечение на неонатальной стадии, то это может приводить к диарее, дегидратации, нарушению функции печени, желтухе, гипогликемии, катаракте, замедлении в развитии и смерти в первые несколько недель жизни. Массовый скрининг новорожденных направлен на выявление классической галактоземии (тип I), которая является наиболее тяжелой патологией, требующей неотложной коррекции. Частота галактоземии в Европе колеблется от 1:18000 до 1: в среднем 1:47000, а в Японии – 1:667000.
Все дети с ГАЛ, выявленные по скринингу, находятся под диспансерным наблюдением в медико-генетической консультации, получают специальное лечение.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. В Алгоритмы дифференциальной диагностики наследственных болезней обмена веществ, сопровождающихся нарушениями метаболизма аминокислот и ацилакрнитинов : автореф. дис… канд. биол. наук / – М., 2012. – 21 с.
2. Ипатова скрининг на адреногенитальный синдром в Архангельской области: клинико-лабораторная интерпретация результатов : автореф. дис.… канд. мед. наук / – Архангельск, 2010. – 23 с.
3. Матулевич скрининг новорожденных на наследственные болезни обмена как часть системы медико-генетической помощи населению : автореф. дис… докт. мед. наук / – М., 2009. – 44 с
4. Мурзабаева медико-генетической службы Республики Башкортостан : автореф. дис… докт. мед. наук / – М., 2010. – 44 с.
5. Новиков патология в структуре болезней детского возраста и организация медико-генетической помощи детям в Российской Федерации / // Мед. генетика. – 2008. – Т. 7, №– С. 3-7.
6. Guthrie R. Blood screening for phenylketonuria / R. Guthrie // JAMA. – 1961. – Vol. 178. – P. 863.
7. Heard G. S. A screening method for biotinidase deficiency in newborns / G. S. Heard, J. R. SecorMcVoy, B. Wolf // Clin. Chem. – 1984. – Vol. 30. – P. 125-127.
8. Incidence of phenylketonuria and hyperphenylalaninaemia in a sample of the Turkish newborn population / I. Ozalp [et al.] // J. Inher. Metab. Dis. – 1986. – Vol. 9, Suppl. 2. – P. 237-239.
9. Levy H. L. Genetic screening of newborns / H. L. Levy, S. Albers //Annu. Rev. Genomics Hum. Genet. – 2000. – Vol. 1. – P. 139-177.
10. MacCready R. Phenylketonuria screening programs / R. MacCready // N. Engl. J. Med. – 1963. – Vol. 269. – P. 52.
11. Newborn mass screening and selective screening using electrospray tandem mass spectrometry in Japan / Y. Shigematsu [et al.] // J. Chromatogr. B. – 2002. – Vol. 776. – P. 39-48.
12. Preliminary report on a mass screening program for neonatal hypothyroidism / J. H. Dussault [et al.] // Pediatr. – 1975. – Vol. 86. – P. 670-674.
