На правах рукописи
Новикова
Владислава Александровна
совершенствование принципов
предотвращения потери и восстановления
минеральной плотности кости
у женщин репродуктивного периода
с гипоэстрогенией медикаментозного генеза
14.00.01 – Акушерство и гинекология
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
доктора медицинских наук
Москва, 2008
Работа выполнена в ГОУ ВПО «Кубанский государственный медицинский
университет».
Научный руководитель:
доктор медицинских наук, профессор .
Официальные оппоненты:
академик РАМН, доктор медицинских
наук, профессор ;
доктор медицинских наук, профессор ;
доктор медицинских наук, профессор
Ведущее учреждение: ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет».
Защита диссертации состоится «____» ________ 2008 года в _____ часов на заседании диссертационного совета Д 208.048.01 при ГУЗ «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии» МЗ МО ( Москва, ул. Покровка, д.22а)
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке МОНИИАГ.
Автореферат разослан «____» _________________ 2008 года
Ученый секретарь диссертационного совета,
доктор медицинских наук, профессор Ольга Федоровна Серова
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы.
Актуальной проблемой современной гинекологии является неуклонный рост частоты развития остеопороза у женщин перименопаузального периода. Остеопороз является системным метаболическим заболеванием скелета, характеризующимся снижением минеральной плотности кости с нарушением её архитектоники, увеличением риска переломов. Низкая пиковая масса кости женщин репродуктивного периода, снижение физической активности, неполноценное питание, снижение уровня и активности половых гормонов приводят развитию остеопенического синдрома и впоследствии остеопороза у женщин уже в позднем репродуктивном периоде (, , 2005). Недостаточное освещение этой проблемы в сети практической акушерско-гинекологической помощи, несвоевременность и неадекватность терапии, направленной на нормализацию минеральной плотности кости, приводит к катастрофической потере костной ткани и возникновению патологических переломов костей. У женщин 50 лет и старше риск возникновения патологического перелома шейки бедра составляет 23%. В России к сожалению нет достоверной статистической базы эпидемиологии остеопороза. Есть данные, свидетельствующие, что за года частота перелома шейки бедра на 100 000 населения составила в Тюмени – 268,9, Туле – 115,2, Чапаевске – 131,7 человек (, , 2005).
Согласно общепринятой классификации, одним из вариантов вторичного остеопороза считается ятрогенный остеопороз, возникающий на фоне приема гонадотропинов, глюкокортикоидов, тиреоидных гормонов, производных фенотиазина и проч. снижение продукции половых гормонов, мощных анаболиков для формирования скелета, имея бессимптомное течение, приводит к развитию остеопенического синдрома (, 2003).
Основными патогенетическими средствами для лечения остеопороза являются: 1) препараты с преимущественным угнетением костной резорбции (эстрогены и эстроген-гестагенные препараты, кальцитонины, бисфосфонаты); 2) препараты с преимущественным стимулирующим действием на костеобразование (соли фтора, фрагменты ПТГ); 3) препараты с многоплановым действием на оба процесса костного ремоделирования (препараты витамина Д, иприфлавон, остеогенон); 4) соли кальция.
Не менее важной проблемой современной гинекологии является неуклонный рост таких заболеваний, как миома матки, гиперпластические процессы эндометрия, эндометриозе, фиброзно-кистозная мастопатия (, 2002; , 2004). Являясь морфологической манифестацией патологических пролиферативных процессов на фоне дисгормональных нарушений регуляции репродуктивной функции женщины, они вызывают онкологическую настороженность и требуют своевременной диагностики и адекватного лечения. Увеличение продолжительности жизни, удлинение репродуктивного периода (раннее менархе и поздняя менопауза), хроническая гиперэстрогения на фоне относительной или абсолютной прогестероновой недостаточности, бесконтрольное применение комбинированных оральных контрацептивов и заместительной гормонотерапии, формирование метаболического синдрома считаются факторами высокого риска по возникновению и прогрессированию данной патологии. Патогенетический подход к лечению пролиферативных процессов в женской половой сфере основывается на обеспечении полноценного функционирования желтого тела, устранение метаболических расстройств. С этой целью широко применяются препараты, обладающие гипоэстрогенным эффектом: гестагены, агонисты и антагонисты гонадотропных гормонов, антиэстрогены (, , 2005). Длительный прием подобных лекарственных средств дает поздний побочный эффект - развитие вторичного медикаментозного остеопороза, системного заболевания костной ткани, характеризующегося снижением минеральной плотности кости и повышением её хрупкости. Ятрогенный генез патологического снижения минеральной плотности кости требует выбора новых подходов в лечебно-диагностическом алгоритме ведения гинекологических больных с пролиферативными процессами в женской половй сфере.
Цель исследования: усовершенствовать принципы предотвращения потери и восстановления минеральной плотности кости у женщин репродуктивного периода с гипоэстрогенией медикаментозного генеза.
Задачи исследования:
1. Выявить распространенность факторов риска по патологическому снижению минеральной плотности кости среди женщин репродуктивного периода
2. Определить исходное состояние минеральной плотности кости и активность метаболических процессов костной ткани у женщин репродуктивного периода с эстрогензависимой гинекологической патологией
3. Изучить влияние каждого вида эстрогенсупрессорной терапии на динамику патологического снижения минеральной плотности кости
4. Изучить активность процессов ремоделирования костной ткани в зависимости от препарата, вызывающего патологическое снижение минеральной плотности кости
5. Изучить в динамике влияние комбинированных оральных контрацептивов, содержащих антипролиферативный гестаген, бисфосфонатов, препаратов кальция и витамина D на восстановление минеральной плотности кости у женщин репродуктивного периода после 6 месяцев гипоэстрогении медикаментозного генеза.
6. Разработать и внедрить в гинекологическую практику систему предотвращения потери и восстановления минеральной плотности кости путем назначения препаратов, нормализующих костное ремоделирование, в зависимости от вида гипоэстрогении медикаментозного генеза
Научная новизна исследования
Впервые у женщин репродуктивного возраста выявлено влияние различных видов фармакологического подавления эстрогенной функции яичников на активность процессов ремоделирования костной ткани и на минеральную плотность ткани.
Впервые у женщин репродуктивного периода выявлена динамика развития патологического снижения костной ткани на фоне проведения эстрогеносупрессорной терапии, динамика восстановления минеральной плотности кости после завершения эстрогеносупрессорной терапии.
Расширены знания о причинах развития патологического снижения минеральной плотности кости у женщин с нефизиологическими пролиферативными процессами в женской репродуктивной сфере в репродуктивном периоде при гипоэстрогении медикаментозного генеза.
Практическая значимость работы
Внедрение в гинекологическую практику системы предотвращения потери и восстановления минеральной плотности кости у женщин репродуктивного периода с гипоэстрогенией медикаментозного генеза позволит снизить частоту развития патологического снижения минеральной плотности кости у женщин репродуктивного периода и нормализовать процессы ремоделирования кости, снизит риск развития остеопороза в перименопаузальном периоде
Своевременное выявление модифицируемых факторов риска по патологическому снижению минеральной плотности кости среди женщин репродуктивного периода (при нарушении менструальной и репродуктивной функции, экстрагенитальная, нейроэндокринная патология, алиментарный дефицит кальция и витамина D) позволяет откорригировать активность резорбтивных процессов костной ткани, увеличить минеральную плотность кости.
Предложенная система профилактики потери и восстановления минеральной плотности кости при индивидуальной оценки необходимости воздействия на различные звенья ремоделирования кости значительно увеличивает минеральную плотность кости, угнетает избыточную активность резорбтивных процессов, нормализуют формирование кости.
Внедрение в практическое здравоохранение
Материалы исследования, система профилактики патологического снижения минеральной плотности кости в зависимости от вида эстрогеносупрессорной терапии внедрены в практику в лечебных учреждений города Краснодара: Краевом Перинатальном центре, Краевой клинической больнице № 3 имени профессора , МУЗ ГБ № 2 «КМЛДО»; Республики Адыгея: Адыгейском Республиканском клиническом перинатальном центре; Республики Абхазия: Республиканском родильном доме г. Сухум, что позволило снизить риск патологического снижения минеральной плотности кости у женщин репродуктивного периода с гипоэстрогенией медикаментозного генеза, значительно снизить риск перелома кости вследствие остеопороза в постменопаузальном периоде, повысить качество жизни данного контингента (см. приложения).
Материалы исследований широко используются на занятиях с врачами интернами, клиническими ординаторами, курсантами кафедры акушерства и гинекологии ФПК и ППС Кубанского государственного медицинского университета. По материалам проведенного исследования опубликовано 23 печатных работ. Издано три методические рекомендации.
Апробация работы
Материалы диссертации доложены и обсуждены на научно - практических конференциях, наиболее значимые из которых: «Ятрогения в гинекологической практике: обратная сторона гормонотерапии», научно практическая конференция Министерства здравоохранения Республики Адыгея, май, 2004; «Остеопороз - общемедицинская проблема, 2006 г, г. Краснодар; итоговая конференция «Непрерывное образование через всю жизнь» Министерства здравоохранения Ставропольского края, декабрь 2006 г; «Современные вопросы гинекологической эндокринологии», научно практическая конференция Министерства здравоохранения Республики Абхазия, май, 2007.
Положения, выносимые на защиту:
1. У женщин с неблагоприятными факторами менструального, репродуктивного, экстрагенитального анамнеза в репродуктивном периоде высокая частота развития патологического снижения минеральной плотности кости. Гипоэстрогения медикаментозного генеза отражается на активности ремоделирования костной ткани.
2. У женщин репродуктивного периода при наличии неблагоприятных факторов по развитию остеопороза перед проведением эстрогеносупрессорной терапии необходимо определять исходную минеральную плотность кости и активность костного ремоделирования.
3. Гипоэстрогенная терапия, обусловленная приемом гонадолиберинов и антигонадотропинов, приводит к значительной активации костной резорбции и требует в динамике определять метаболическую активность костного ремоделирования как на фоне фармакологически обусловленого дефицита эстрогенов, так и после него.
4. У женщин репродуктивного периода после проведения эстрогеносупрессорной терапии агонистами гонадолиберинов и антигонадотропинами в течение 6 месяцев самостоятельно не восстанавливается минеральная плотность кости до исходного уровня
5. Применение комбинированных оральных контрацептивов после гипоэстрогении медикаментозного генеза способствует не только подавлению нефизиологических пролиферативных процессов в органах женской репродуктивной системы, но и активирует косное формирование
Структура и объем диссертации.
Диссертация написана на русском языке, состоит из введения, 6 глав, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложений. Работа изложена на ____ страницах машинописного текста, содержит __ таблиц и __ рисунков. Список литературы включает ___ источника на русском и ___ источников на иностранных языках.
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материалы и методы исследования.
В соответствии с целью исследования было проведено комплексное клинико-лабораторное обследование 2024 женщин репродуктивного периода Краснодарского края, Республик Адыгея и Абхазия, из которых выделено 80 женщин репродуктивного периода с эстрогенозависимой гинекологической патологией (миома матки, гиперпластические процессы эндометрия, эндометриоз, фиброзно-кистозная мастопатия) на фоне проведения патогенетической эстрогеносупрессорной терапии.
Средний возраст женщин составлял 37±2,5 года. Обследование проводилось в течение двух лет: 6 месяцев на фоне эстрогеносупрессорной терапии и 18 месяцев после её проведения.
Критерии включения в исследование: репродуктивный возраст, наличие доброкачественного гиперпластического процесса в органах репродуктивной системы.
Критерии исключения из исследования:
1) наличие патологии, приводящей к вторичному остеопорозу: заболевания эндокринной системы (эндогенный гиперкортицизм (болезнь или синдром Иценко–Кушинга), тиреотоксикоз, гипогонадизм, гиперпаратиреоз, сахарный диабет (инсулинзависимый), гипопитуитаризм, полигландулярная эндокринная недостаточность); ревматические заболевания (ревматоидный артрит, системная красная волчанка, анкилозирующий спондилоартрит); заболевания органов пищеварения (состояние после резекции желудка, мальабсорбция, хронические заболевания печени); заболевания почек (хроническая почечная недостаточность, почечный канальцевый ацидоз, синдром Фанкони); заболевания крови (миеломная болезнь, талассемия, системный мастоцитоз, лейкозы и лимфомы); другие заболевания и состояния (иммобилизация, хронические обструктивные заболевания легких, алкоголизм, нервная анорексия, трансплантация органов); генетические нарушения (несовершенный остеогенез, синдром Марфана, синдром Элерса–Данло, гомоцистинурия и лизинурия); длительный прием таких медикаментов, как кортикостероиды, антиконвульсанты, иммунодепрессанты, антациды, содержащие алюминий, тиреоидные гормоны.
2) наличие противопоказаний к применению бисфосфонатов, кальцитонина, витамина D.
В зависимости от принимаемого препарата в качестве эстрогеносупрессорной терапии, сформированы 3 клинические группы (табл. 1).
Таблица 1.
Распределение обследованных женщин по группам
I группа | II группа | III группа | IV группа |
Терапия | Терапия | Терапия | Отсутствие |
Подавление эстрогеновой функции яичников проводилось следующим образом: гестагенами - Дидрогестерон 30 мг/ сут. с 5-го по 25-й дни менструального цикла в течение 6 месяцев; агонистами гонадолиберинов – гозерелин 3,6 мг/ мес. в течение 6 месяцев; антагонистами гонадотропных гормонов – гестринон 2,5 мг дважды в неделю в течение 6 месяцев.
Сравнительной группой явились 20 женщин репродуктивного периода, которым эстрогеносупрессорная терапия не проводилась – IV группа (контрольная группа).
Общеклиническое обследование женщин позволило данных анамнеза: менструального, репродуктивного, выявление перенесенной гинекологической и экстрагенитальной патологии. Уточнялось так же наличие факторов экзогенного воздействия неблагоприятных факторов в период полового созревания, раннем и среднем репродуктивном периодах (курение, интоксикации, прием лекарственных средств, психо-эмоциональные потрясения, нарушение питания, профессиональные вредности и т. д.), способных нарушить формирование пиковой костной массы. На основании специальных опросников оценивался возможный дефицит приема алиментарного кальция и витамина D в течение последних 6 месяцев, риск патологического снижения минеральной плотности кости.
Состояние минеральной плотности кости (МПКТ) поясничных позвонков (L1-L4) и проксимального отдела бедренной кости: шейки бедра (Neck), большого вертела (Troch), межвертельной области (Inter), зоны Варда (Ward, s) и проксимального отдела бедренной кости в целом (Total)оценивалось на основании двухлучевой абсорбциометрии (DEXA), аппарат LUNAR по Т-критерию.
Метаболическая активность процессов костного ремоделирования оценивалась по биохимическим маркерам костного ремоделирования: маркерам формирования (остеокальцин) и резорбции (b-Crosslaps) кости, кальцийрегулирующих гормонов (кальцитонин и пратиреоидный гормон), уровню каотция крови общего и ионизированного, кальций/ креатинин мочи.
Сравнение групп наблюдений производили с помощью ряда непараметрических критериев статистики (Корреляция Пирсона, коэффициент корреляции) и t-критерия Стьюдента при использовании статистического пакета SPSS 15.0, SYSTAT 11.
Результаты исследования и их обсуждение
Согласно гинекологической патологии, требующей эстрогенсупрессорную терапию, все обследованные женщины распределены следующим образом: эндометриоз у 5 (25%) женщин I группы,%) II группы,%) III группы; миома матки ни у одной женщины I и III групп, у 5 (25%) - II группы; гиперпластические процессы эндометрия у%) женщин I группы, 5 (25%) - II группы,%) III группы; фиброзно-кистозная мастопатия у 4 (20%) женщин I группы.
Подтверждены данные многочисленных следователей: у большого числа женщин выявлено значительное отклонение в характере менструального цикла по гипоменструальному типу: гипоменорея у 6 (30%) женщин I группы, 5 (25%) II группы, 7 (35%) женщин III группы и 2 (10%) женщин IV группы; олигоменорея у 4 (20%) женщин I группы, 7 (35%) женщин II, III групп, 4 (20%) женщин IV группы. Нарушение менструальной функции по гиперменструальному типу так же выявлены большого количества женщин: полименорея у%) женщин I и III групп,%) женщин II группы, 2 (10%) женщин IV группы. У женщин с доброкачественными гиперплазиями в женской репродуктивном периоде нарушения менструального цикла представлены с большей частотой, чем у женщин контрольной группы (р< 0,05).
У обследованных женщин отмечена высокая частота заболеваний, способствующих формирования вторичного остеопороза: желудочно – кишечно-печеночного комплекса (у 50% в I группе, 50% во II группе, 55% в III группе и 80% в IV группе); неврологической патологии в анамнезе: неврозы и неврозоподобные состояния (у 100% в I - III группах и 12% в IV группе); нейроэндокринный синдром выявлен у 25% в I группе, 20% во II группе, 50% в III группе; отягощенность по онкозаболеваниям у 40% в I группе, 45% во II группе, 60% в III группе и 10% в IV группе; нарушение функции щитовидной железы в анамнезе выявлено у 10% в I группе, 30% в III группе и 30.
Согласно Клиническим рекомендациям Российской ассоциации по остеопорозу (2005), проведено выявление факторов риска по развитию остеопороза и предварительному определению необходимости дополнительных методов исследования.
Минимальный риск выявлен менее чем у половины женщин всех групп: у 6 (30%) женщин I группы, 8 (40%) женщин II группы, 5 (25%) женщин III группы, 7 (35%) женщин IV группы. Высокий риск развития остеопороза согласно тестированию выявлен у 7 (35%) женщин I группы,%) женщин II-IV групп. Высокий риск перелома костей, что является крайне настораживающим фактором, гипотетически присутствовал у 7 (35%) женщин I группы, 2 (10%) женщин II группы, 5 (25%) женщин III группы, 3 (15%) женщин IV группы. На основании полученных результатов исследования сформировался прогностически неблагоприятный результат. У женщин репродуктивного возраста минимальный риск развития остеопороза выявлен только у%). У%) гипотетически отмечен высокий риск развития остеопороз. У%) женщин гипотетически выявлен высокий риск не только низкой минеральной плотности кости, а её перелома. Таким образом, в результате исследования выявлена необходимость выяснения состояния минеральной плотности кости у женщин репродуктивного периода вообще.
Также выявлен острый дефицит суточного потребления кальция и витамина D с пищей: суточное потребление кальция выполняется только у 3 (15%) женщин I группы, 2 (10%) женщин II группы, 5 (25%) женщин III группы, 5 (25%) женщин IV группы; суточную норму витамина D получают только 1 (5%) женщина I группы, 3 (15%) женщин II группы, 6 (30%) женщин III группы, 4 (20%) женщин IV группы.
Верифицирована минеральная плотность костной ткани у всех женщин исходно (рис. 1) и через 12 месяцев наблюдения.
Рис. 1. Состояние костной ткани у всех женщин
до проведения эстрогеносупрессорной терапии.
У женщин I группы (табл. 1) исходно минеральная плотность кости ни в одном случае не соответствовала остеопорозу, остеопения выявлена у 8 (40%) женщин; у%) женщин минеральная плотность кости соответствовала нормальным значениям. Через год наблюдения так же ни у одной женщины не выявлен остеопороз, только у 6 (30%) - остеопения. На фоне терапии гестагенами в течение 6 месяцев у женщин не только не уменьшилась минеральная плотность кости, но и выявлена тенденция к её увеличению и стабильному состоянию к 12-му месяцу наблюдения. Отмечено статистически достоверное увеличение минеральной плотности кости у женщин I группы (р< 0,01). Выявлено благоприятное влияние приема гестагенов в течение 6 месяцев на состояние минеральной плотности, способность гестагенов увеличивать минеральную плотность кости.
Таблица 2.
Динамика Т-критерия, СО у женщин I группы
(на фоне приема гестагенов)
Время исследования | N | Minimum | Maximum | M | σ | m |
Исходно | 20 | -2,30 | 1,50 | -,7050 | 1,26052 | ,28186 |
Через 1 год | 20 | -1,80 | 1,60 | -,5500 | 1,22066 | ,27295 |
У женщин II группы (табл. 2) исходно в 2 (10%) случаев выявлен остеопороз; в%) случае остеопения, в 8 (40%) случаев - норма. Через год наблюдения у 3 (15%) женщин выявлен остеопороз; в%) случае Остеопения, в 4 (20%) случаев минеральная плотность кости соответствовала норме. Отмечено значительное снижение минеральной плотности кости к у женщин II группы на фоне терапии агонистами Рг-Гн в течение 6 месяцев (р < 0,01).
Таблица 3.
Динамика Т-критерия, СО у женщин II группы
(на фоне приема агонистов гонадолиберинов)
Время исследования | N | Minimum | Maximum | M | σ | m |
Исходно | 20 | -2,80 | 1,80 | -1,1850 | 1,30193 | ,29112 |
Через 1 год | 20 | -3,50 | 1,50 | -1,6000 | 1,26574 | ,28303 |
У женщин III группы (табл. 3) исходно ни в одном случае не выявлен остеопороз; в 8 (40%) случае Остеопения, в%) случаев минеральная плотность кости соответствовала норме. Через год наблюдения у 1 (5%) женщин выявлен остеопороз; в 8 (40 %) случае остеопения, в%) случаев минеральная плотность кости соответствовала норме. Отмечено значительное снижение минеральной плотности кости у женщин III группы (р < 0,01) не фоне терапии антагонистами гонадотропных гормонов.
Таблица 4.
Динамика Т-критерия, СО у женщин III группы
(на фоне приема антагонистов гонадотропных гормонов)
Время исследования | N | Minimum | Maximum | M | σ | m |
Исходно | 20 | -1,90 | 1,50 | -,6600 | 1,12409 | ,25135 |
Через 1 год | 20 | -2,50 | 1,30 | -,9700 | 1,11171 | ,24859 |
У женщин IV группы (табл. 4) исходно ни в одном случае не выявлен остеопороз; в 1 (5%) случае Остеопения, в%) случаев минеральная плотность кости соответствовала норме. Через год наблюдения ни у одной женщины не выявлен остеопороз; в 2 (10 %) случае Остеопения, в%) случаев минеральная плотность кости соответствовала норме. У женщин IV группы не выявлено отличий в минеральной плотности кости исходно и через год наблюдения (р ns). Тем не менее, заслуживает особенной настороженности наличие у 10% женщин остеопении.
|
Из за большого объема этот материал размещен на нескольких страницах:
1 2 3 4 5 6 |
