Фармакокинетика, клиническая эффективность и безопасность отечественного флуконазола у женщин с вагинальным кандидозом (стр. 3 )

Таблица 3

Сравнение клинической эффективности лечения Веро-Флуконазолом и Дифлюканом.

Результаты	Веро-Флуконазол (n=69)	Дифлюкан (n=58)
Излечение	58 (84,05%)	49 (84,48%)
Улучшение	9 (13,04%)	7 (12,07%)
Неудача	2 (2,9%)	2 (3,44%)

В табл. 4 приведена динамика основных симптомов вульвовагинита в процессе лечения обоими препаратами на момент первого контрольного обследования.

Таблица 4

Динамика основных симптомов вульвовагинита в процессе лечения сравниваемыми препаратами (первое контрольное обследование).

Симптомы	Веро-Флуконазол (n=69)	Дифлюкан (n=58)
Исчезновение симптома	Уменьшение интенсивности	Без изменений	Исчезновение симптома	Уменьшение интенсивности	Без изменений
Эритема	60 (86,957%)	7 (10,145%)	2 (2,899%)	50 (86,207%)	6 (10,345%)	2 (3,448%)
Отёк	63 (91,304%)	6 (8,696%)	0 (0%)	53 (91,379%)	4 (6,897%)	1 (1,724%)
Диспареуния	61 (88,406%)	6 (8,696%)	2 (2,899%)	51 (87,931%)	6 (10,345%)	1 (1,724%)
Дизурия	68 (98,551%)	1 (1,449%)	0 (0%)	58 (100%)	0 (0%)	0 (0%)
Лейкоррея*	58 (84,058%)	11 (15,942%)	0 (0%)	49 (84,483%)	9 (15,517%)	0 (0%)
Жжение*	69 (100%)	0 (0%)	0 (0%)	58 (100%)	0 (0%)	0 (0%)
Зуд*	66 (95,652%)	2 (2,899%)	1 (1,449%)	57 (98,276%)	0 (0%)	1 (1,724%)

* — показатель оценивался самими пациентками.

Время исчезновения лейкорреи, жжения и зуда во влагалище оценивали сами пациентки, полученные данные представлены на рис. 1 (пациентки с симптомами без изменений исключены).

Рис. 3.1. Время исчезновения лейкорреи, жжения и зуда, оцененное самими больными (пациентки с симптомами без изменений исключены).

В табл. 5 показано, что, по данным микробиологического исследования вагинального отделяемого, через 7–9 дней после окончания лечения дрожжеподобные грибы отсутствовали в группе Веро-Флуконазола у,65%) женщин, а в группе Дифлюкана у,55%).

Таблица 5

Микробиологическая эффективность терапии Веро-Флуконазолом и Дифлюканом.

Результаты	Веро-Флуконазол (n=69)	Дифлюкан (n=58)
Удовлетворительные	66 (95,65%)	56 (96,55%)
Неудовлетворительные	3 (4,35%)	2 (3,45%)

Отдельно необходимо отметить результаты микробиологического обследования 5 женщин, у которых после лечения сохранялся рост дрожжеподобных грибов. Во всех случаях неудачу терапии наблюдали при массивной колонизации C. albicans (108–109 КОЕ/мл). Все 5 пациенток из-за неудачи первично проведенной терапии кандидозного вульвовагинита дополнительно получили 150 мг своего препарата флуконазола. У всех из них после повторного курса лечения наблюдали полное исчезновение клинических и микробиологических признаков заболевания.

При последующем отдаленном (через 28–31 день) обследовании женщин, у которых при первом контроле были положительные результаты лечения, у некоторых из них наблюдали рецидив кандидозного вульвовагинита (табл. 6).

Таблица 6

Частота рецидивов кандидозного вульвовагинита

Результаты	Веро-Флуконазол (n=69)	Дифлюкан (n=58)
Частота рецидивов	7 (10,15%)	6 (10,34%)

После завершения курса лечения, несмотря на отрицательные результаты культурального исследования, эрадикация микроорганизма может быть неполной. Это может привести к возникновению рецидивов, причем этиологическую роль в их развитии обычно играет тот же штамм. Это подтверждается исчезновением клинической симптоматики после дополнительного приёма 150 мг препарата флуконазола у женщин со случаями рецидивирования вагинального кандидоза. Отдаленные результаты обследования также свидетельствовали о том, что частота рецидивов достоверно не отличается как при применении веро-флуканозола, так и при применении Дифлукана — 10,14% и 10,34% соответственно (р>0,05). По результатам ответов пациенток с использованием визуальной аналоговой шкалы клинически существенных различий между Веро-Флуконазолом и Дифлюканом отмечено не было.

Таким образом, проведенные исследования показали, что применение обоих исследованных препаратов флуконазола, используемых в настоящее время для лечения вагинального кандидоза, является равноэффективным т. е. препараты являются терапевтически эквивалентными.

Сопоставление безопасности препаратов генерического и оригинального флуконазола. Что касается безопасности препарата, число симптомов, совпадающих с известными нежелательными лекарственными реакциями флуконазола, было небольшим: у 17 пациенток в группе первого препарата и у 15 в группе второго. Эти симптомы (снижение аппетита, головная боль и сонливость; см. табл. 7) были умеренно выраженными и спонтанно исчезали.

Таблица 7

Частота возникновения нежелательных лекарственных реакций при приёме Веро-Флуконазола и Дифлюкана.

Симптомы	Веро-Флуконазол (n=69)	Дифлюкан (n=58)
Снижение аппетита	3 (4,35%)	2 (3,45%)
Головная боль	15 (21,74%)	12 (20,69%)
Сонливость	17 (24,64%)	12 (20,69%)

Как видно из табл. 7, частоты обнаруженных побочных явлений достаточно малы, а сами симптомы ввиду их распространённости вполне могли быть вызваны факторами внешней среды, а не приёмом лекарственных препаратов.

Таким образом, мы показали, что частоты и структура нежелательных лекарственных реакций при применении обоих препаратов достоверно не отличаются в группах веро-флуконазола и дифлукана.

Фармакоэпидемиологический анализ применения противогрибковых препаратов при вагинальном кандидозе. Нами было проанализировано 1024 амбулаторных карты небеременных женщин, находящихся под наблюдением в женской консультации. Из числа просмотренных амбулаторных карт диагноз вагинального кандидоза был установлен у 95 женщин (9,6%). Средний возраст женщин, у которых был выявлен вагинальный кандидоз составил 28,6 лет [27,65-29,55]. После установления диагноза вагинального кандидоза и начала терапии для большинства женщин (52,7%) потребовался только один дополнительный визит в женскую консультацию, однако 47,3% больных посещали врача по поводу вагинального кандидоза от 2-х до 4-х раз. Ср. число повторных обращений в женскую консультацию составило 1,644 [1,483-1,805] раз. Более 90% женщин, включенных в исследование имели различные сопутствующие заболевания. Наиболее распространенным сопутствующим заболеванием в исследуемой популяции был бактериальный вагиноз (16% больных). У 8,6% пациенток вагинальный кандидоз носил рецидивующее течение. Грибковое поражение половых путей нередко сочеталось с др. инфекциями половой сферы, в т. ч. с инфекциями, передающимися половым путем (в 20,5% случаев). Кроме того, в 11,9% случаев вагинальный кандидоз сочетался с хронической мочевой инфекцией. Микробиологическое исследование было проведено лишь у небольшой доли пациенток (35,5%), у остальных диагноз вагинального кандидоза был установлен только клинически. У 46,2 % больных лечение по поводу вагинального кандидоза назначено не было. В 78% случаев врачи применяли для терапии вагинита местные средства (вагинальные свечи и таблетки). Наиболее интенсивно у изучаемой группы больных применялись Эконазол, Метронидазол, Метронидазол в сочетании с Миконазолом и Клотримазол. Наиболее высокие удельные затраты на лекарственную терапию приходились на оригинальный препарат флуконазола Дифлукан, а также Натамицин и Эконазол. Исходя из этого, возникает необходимость проведения фармакоэкономического исследования отечественного генерического препарата флуконазола и оригинального препарата Дифлукан у женщин с вагинальным кандидозом.

Фармакоэкономический анализ применения отечественного генерического препарата флуконазола и оригинального препарата Дифлукан у женщин с вагинальным кандидозом. Нами было проанализировано 1256 амбулаторных карт. Из числа просмотренных амбулаторных карт диагноз грибкового вагинита был установлен у 230 женщин. У 56 в качестве противогрибкового средства был назначен Веро-флуконазол () 150 мг и у 48 больных - Дифлюкан (Pfizer, Франция) 150 мг. Средний возраст женщин, у которых был выявлен вагинальный кандидоз, составил 34,6 лет. Больные в изучаемых группах статистически значимо не отличались между собой по основным демографическим показателям. Данные исследования показали, что у 15-20% больных диагноз вагинального кандидоза устанавливается уже не в первый раз, причем, только в ¼ случаев вагинит являлся основным заболеванием и/или причиной обращения в поликлинику. После установления диагноза вагинита и начала терапии для большинства женщин (60,7%) потребовался только один дополнительный визит в поликлинику, однако 22% больных посещали врача по поводу вагинита от 2-х до 4-х раз. Среднее число повторных обращений в женскую консультацию в обеих группах составило 1,4 раза. Эффективность терапии оценивалась в том случае, если лечение приводило к клиническому выздоровлению пациента, не сопровождалось персистированием возбудителя в половых путях женщин, не требовало продолжения лечения в сроки более длительные, чем обычно, не требовалось назначения других противогрибковых средств и на фоне лечения не возникали осложнения и/или не требовалось госпитализация в стационар для продолжения терапии. По этим критериям эффективность терапии Веро-флуконазолом () 150 мг составила 84%, а Дифлюканом (Pfizer, Франция) 150 мг – 86%. В ходе исследования проводилось сравнение альтернативных вариантов фармакотерапии вагинита по ряду клинических и экономических параметров. В частности оценивались прямые медицинские затраты, связанные с терапией кандидозного вагинита и его осложнений:

·  стоимость амбулаторной фармакотерапии изучаемыми препаратами;

·  стоимость осмотров специалиста;

·  стоимость госпитализаций;

Экономическая эффективность рассматриваемых видов фармакотерапии рассчитывалась с помощью коэффициента «стоимость/эффективность». Затраты на терапию и коэффициент «стоимость-эффективность» представлен в таблице 8.

Таблица 8

Результаты фармакоэкономического анализа.

Препарат	Стоимость на 1 больного, руб.	Эффективность, %	Коэффициент «стоимость / эффективность»
Лекарственная терапия	Посещение врача-специалиста, диагностика	Лабораторные иссследования
Веро-флуконазол	322,4	1450,6	984,5	84	3282,7
Дифлюкан	580,9	1459,2	980,3	86	3523,7

Анализ клинической практики показал, что из исследуемых вариантов фармакотерапии кандидозного вагинита наиболее рациональным является применение Веро-флуконазола () 150 мг.

ВЫВОДЫ

1.  Не выявлено статистически достоверных различий в процессах абсорбции, распределения и элиминации препаратов Веро-флуконазол и Дифлюкан, расчет относительной биологической доступности флуконазола препаратов Веро-флуконазол и Дифлюкан не выявил статистически достоверных различий, что свидетельствует о том, что препараты Веро-флуконазол и Дифлюкан биоэквивалентны по фармакокинетическим показателям.

2.  Эффективность препаратов Веро-флуконазол и Дифлукан у женщин с вагинальным кандидозом оказалась сопоставимой по клиническим критериям: симптомы заболевания полностью редуцировались у 84,05%, принимавших Веро-Флуконазол и у 84,48%, принимавших Дифлюкан, (р>0,05).

3.  Эффективность препаратов Веро-флуконазол и Дифлукан у женщин с вагинальным кандидозом оказалась сопоставимой по микробиологическим критериям эффективности: через 7–9 дней после окончания лечения дрожжеподобные грибы отсутствовали в группе Веро-Флуконазола у 95,65% женщин, а в группе Дифлюкана у 96,55%, р>0,05.

4.  Частота и структура нежелательных лекарственных реакций при применении препаратов Веро-флуконазол и Дифлукан достоверно не различались.

5.  Наиболее интенсивно у изучаемой группы больных применялись Эконазол, Метронидазол, Метронидазол в сочетании с Миконазолом и Клотримазолом. Наиболее высокие удельные затраты на лекарственную терапию приходились на оригинальный препарат флуконазола Дифлукан, а также Натамицин и Эконазол.

6.  По данным фармакоэкономического анализа коэффициент стоимость / эффективность был ниже при лечении Веро-флуконазолом по сравнению с Дифлуканом: 3282.7 против 3523,7, соответственно (р<0,05).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1.  Отечественный генерический препарат Веро-флукорназол рекомендуется применять у женщин с вагинальным кандидозом в качестве эффективного, безопасного ЛС, что является экономически оправданным.

2.  Разработанная методология комплексного проведения клинических исследований рекомендуется для использования при изучении новых генерических противогрибковых лекарственных средств у женщин с вагинальным кандидозом.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1.  , , Ищенко анализ применения противогрибковых препаратов у женщин с вагинальным кандидозом. // Материалы VII Международного конгресса «Доказательная медицина - основа современного здравоохранения».- Хабаровск.- 2008.- с. 166-167.

2.  , , Ищенко ретроспективный анализ потребления противомикробных препаратов у женщин с вагинальным кандидозом. // Материалы VII Международного конгресса «Доказательная медицина - основа современного здравоохранения».- Хабаровск.- 2008.- с. 168-169.

3.  , , Ищенко фармакология флуконазола у женщин женщин с вагинальным кандидозом.// Врач.- 2008.- №10.- с. 43-49.

4.  , , Ищенко клинической эффективности и безопасности отечественного генерического и оригинального препаратов флуконазола у женщин с вагинальным кандидозом.// Антибиотики и химиотерапия.- 2008.- №7-8.- с. 35-38

5.  , , Кукес активности CYP3A4 при однократном применении флуконазола у женщин с вагинальным кандидозом.// Материалы V Международной конференции «Молекулярная медицина и биобезопасность». - Москва. 2008.- с. 56-57.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

AUC – Area under curve – площадь под кривой

C. V. — коэффициент вариации

Cl – доверительный интервал

Cmax – максимальная концентрация

CSS – равновесная концентрация

FDA – Food and Drug Administration

G. M. — среднее геометрическое значение

Med. — медиана

S. D. — стандартное отклонение среднего результата

S. E. — стандартная ошибка

SD – стандартное отклонение

T1/2 – период полувыведения

Vd – объем распределения

АБП – антибактериальные препараты

ВАШ – визуально-аналоговая шкала

ВК – вагинальный кандидоз

ДЛО – дополнительное лекарственное обеспечение

ЖКТ – желудочно-кишечный тракт

ЛС – лекарственное средство

НДС – налог на добавленную стоимость

НЛР – нежелательная лекарственная реакция