Фармакокинетика, клиническая эффективность и безопасность отечественного флуконазола у женщин с вагинальным кандидозом (стр. 1 )

НА ПРАВАХ РУКОПИСИ

Пикуза

Валентина Васильевна

Фармакокинетика, клиническая эффективность и безопасность отечественного флуконазола у женщин с вагинальным кандидозом

14.03.06 Фармакология, клиническая фармакология

14.01.01 Акушерство и гинекология

Автореферат

на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Москва 2010

Работа выполнена в филиале «Клиническая фармакология» ГУ НЦ Биомедицинских технологий РАМН и ГОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет им. Минздравсоцразвития России.

Научные руководители:

академик РАМН

доктор медицинских наук профессор

доктор медицинских наук

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук профессор

доктор медицинских наук профессор

Ведущая организация

ГОУ ДПО Российская медицинская академия постдипломного образования.

Защита состоится «___»____________201 г. в__________часов на заседании Диссертационного Совета Д 208.040.13 при ГОУ ВПО Первый МГМУ им. по адресу стр. 2.

С диссертацией можно ознакомиться в Центральной научной медицинской библиотеке Первого Московского государственного медицинского университета им. по адресу г. Москва, Нахимовский проспект, д.49

Автореферат разослан «____»_____________201_г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук Владимир Владимирович Архипов

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

В настоящее время частота гнойно-воспалительных заболеваний в акушерстве не имеет явной тенденции к снижению. Во многих странах мира, в том числе и в России, отмечен рост вагинальных инфекций, которые прочно занимают ведущее место в структуре акушерско-гинекологической заболеваемости и представляют серьёзную медицинскую и социальную проблему [Прилепская, В. Н. и др., 1997]. Нарушение микроценоза влагалища наиболее часто связано с кандидозной инфекцией. Вагинальный кандидоз у женщин встречается в среднем в 30–40% случаев, а перед родами — до 44,4%; 75% женщин репродуктивного возраста переносят, по крайней мере, один эпизод вагинального кандидоза [Мирзабалаева, А. К., 1994; Прилепская, В. Н. и др., 1997]. В связи с увеличением числа факторов риска и широким распространением кандидозной инфекции, появлением новых данных о патогенезе на фоне иммунодефицитных состояний, вопросы профилактики и лечения кандидоза в настоящее время представляют весьма сложную проблему.

Существует множество препаратов и схем лечения вагинального кандидоза. Однако пока нет оптимального препарата, который бы отвечал всем требованиям и имел бы стопроцентную эффективность. В настоящее время наибольшей эффективностью при вагинальном кандидозе обладает флуконазол и составляет около 90% [Прилепская, В. Н. и др., 1997; Marinov B. et al., 2003].

Высокая стоимость лечения с использование оригинального препарата флуконазол, также ограничивает его широкое применение [, , 2006]. Эта проблема активно решается в настоящее время путем внедрения в клиническую практику генерических препаратов флуконазола, которые экономически более доступны [, 2001]. Однако, существуют опасения, что наличие доказательств фармакокинетической биоэквивалености генерического препарата, «автоматически» не означает, что в клинической практике он окажется таким же эффективным как и оригинальный препарат [Zonios D. I., Bennett J. E., 2008]. С этих позиций должно осуществляться комплексное изучение генерического флуконазола: исследование фармакокинетической биоэквивалентности должно дополняться исследованием терапевтической эквивалентности у женщин с вагинальным кандидозом, с обязательным сопоставлением не только параметров эффективности, но и безопасности. Применение в клинической практике изученного таким образом генерического препарата флуконазола окажется эффективным, безопасным и экономически оправданным.

Цель исследования

Целью данной работы явилось оценить фармакокинетику, клиническую эффективность и безопасность отечественного генерического флуконазола (Веро-флуконазола) в сопоставлении с оригинальным препаратом у женщин с вагинальным кандидозом.

Задачи исследования

1.  Изучить фармакокинетическую биоэквивалентность отечественного препарата Веро-флуоназол в сопоставлении с оригинальным препаратом Дифлукан у здоровых добровольцев.

2.  Оценить терапевтическую эквивалентность отечественного генерического препарата Веро-флуконазол в сопоставлении с оригинальным препаратом Дифлукан у женщин с вагинальным кандидозом.

3.  Оценить частоту и структуру нежелательных лекарственных реакций при применении отечественного генерического препарата Веро-флуконазол в сопоставлении с оригинальным препаратом Дифлукан у женщин с вагинальным кандидозом.

4.  Провести фармакоэпидемиологический анализ потребления противогрибковых препаратов у женщин с вагинальным кандидозом

5.  Провести фармакоэкономический анализ стоимость / эффективность при применении отечественного препарата Веро-флуконазол и оригинального препарата Дифлукан у женщин с вагинальным кандидозом.

Научная новизна

Впервые в России проведено комплексное изучение нового отечественного генерического препарата флуконазола, включая исследование фармакокинетической биоэквивалентности у здоровых добровольцев в сочетании с исследованием терапевтической эквивалентности у женщин с вагинальным кандидозом, с обязательным сопоставлением не только параметров эффективности, но и безопасности, дополненное фармакоэкономическим анализом.

На основании комплексного исследования генерического препарата флуконазола Веро-флуконазол разработана методология изучения новых генерических противогрибковых препаратов у женщин с вагинальным кандидозом, что позволяет обеспечивать высокую эффективность и безопасность при их применении в широкой гинекологической практике.

Практическая значимость

Показано, что отечественный генерический препарат Веро-флуконазол эквивалентен оригинальному препарату как по фармакокинетике, так и по параметрам эффективности и безопасности у женщин с вагинальным кандидозом, поэтому может использоваться в широкой клинической практике, что является экономически обоснованным.

На основании полученных результатов разработана методология комплексного изучения новых генерических противогрибковых препаратов у женщин с вагинальным кандидозом, которая должна применяться для изучения новых генерических противогрибковых препаратов, переназначенных для лечения грибковых заболеваний половых путей у женщин.

Внедрение в практику

Отечественный генерический препарат Веро-флуконазол используется в клинике акушерства и гинекологии им. Снегирева ГОУ ВПО Первого МГМУ им. И.М. Сеченова для лечения женщин с вагинальным кандидозом.

Разработанная методология проведения комплексного исследования новых генерических противогрибковых препаратов используется в Филиале «Клиническая фармакология» НЦ биомедицинских технологий РАМН.

Результаты исследования используются в учебном процессе кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней и кафедры акушерства и гинекологии №1 ГОУ ВПО Первый МГМУ им. .

Положения, выносимые на защиту

1.  Отечественный генерический препарат Веро-флуконазол обладает фармакокинетической и терапевтической эквивалентностью оригинальному препарату Дифлукан.

2.  Применение генерического препарата Веро-флуконазол у женщин с вагинальным кандидозом является экономически оправданным.

Апробация работы

Основные результаты доложены и обсуждены на совместной научно практической конференции филиала «Клиническая фармакология» ГУ НЦ БМТ РАМН и кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ГОУ ВПО ММА им. («_12__»_ноября 2009 г.), VII Международном конгрессе «Доказательная медицина - основа современного здравоохранения» (Хабаровск, сентябрь 2008 г.), V Международной конференции «Молекулярная медицина и биобезопасность» (Москва, ноябрь 2008 г.).

Связь задач исследований с проблемным планом

Диссертационная работа выполнена в соответствии с научным направлением филиала «Клиническая фармакология» ГУ НЦ БМТ РАМН и кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ГОУ ВПО ММА им. и по открытому плану «Оптимизация фармакотерапии заболеваний внутренних органов посредствам разработки рациональных методов контроля клинически значимых параметров фармакокинетики лекарственных средств» (номер гос. регистрации 01.206.110468) на базе клиники акушерства и гинекологии им. Снегирева ГОУ ВПО ММА им. .

Публикации по работе

По результатам выполнения исследований опубликовано 5 печатных работы, из них 2 в журналах, рекомендованных ВАК России.

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, результатов собственных исследований и их обсуждений, заключения, выводов и практических рекомендаций.

Работа изложена на 102 страницах машинописного текста, содержит 23 таблицы, 2 рисунка. Список литературы включает 30 источников отечественной и 131 источник зарубежной литературы.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Клиническая часть исследования биоэквивалентности выполнена в филиале Клиническая фармакология ГУ НЦ Биомедицинских технологий РАМН на базе ГКБ №23 им. «Медсантруд» города Москвы. Материалы для фармакоэпидемиологического и фармакоэкономического исследования отбирались по амбулаторным картам пациентов, проходивших лечение в клинике акушерства и гинекологии ГОУ ВПО ММА им. в гг.

Клиническая характеристика участников и ход исследования

В исследование биоэквивалентности было включено 18 здоровых добровольцев: 5 мужчин и 13 женщин в возрасте от 20 до 44 лет. Все волонтеры были проинформированы о том, что за трое суток до начала фармакокинетического исследования они должны соблюдать стандартный режим: не подвергаться физической и психической нагрузке, не употреблять спиртные напитки, крепкий кофе и чай, а также не принимать никакие другие лекарственные препараты. В обязанности добровольцев также входило сообщение о любых изменениях режима и самочувствия во время, и после проведения фармакокинетического исследования. Чтобы избежать периодических эффектов и не учитывать межвидовую вариабельность фармакокинетическое исследование проводили по двойной перекрестной схеме, т. е. каждый день тестируемый препарат и препарат сравнения назначались с одинаковой частотой. Для этого 18 здоровых добровольцев методом простой рандомизации (последовательных номеров) разделили на две равные группы. Каждому пациенту присвоили номер, являющийся случайным числом от 1 до 18. Затем эти номера ранжировали в порядке возрастания, а волонтеров распределили на две группы: нечетные - первая группа, четные - вторая. В случайном порядке добровольцы из первой группы принимали сначала испытуемый препарат (Флуконазол), а затем, спустя 21 день - препарат сравнения (Дифлюкан). Другая группа добровольцев принимала препараты в обратном порядке.

В исследовании терапевтической эквивалентности генерического флуконазола в сравнении с оригинальным препаратом Дифлюкан у женщин с вагинальным кандидозом вошли 127 пациенток. Диагностику кандидозного вульвовагинита и контроль за проводимым лечением осуществляли на основании: клинических симптомов (зуд наружных половых органов; обильные негомогенные выделения из влагалища; гиперемия; отечность; белый налет на слизистой оболочке вульвы и влагалища, микробиологического исследования вагинального отделяемого, взятого стерильным ватным тампоном из заднего свода влагалища. В каждом случае проводили количественную оценку роста грибов и видовую идентификацию выделенных штаммов на основании результатов оценки морфологических типов роста (тест “трубки роста”) и биохимической активности с использованием карты идентификации “Vitec YBC” автоматизированной системы “Vitek”. Из исследования были исключены женщины, которым в течение предшествующих 2 недель проводилось местное или системное лечение антимикотическими препаратами, а также пациентки с хроническими заболеваниями почек и печени или повышенной чувствительностью к натамицину или препаратам группы азолов. Помимо этого, критерием исключения из исследования было наличие любой другой генитальной инфекции.

Методы исследования

Концентрацию флуконазола в плазме крови добровольцев определяли методом обращеннофазной высокоэффективной жидкостной хроматографии со спектрофотометрическим детектированием. За основу нами была выбрана методика К. К. Hosotsubo, M. K. Nishijima, T. Okada et al., которая была модифицирована. Хроматографический анализ проводили на высокоэффективном жидкостном хроматографе "Beckman-163" (США) с УФ-спектрофотометрическим детектором с переменной длиной волны при длине волны 210 нм. Использовалась обращеннофазная хроматографическая колонка Диасорб-130-С16Т, 7 цм, 4,0x150 мм («Биохиммак», Россия). Фармакокинетические параметры рассчитаны модельно-независимым методом статистических моментов с помощью программы M-IND для персонального компьютера. Рассчитывались следующие внемодельные параметры: максимальная концентрация флуконазола в плазме крови Сmax, время ее достижения Тmах, площадь под фармакокинетической кривой в пределах от момента введения до момента отбора последней пробы крови AUCo-t и в пределах от момента введения до бесконечности AUC, общий клиренс препарата Clt, период полуэлиминации Т1/2, среднее время удержания препарата в организме MRT, объем распределения препарата Vz. Рассчитывали также отношение максимальной концентрации к площади под фармакокинетической кривой Cmax/AUC, разности между значениями Тmax для тестируемого препарата и препарата сравнения (как характеристики степени и скорости всасывания), относительную биодоступность f и относительную степень всасывания f4 и отношение максимальных концентраций препарата Веро-Флуконазол («Верофарм», Россия) по сравнению с препаратом Дифлюкан («Pfizer», Франция).

Оценку клинической эффективности препарата проводили с учетом наличия или отсутствия основных симптомов заболевания и степени их выраженности. По 4-хбальной шкале оценивали интенсивность следующих симптомов: вульвовагинальная эритема, вульвовагинальный отек, лейкоррея, жжение, зуд, диспареуния, дизурия. При этом использовали следующую шкалу оценки: 3 - очень сильный симптом; 2 - сильный симптом; 1 - легкий симптом; 0 - отсутствие симптома. Вагинальный pH измеряли при помощи лакмусовой бумаги. Микробиологическую эффективность оценивали как удовлетворительную при отсутствии роста грибов в вагинальном отделяемом. Неудовлетворительными считали результаты лабораторного контроля, если в посеве выделялись грибы.

Для изучения безопасности и переносимости обоих исследуемых препаратов анализировали объективные и субъективные показатели. В течение периода наблюдения было выполнено следующее: больным предлагалось заполнить вопросник (список проверочных вопросов) по местным и системным побочным эффектам; проведение оценки переносимости лечения по 10-уровневой визуальной аналоговой шкале (ВАШ-100 мм; выполнялась испытуемыми); заполнение вопросника по эффектам, которые воспринимались испытуемыми как симптомы.

Для фармакоэпидемиологического анализа путем оценки интенсивности назначения АБП нами использовалась величина DDDs/100 посещений поликлиники/женской консультации. Для вычисления этого показателя для каждого из изучаемых АБП подсчитывалась суммарная доза (у всех больных). Полученная величина была разделена на величину DDD для данного препарата (величина DDD была взята из публикуемого ВОЗ издания - Anatomical Therapeutic Chemical (ATC) index with Defined Daily Doses (DDDs). WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology. Oslo, Norway January 2002). Затем полученная сумма Установленных суточных доз (DDDs) для данного препарата делилась на общее число посещений.

Фармакоэкэномический анализ проводили методом стоимость / эффективность.

Статистическую обработку результатов проводили непараметрическими методами: метод Манна-Уитни, Уилкоксона (для количественных параметров) и точным критерием Фишера (для качественных параметров).

Результаты собственных исследований и их обсуждения

Исследование фармакокинетической эквивалентности (биоэквивалентности). Результаты расчетов фармакокинетических параметров препаратов Веро-флуконазол и Дифлюкан после приема в дозе 150 мг приведены в таблицах 1 и 2. Как видно из представленных данных, значения фармакокинетических параметров двух изучаемых препаратов составили: максимальная концентрация Cmax для Веро-флуконазола - 3,52+0,19 мкг/мл, а для Дифлюкана -3,64+0,16 мкг/мл; время ее достижения Тmaх - 4,06+0,32 и 4,08+0,22 часа; площадь под фармакокинетической кривой AUCo-t - 150+8,5 и 153,3+8,58 мкг*ч/мл; AUCo-oo - 166+9,4 и 170,4+9,6 мкг*ч/мл; общий клиренс Clt -0,95+0,06 и 0,93+0,05 л/час; среднее время удержания в организме MRT -50,8+2,09 и 51,3+1,56 часа; период полуэлиминации Т1/2 - 35+1,76 и 36,4+0,97 часа; объем распределения Vz - 47,4+3,2 и 48,7+3,44 л соответственно. Полученные данные аналогичны литературным.

Таблица 1

Фармакокинетические параметры препарата Веро-флуконазол после однократного приема в дозе 150 мг

№n/n	Cmax мкг/мл	Tmax, час	AUCo-t, мкг*ч/мл	AUC0-∞, мкг*ч/мл	CLt л/час	Tl/2, час	MRT, час	Vz, л	Cmax/AUC∞ 1/час	ΔTmax, час
1.	2,92	3	131,8	151,2	0,99	40,9	58,1	58,6	0,019	1
2.	3,07	3,5	120,9	131,3	1,14	30,7	50,4	50,6	0,023	-0,5
3.	2,97	8	146,4	180,4	0,83	52,4	70,2	62,9	0,016	-3
4.	4,07	4	154,7	175,5	0,85	41,8	54,0	51,5	0,023	1
5.	2,39	3,5	95,3	99,0	1,50	23,1	41,0	50,4	0,024	0
6.	3,30	4	173,2	186,2	0,80	28,3	50,1	32,9	0,018	2
7.	4,90	3	202,5	221,9	0,67	34,5	47,8	33,6	0,022	-1
8.	4,12	5	196,7	227,7	0,66	41,1	63,3	39,0	0,020	0
9.	4,30	4	138,6	143,4	1,05	26,2	33,0	39,6	0,030	0
10.	2,25	2,5	114,0	122,7	1,22	30,5	46,1	53,7	0,020	0,5
11.	3,92	4	151,3	168,6	0,89	39,0	50,7	50,1	0,023	0
12.	3,18	5	134,9	155,3	0,97	40,9	57,8	57,0	0,020	1
13.	3,01	3	125,4	146,0	1,03	43,9	59,8	65,1	0,020	0,5
14.	3,80	3	169,1	186,5	0,80	34,0	51,4	39,5	0,020	0,5
15.	4,11	5	183,7	199,0	0,75	32,6	46,7^	35,5	0,020	-1
16.	2,39	3,5	101,9	111,4	1,35	33,7	47,8	65,4	0,021	0
17.	4,60	3	211,3	222,7	0,67	26,0	43,2	25,3	0,020	1
18.	4,03	6	149,1	158,9	0,94	30,6	42,3	41,7	0,025	-2
Mean	3,52	4,06	150,0	166,0	0,95	35,0	50,8	47,4	0,0213	0,00
G. M.	3,43	3,88	146,4	161,8	0,92	34,3	50,0	45,8	0,02
Med.	3,55	3,75	147,8	163,8	0,92	33,9	50,3	50,3	0,02	0,00
S. D.	0,79	1,35	33,9	37,7	0,24	7,5	8,83	12,0	0,00	1,19
S. E.	0,19	0,32	8,5	9,4	0,06	1,76	2,09	3,2	0,01	0,28
C. V.	22,4	33,3	24,2	24,1	26,5	21,1	17,6	28,1	20

Необходимо отметить, что время достижения максимальной концентрации, общий клиренс, среднее время удержания препарата в организме, период полуэлиминации и объем распределения статистически достоверно не различаются для двух изученных препаратов. При анализе индивидуальных значений фармакокинетических параметров двух изученных препаратов обращает на себя внимание умеренный разброс (C. V =11,3-33,3%).