На правах рукописи
Особенности микроциркуляции бульбарной конъюнктивы у новорожденных детей с гипоксически-ишемическим поражением центральной нервной системы
14.00.09 – педиатрия
Автореферат
диссертации на соискание учёной степени
кандидата медицинских наук
Москва – 2009
Работа выполнена в государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»
Научный руководитель:
доктор медицинских наук, профессор
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор
доктор медицинских наук, профессор
Ведущая организация:
Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Российский университет дружбы народов
Защита состоится «28» сентября 2009 года в 14.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.072.02 при ГОУ ВПО РГМУ Росздрава
Москва, ул. Островитянова, д. 1.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО РГМУ Росздрава Москва, ул. Островитянова, д. 1
Автореферат разослан «24» июля 2009 года.
Ученый секретарь диссертационного совета
доктор медицинских наук, профессор
Актуальность проблемы
Гипоксически-ишемическое поражение головного мозга новорожденного ребенка – актуальная медицинская и социальная проблема. Перинатальная гипоксия является ведущей причиной младенческой смертности и инвалидности (, 2002; , 2006; , 2007; Nelson K. B., 2003; Ambalavanan N., Carlo W. A., Shankaran S., 2006). Основной механизм повреждения головного мозга при перинатальной гипоксии - нарушение мозговой гемодинамики новорожденного (, , с соавт., 2002; Russell G. A.B., 1995; Honda F., Imai H., Ishikawa M. et al., 2006). В условиях недостатка кислорода и расстройства кровообращения в микрососудах ухудшается транскапиллярный газообмен и снабжение тканей энергетическими веществами. В результате каскада метаболических сдвигов нарушается механизм цереброваскулярной ауторегуляции, усиливаются гемодинамические расстройства, что приводит к нарастанию гибели нейронов (, 2005; , , с соавт., 2005; , , 2006). У недоношенных и незрелых новорожденных уровень ауторегуляции более низкий из-за недоразвития мышечного слоя сосудов, что делает их уязвимыми к колебаниям артериального давления при гипоксии (, , 2006). Поэтому даже минимальный дефицит кислорода может привести к значительным гемодинамическим расстройствам.
Известно, что головной мозг и конъюнктива глазного яблока кровоснабжаются из одного сосудистого бассейна, поэтому метод бульбарной биомикроскопии перспективен для оценки микроциркуляции при церебральной патологии (, 2000; Рябцева З. Ж., с соавт., 2001).
С помощью современных технологий расширились возможности биомикроскопии бульбарной конъюнктивы. Использование видеокамер нового поколения позволяет изучать состояние микроциркуляторного русла у детей, начиная с первых дней жизни. Метод является безопасным, бесконтактным и неинвазивным, не требует предварительной подготовки и специальной фиксации головы ребенка. Быстрота исследования обеспечивает минимальное вмешательство в процесс выхаживания новорожденных детей. Работы по прижизненному изучению микроциркуляторного русла бульбарной конъюнктивы у здоровых новорожденных и детей с гипоксически-ишемическим поражением центральной нервной системы (ГИП ЦНС) ранее не проводились.
Такие исследования позволят наблюдать за состоянием микрососудов бульбарной конъюнктивы в динамике, отслеживать микроциркуляторные расстройства у новорожденных с ГИП ЦНС, прогнозировать возможные исходы заболевания, усовершенствовать проводимую терапию и разработать программы реабилитации.
Цель и задачи исследования
Целью данной работы явилось изучение особенностей микроциркуляции бульбарной конъюнктивы у новорожденных детей с гипоксически-ишемическим поражением центральной нервной системы.
В соответствии с поставленной целью были определены следующие задачи:
1. Исследовать состояние микроциркуляции бульбарной конъюнктивы практически здоровых новорожденных детей.
2. Изучить клинико-анамнестические особенности и состояние микроциркуляции бульбарной конъюнктивы доношенных и недоношенных новорожденных детей со сроком гестации 33-37 недель с легким и среднетяжелым течением ГИП ЦНС.
3. Изучить особенности микроциркуляции бульбарной конъюнктивы у новорожденных детей с ГИП ЦНС в зависимости от длительности перенесенной гипоксии и степени дыхательной недостаточности при бронхолегочной патологии.
4. Оценить эффективность полипептидного препарата кортексин в комплексной терапии детей с ГИП ЦНС и исследовать динамику микроциркуляторных изменений на фоне проводимой терапии.
Научная новизна работы
Впервые определены количественные параметры оценки микроциркуляции бульбарной конъюнктивы у здоровых новорожденных детей и выявлены защитно-компенсаторные механизмы микроциркуляторного русла к внеутробным условиям жизни после рождения.
Впервые проведено исследование состояния микроциркуляторного русла при ГИП ЦНС у доношенных и недоношенных новорожденных со сроком гестации 33-37 недель. В раннем неонатальном периоде выявлены выраженные микроциркуляторные нарушения у новорожденных с ГИП ЦНС: повышены неравномерность калибра артериол и венул, извитость микрососудов, снижено артериоло-венулярное соотношение.
Установлено, что у доношенных новорожденных с ГИП ЦНС к месячному возрасту не нормализуются неравномерность калибра венул и остается повышенной извитость микрососудов. У недоношенных детей с ГИП ЦНС, кроме этого, к концу неонатального периода сохраняется повышенная неравномерность калибра артериол, отмечается шунтирование крови, повышена относительная плотность сосудистого русла, снижено количество функционирующих капилляров.
Доказано, что выраженность микроциркуляторных нарушений у детей с ГИП ЦНС зависит от длительности перенесенной гипоксии и степени ДН при бронхолегочной патологии.
У новорожденных с ГИП ЦНС при использовании в комплексной терапии полипептидного препарата кортексин уменьшаются микроциркуляторные расстройства - снижается дистония стенок артериол и венул.
Практическая значимость
Предложен метод диагностики состояния микроциркуляции бульбарной конъюнктивы у новорожденных детей. Разработаны нормативные морфометрические показатели количественной оценки микроциркуляторного русла бульбарной конъюнктивы у здоровых новорожденных детей.
Биомикроскопию конъюнктивы глазного яблока у новорожденных детей с ГИП ЦНС необходимо использовать для своевременной диагностики микроциркуляторных нарушений, дифференциальной диагностики адаптационных и патологических изменений микроциркуляторного русла, оценки степени тяжести микрососудистых расстройств и разработки программ реабилитации.
Использование компьютерных программ по обработке видео снимков с архивированием полученных данных позволяет проводить динамические наблюдения за выявленными микроциркуляторными нарушениями у новорожденных детей с ГИП ЦНС.
Внедрение результатов в практику
Результаты исследования внедрены в практику работы отделения патологии новорожденных и недоношенных детей Измайловской детской городской клинической больницы г. Москвы и детской городской поликлиники МУ «ЦГБ г. Реутова». Материалы диссертации используются на кафедре пропедевтики детских болезней РГМУ при подготовке врачей-интернов, ординаторов, слушателей ФПК и ФУВ.
Апробация работы
Работа апробирована на совместной конференции сотрудников кафедры пропедевтики детских болезней РГМУ и Измайловской городской детской клинической больницы 24 декабря 2008 г.
Материалы диссертационной работы доложены на конференции, посвященной 75-летию кафедры пропедевтики детских болезней и 40-летию Измайловской детской клинической больницы г. Москвы (13 апреля 2006 г.), на 1-м объединенном научно-практическом форуме детских врачей, г. Орел, 19-23 мая 2008 г.
По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ.
Структура и объем диссертации
Материалы диссертации изложены на 165 страницах машинописного текста, содержат введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, представлены результаты и их обсуждение, заключение, выводы, практические рекомендации, список литературы, включающий 133 отечественных и 75 зарубежных источников. Работа содержит 33 таблицы и проиллюстрирована 22 рисунками.
Содержание работы
Работа проводилась на кафедре пропедевтики детских болезней ГОУ ВПО РГМУ Росздрава (зав. кафедрой – д. м.н., профессор ) на базе отделения патологии новорожденных и недоношенных детей (зав. отд. , с 2006 г. - ) Измайловской ДГКБ (главный врач - ), родильного отделения стационара (гл. врач – ) и детской городской поликлиники (гл. врач - ) МУ «ЦГБ г. Реутова» (гл. врач – ).
Материалы и методы
В работе представлены материалы клинико-анамнестического обследования 125 новорожденных детей. Из них - 20 здоровых и 105 новорожденных с гипоксически-ишемическим поражением ЦНС (50 доношенных и 55 недоношенных со сроком гестации 33-37 недель и массой тела более 2000 г).
Здоровым детям контрольной группы на 4-5-е сутки жизни исследовали состояние бульбарной конъюнктивы в условиях родильного отделения, на 21-28-й день жизни - в детской поликлинике.
У всех детей с ГИП ЦНС с помощью биомикроскопии изучали состояние микроциркуляции бульбарной конъюнктивы при поступлении и в динамике на 2-4-й неделях жизни. Из 50 новорожденных с ГИП ЦНС, рожденных в срок, на первой неделе жизни поступили 32 ребенка, на второй - 18 детей. Из 55 детей с ГИП ЦНС, родившихся преждевременно, на первой неделе жизни поступили 29 новорожденных, на второй - доношенных и 45 недоношенных детей обследовано в динамике заболевания, из них троекратно - 25 доношенных и 23 недоношенных. Всего проведено 274 исследования бульбарной конъюнктивы.
Всем новорожденным детям с ГИП ЦНС проводили оценку клинической симптоматики, лабораторное обследование и инструментальные методы исследования (нейросонография и по показаниям рентгенография органов грудной клетки в динамике), осмотр специалистов (окулиста, невролога, ортопеда, отоларинголога).
Критерии включения в исследование:
· доношенные новорожденные дети с легким и среднетяжелым гипоксически-ишемическим поражением ЦНС;
· недоношенные новорожденные дети с гестационным возрастом 33-37 недель и массой тела при рождении более 2000 г. с легким и среднетяжелым гипоксически-ишемическим поражением ЦНС;
· новорожденные дети с гипоксически-ишемическим поражением ЦНС и бронхолегочной патологией;
· здоровые новорожденные дети;
· информированное согласие родителей.
Критерии, исключающие участие в исследовании:
· новорожденные дети с аномалиями развития ЦНС;
· дети с гипоксически-геморрагическим поражением ЦНС;
· дети с пороками развития других органов и систем, в том числе глазного яблока;
· новорожденные дети с хромосомными заболеваниями;
· дети с воспалительными заболеваниями глаз (конъюнктивит, дакриоцистит, увеит, др.), с сужением и атрезией носослезного канала.
Исследование микроциркуляции методом биомикроскопии бульбарной конъюнктивы проводилось с помощью комплексного оборудования, состоявшего из мегапиксельной телевизионной камеры VAC 135 с усиленной оптической системой, имеющей высокие разрешающие способности, соединенной через интерфейс USB 2.0 с ноутбуком ( с соавт., 2006).
Количественная оценка микрососудистых характеристик проводилась с помощью пакета компьютерных программ для математической обработки фото - и видеоизображений (CONJUNCTIVA-2, MICROCIRCUL 2006, IZVITO, CALIBRA, STAT1_CAPILLARIES на базе MATLAB R2006а), разработанных в 2006, 2007 г. г. с соавт. После компьютерной обработки были получены следующие морфометрические характеристики микроциркуляторного русла бульбарной конъюнктивы.
Для оценки сосудов разного калибра определяли коэффициенты процентного соотношения удельной линейной длины микрососудов разного калибра в единице площади изображения к сумме удельной линейной длины всех микрососудов в этой же площади изображения (К1-2, К3-4, К5-6, К7-8 - К15-16 для сосудов диаметром от 1 до 2 пикселей, более 2 до 4, более 4 до 6, более 6 до 8, более 8 до 16 пикселей соответственно). Для используемой видеокамеры коэффициент перевода пикселей в микрометры - 5,34. По данным литературы калибр 5,34-10,68 мкм соответствует диаметру капилляров, 10,69-21,36 мкм – пре-, посткапилляров и артериол 1-го порядка, 21,37-32,04 – венул 1-го порядка, 32,05-85,44 мкм – более крупных сосудов микроциркуляторного русла (, 1980, 1999; , 1983; , 1995).
Коэффициент относительной плотности сосудистого русла (Кпс) - соотношение общей площади микрососудов к общей площади изображения. Площадь микрососудов вычисляли по формуле: сумма произведений линейной длины микрососудов разного калибра на средний калибр этих сосудов.
Артериоло-венулярный коэффициент (АВК) - соотношение калибра параллельно идущих артериол и венул.
Неравномерность калибра артериол оценивалась с помощью двух показателей. Первый способ заключался в вычислении общепринятого показателя - коэффициента среднего отклонения диаметра исследуемой артериолы от среднего калибра этого сосуда (Кнка1). Второй способ оценки неравномерности калибра артериол заключался в определении отношения среднего отклонения от среднего калибра сосуда к его среднему калибру (Кнка2).
Неравномерность калибра венул аналогично оценивалась с помощью двух показателей. Первый - коэффициент среднего отклонения диаметра исследуемой венулы от среднего калибра этого сосуда (Кнкв1). Второй - отношение среднего отклонения от среднего калибра сосуда к его среднему калибру (Кнкв2). В данной работе приводятся значения как общепринятых показателей неравномерности калибра артериол и венул – Кнка1 и Кнкв1, так и Кнка2 и Кнкв2, которые с большей точностью отражают нарушение тонуса стенки микрососудов.
Коэффициент извитости сосудов (КИ) - отношение средней линии, проведенной через нулевые значения периодов извитого сосуда, к его реальной длине (, 1979, 1980).
Полученные морфометрические показатели позволили сделать заключение о состоянии сосудов артериолярного, капиллярного и венулярного звеньев микроциркуляторного русла.
Статистическую обработку результатов проводили с использованием программ «Statistica for Windows».
Результаты исследования и их обсуждение
У детей с ГИП ЦНС 40% матерей со своевременными родами и 38,2% матерей с преждевременными родами имели соматическую патологию, соответственно 12% и 18,2% – гинекологическую, 26% и 29,1% – сочетанную. Патология течения беременности выявлена у 78% матерей доношенных и у 89% матерей недоношенных детей с ГИП ЦНС (ранний токсикоз, гестоз второй половины, угроза прерывания, хроническая фетоплацентарная недостаточность). Патологическое течение самостоятельных родов отмечалось у 36% матерей доношенных и 40% - недоношенных новорожденных с ГИП ЦНС. Оперативное родоразрешение по экстренным показаниям проведено у 22% матерей доношенных детей и у 21,8% недоношенных, в плановом порядке - у 10% и 30,9% соответственно. Острая гипоксия в родах регистрировалась у 36% детей, рожденных в срок, и 20% преждевременно рожденных. Хроническую внутриутробную гипоксию плода перенесли соответственно 26% и 36,4%, а сочетанную (острую на фоне хронической) - 38% и 43,6%. Сопутствующая бронхолегочная патология привела к развитию дыхательной недостаточности (ДН) сразу после родов у 80% доношенных и 87,3% недоношенных детей. Из них выраженная ДН II-III степени, которая потребовала искусственной вентиляции легких, развилась соответственно у 32% и 25,5% новорожденных. При поступлении в отделение ДН выявлена у 76% доношенных и 92,7% недоношенного ребенка. Наиболее частые причины бронхолегочной патологии у доношенных - синдром задержки внутрилегочной жидкости, аспирация мекониальных вод, пневмония и трахеобронхит; у недоношенных - респираторный дистресс-синдром новорожденных изолированный или в сочетании с пневмонией и трахеобронхитом.
Показатели микроциркуляции бульбарной конъюнктивы практически здоровых новорожденных детей
По данным проведенных исследований установлено, что у здоровых новорожденных детей на 4-5-е сутки жизни коэффициент относительной плотности сосудистого русла составил 0,263+0,012, коэффициент артериоло-венулярного соотношения – 0,756+0,009, коэффициент извитости микрососудов - 0,873+0,006. К месячному возрасту статистически значимо снижаются Кпс (р<0,01), АВК (р<0,01), повышается КИ (р<0,01), т. е. снижается извитость микрососудов бульбарной конъюнктивы (табл. 1). Выявленные изменения в раннем неонатальном периоде отражают адаптацию микрососудистого русла к внеутробной жизни. Они проходят к месячному возрасту.
Таблица 1
Показатели микроциркуляции бульбарной конъюнктивы
у здоровых новорожденных детей
Коэффициенты микроциркуляции | 4-5-й дни жизни М+m | 21-28-й дни жизни М+m | р |
Кпс | 0,263+0,012 | 0,222+0,009 | <0,01 |
АВК | 0,756+0,009 | 0,703+0,015 | <0,01 |
Кнка1 | 0,24+0,01 | 0,26+0,02 | 0,77 |
Кнка2 | 0,087+0,004 | 0,090+0,005 | 0,39 |
Кнкв1 | 0,27+0,01 | 0,37+0,02 | <0,001 |
Кнкв2 | 0,072+0,004 | 0,088+0,006 | <0,05 |
КИ | 0,873+0,006 | 0,903+0,007 | <0,01 |
М+m - среднее значение + стандартная ошибка среднего отклонения (используется далее в последующих таблицах и рисунках)
К концу первого месяца жизни увеличивается неравномерность калибра венул Кнкв1 (р<0,001) и Кнкв2 (р<0,05), что связано с быстрым их ростом и низким содержанием гладкоклеточных мышечных волокон в стенке венулярного микрососуда.
В раннем неонатальном периоде нарастает количество артериол 1-го порядка до 21,6% за счет их расширения, связанного со слабовыраженной компенсаторной реакцией гиперемии. К месячному возрасту отмечается тенденция к нарастанию процента капилляров до 54,5% за счет их роста.
Таким образом, у здоровых новорожденных детей физиологические изменения показателей микроциркуляции в раннем неонатальном периоде связаны с адаптацией микрососудистого русла к внеутробной жизни, а к концу первого месяца жизни с особенностями их созревания и роста.
Особенности микроциркуляции бульбарной конъюнктивы у новорожденных детей с гипоксически-ишемическим поражением ЦНС
При исследовании микрососудов бульбарной конъюнктивы у доношенных и недоношенных детей с ГИП ЦНС на первой неделе жизни статистически значимых отличий относительной плотности сосудистого русла по сравнению со здоровыми не выявлено (рис. 1).
Рис. 1. Динамика коэффициента относительной плотности сосудистого русла бульбарной конъюнктивы новорожденных детей с ГИП ЦНС
Статистически значимые различия между показателями в группах:
# - p<0,01, здоровых детей в возрасте 4-5 и 21-28 дней;
* - р<0,001, здоровых и недоношенных детей с ГИП ЦНС в возрасте 21-28 дней.
У недоношенных с ГИП ЦНС к концу первого месяца жизни относительная плотность сосудистого русла (Кпс) статистически значимо (р<0,001) выше по сравнению со значениями здоровых того же возраста, что свидетельствует о длительно сохраняющейся высокой плотности микрососудов бульбарной конъюнктивы у этого контингента детей.
На 5-8-е сутки жизни у детей с ГИП ЦНС отмечается тенденция к снижению функционирующих капилляров с перераспределением процентного соотношения более крупных микрососудов в результате расширения мелких артериол, т. е. реакции гиперемии, истощение которой при гипоксии приводит к шунтированию крови со снижением кровотока по капиллярам. На рис. 2 представлены изменения процентного соотношения длины микрососудов разного калибра у детей с ГИП ЦНС к месячному возрасту.
Рис. 2. Процентное соотношение длины микрососудов разного калибра в единице площади изображения конъюнктивы у новорожденных детей с ГИП ЦНС на 21-28 день жизни
* - р<0,05, статистически значимые различия показателей в группах здоровых детей
и недоношенных новорожденных с ГИП ЦНС.
Так у доношенных детей с ГИП ЦНС сохраняется умеренное снижение количества капилляров по сравнению со здоровыми детьми, а процентное соотношение других микрососудов приближается к норме. У недоношенных детей с ГИП ЦНС к концу неонатального периода задержка роста капилляров по сравнению со здоровыми становится статистически значимой (р<0,05), а повышенное процентное соотношение венул 1-го порядка и более крупных микрососудов свидетельствует о сохранении шунтирования крови, что можно объяснить незрелостью и истощением компенсаторных механизмов микроциркуляторного русла. Уменьшение количества капилляров также может быть связано с описанным в литературе снижением васкулоэндотелиальных факторов роста после перенесенной перинатальной гипоксии (, , 2006; , 2006).
На первой неделе жизни у новорожденных детей с ГИП ЦНС выявлено статистически значимое снижение артериоло-венулярного соотношения у доношенных (р<0,01) и у недоношенных (р<0,01) по сравнению со здоровыми детьми того же возраста (рис. 3).
Рис. 3. Динамика коэффициента артериоло-венулярного соотношения у новорожденных детей с ГИП ЦНС
Статистически значимые различия между показателями в группах:
# - p<0,01, здоровых детей в возрасте 4-5 и 21-28 дней;
* - здоровых новорожденных и доношенных (р<0,01) и недоношенных (р<0,01) детей с ГИП ЦНС на 1-й неделе жизни.
К месячному возрасту АВК приближается к значениям у здоровых новорожденных, что свидетельствует о восстановлении тонуса артериол и венул 2-го порядка и более крупных микрососудов.
У доношенных и недоношенных новорожденных с ГИП ЦНС на 5-8 сутки жизни выявлено выраженное нарушение тонуса микрососудов (табл. 2).
Таблица 2
Динамика коэффициентов неравномерности калибра артериол (Кнка1 и Кнка2) и венул (Кнк1 и Кнкв2) у новорожденных детей с ГИП ЦНС
Дети | Недели жизни | Кнка1 | Кнка2 | Кнкв1 | Кнкв2 |
Здоровые | 1-я | 0,24+0,01 | 0,087+0,004 | 0,27+0,01 | 0,072+0,004 |
4-я | 0,26+0,02 | 0,090+0,005 | 0,37+0,02 | 0,088+0,006 | |
Доношенные с ГИП ЦНС | 1-я | 0,30+0,01*2 | 0,100+0,004*1 | 0,45+0,03*3 | 0,103+0,005*3 |
4-я | 0,28+0,01 | 0,099+0,003 | 0,43+0,02**1 | 0,104+0,003**2 | |
Недоношенные с ГИП ЦНС | 1-я | 0,28+0,01*1 | 0,103+0,003*2 | 0,38+0,02*4 | 0,098+0,004*3 |
4-я | 0,30+0,01 | 0,107+0,003**2 | 0,44+0,02 **1,*** | 0,108+0,003 ** 3,*** |
Статистически значимые различия между показателями в группах:
|
Из за большого объема этот материал размещен на нескольких страницах:
1 2 3 |
