Оптимизация лечения печеночной недостаточности на основе использования молекулярной адсорбирующей рециркулирующей системы (стр. 3 )

Таблица 1

Распределение больных по возрасту

Возраст, лет	Число пациентов	Процент от общего числа пациентов
31-40	9	15,8
41-50	13	22,8
51-60	17	30,0
61-70	13	22,8
71-80	4	7,0
81-90	1	1,8

Из общего числа пациентов с ПечН, на долю пациентов с ХПечН приходилось 71,9%, а пациентов с ОПечН – 28,1%.

Основными причинами развития ПечН были поражение печени различной этиологии и патология желудочно-кишечного тракта (табл.2).

Всем пациентам, поступившим в стационар, проводилась консервативная медикаментозная терапия, направленная на купирование проявлений ПечН. Лечение включало диету с ограниченным содержанием белка, инфузионную терапию, применение препаратов, снижающих концентрацию аммиака в крови (L – орнитин – аспартат), симптоматическую терапию, устранение факторов, вызвавших декомпенсацию ПечН (инфекция, желудочно–кишечное кровотечение). Однако у части пациентов на фоне консервативной терапии было отмечено нарастание клинических и лабораторных показателей ПечН, что потребовало проведение интенсивной терапии, включающей ЭМЛ.

Таблица 2

Этиологические факторы развития печеночной недостаточности.

Этиология	Число пациентов	Процент от общего числа пациентов
Вирусный гепатит	19	33,3
Алиментарный фактор	24	42,1
Патология ЖКТ	10	17,5
Отравления	3	5,3
Паразитарная инвазия	1	1,8

В результате наблюдений за течением ПечН нами были выработаны основные показания для включения методов эфферентной терапии в комплексное лечение.

Данными показаниями к выбору ЭМЛ у пациентов с ПечН были:

1. Печеночная энцефалопатия > II степени.

2. Неэффективность проводимой консервативной терапии (отсутствие эффекта от инфузионно-дезинтоксикационной терапии, нарастание клинической симптоматики ПечН).

3. Нарастание уровня билирубина в плазме (больше 100 мкмоль/л).

4. Ухудшение показателей ФПП в случае ХПечН.

5. Прогрессирование синдромов цитолиза и холестаза при ОПечН.

В группы исследования не включались пациенты, у которых к моменту начала эфферентной терапии было:

1. Среднее артериальное давление на фоне использования вазопрессоров было ниже 55 мм. рт. ст,

2. Aктивное кровотечение.

3. Тяжелая коагулопатия.

4. Острые эрозии, язвы слизистой желудочно-кишечного тракта с высоким риском развития кровотечения.

5. Агональное состояние.

Поводом для прекращения ЭМЛ служило свертывание крови в экстракорпоральном контуре, повышение трансмембранного давления выше 500 – 600 мм. рт. ст. в зависимости от технических характеристик мембраны и вида ЭМЛ.

Все пациенты были разделены на группы. Пациентам первой (контрольной) группы (n=15) проводили стандартную медикаментозную терапию ПечН. Эти пациенты были обследованы на начальном этапе работы, когда ЭМЛ не использовались. В дальнейшем в программу лечения включили ЭМЛ. Пациентам второй группы (n=16) проводили ПА, пациентам третьей группы (n=14) – ПА в комбинации с ПС, пациентам четвертой группы (n=12) – МАРС. До начала лечения различий по тяжести состояния пациентов, исследуемым показателям между группами не было.

2.2. Техника проведения медикаментозной терапии и экстракорпоральных методов лечения у пациентов с печеночной недостаточностью

Консервативная терапия ПечН, включала следующие мероприятия:

1. Постельный режим.

2. Диету с ограничением в пище белка до 1-1,5 гр/кг/сутки.

3. Коррекцию водно-электролитного и кислотно-основного состояния.

4. Проведение инфузионно-дезинтоксикационной терапии: инфузию растворов кристаллоидов, гемодеза.

5. Коррекцию гемостаза: введение свежезамороженной плазмы, эритроцитарной массы (по показаниям).

6. Коррекцию гипоальбуминемии.

7. Профилактику эрозивно-язвенных поражений ЖКТ.

8. Проведение медикаментозной терапии, направленной на снижение ПЭ:

- обеспечение опорожнения кишечника;

- применение препаратов, уменьшающих образование аммиака в кишечнике – лактулоза (дюфалак);

- обезвреживание аммиака в печени – внутривенное или парентеральное введение орнитин-аспартата (гепа-мерц).

9. Лечение осложнений, возникающих в результате ПечН: сепсиса, почечной недостаточности, желудочно-кишечного кровотечения, отека головного мозга.

В терапии пациентов с ПечН различной этиологии были применены следующие методы ЭМЛ:

Плазмаферез – метод, основанный на замене плазмы крови пациента компонентами крови или кровезаменителями. Принцип ПА основан на разделении при помощи центрифугирования крови пациента на клеточную (эритроциты, лейкоциты, лимфоциты, тромбоциты и др.) и жидкую (плазма) части с полным или частичным удалением отцентрифугированной плазмы вместе с находящимися в ней токсическими веществами из кровеносного русла пациента и замещением ее объема донорской плазмой, белковыми растворами.

Для проведения ПА использовался сепаратор клеток крови «АS-204» (Фрезениус, Германия), с непрерывно–поточной разделением крови на клеточные элементы и плазму. При данной методике кровь отбирается с помощью роликового насоса, центрифугируется и сепарируется. Отбор плазмы, ее замещение происходит в непрерывном режиме.

Процедура ПА состояла из:

1. Использования вено-венозного доступа, путем пункции и катетеризации одной из центральных вен (двухпросветный центральный катетер (Фрезениус, Германия)) или пункция и катетеризация кубитальных вен.

2. Подготовки аппарата к работе.

3. Проведения процедуры ПА.

Объем, удаляемой, плазмы за одну процедуру ПА в среднем составил 1604,8+31,1 мл. Кратность ПА – один сеанс с интервалом, не превышающим 48 часов, количество процедур от 3 до 5 в зависимости от тяжести состояния. Замещение, удаляемого объема плазмы, проводилось одногруппной свежезамороженной плазмой в объеме 1768,9+42,8 мл. Количество процедур ПА – 63. Средняя продолжительность процедуры – 1,8+0,4 часа. В качестве антикоагулянта использовался гепарин.

Плазмосорбция – метод, основанный на выведении из крови пациента токсических веществ эндогенной или экзогенной природы путем экстракорпоральной перфузии плазмы через сорбент.

В процессе ПС происходит разделение при помощи центрифугирования или плазмофильтрации крови пациента на клеточную и жидкую (плазму) части с последующим прохождением плазмы через сорбционную колонку и возвращением плазмы пациенту.

Для проведения ПС использовались селективные сорбенты «ВR – 350» (Япония), избирательно сорбирующие билирубин, и сепаратор клеток крови «АS-204» (Фрезениус, Германия).

Процедура ПС состояла из:

1. Подготовки аппарата к работе.

2. Промывания сорбента 2 литрами 0,9% раствора хлорида натрия.

3. Пункции и катетеризации одной из центральных вен (двухпросветный центральный катетер (Фрезениус, Германия)).

4. Подготовки сепаратора клеток «АS-204» к работе.

5. Проведения процедуры ПС.

Объем плазмы, прошедший через сорбент, за одну процедуру ПС составил 3800,0+135,0 мл. В качестве антикоагулянта использовался гепарин. В нашей работе применялась комбинация ПС и ПА. В связи с чем, первоначально проводились процедуры ПА: объем, удаляемой, плазмы за одну процедуру ПА в среднем составил 1689,5+31,5 мл, замещение удаляемого объема плазмы, проводилось одногруппной свежезамороженной плазмой в объеме 1834,2+41,8 мл. После завершения ПА в экстракорпоральный контур подключался сорбент для проведения ПС. Общее количество комбинированных процедур ПС и ПА – 38. Средняя продолжительность комбинированной процедуры – 3,6+1,1 часа.

Молекулярная Рециркулирующая Адсорбирующая Система – методика, позволяющая, селективно удалять альбуминсвязанные субстанции и водорастворимые токсические вещества, накапливающиеся при ПечН.

Для проведения данного вида лечения использовался аппарат «искусственная почка» «F-4008В» и «F-4008Е» (Фрезениус, Германия) и дополнительное устройство для работы альбуминового контура – монитор МАРС (Тераклин, Германия).

Кровь в экстракорпоральном контуре приводилась в движение с помощью роликового насоса аппарата «искусственная почка». Скорость кровотока составляла 150-180 мл в мин. Кровь пропускалась через альбумин–непроницаемую высокопоточную диализную мембрану. Диализирующий раствор, содержащий 20% альбумин, который находился в замкнутом контуре, приводился в движение роликовым насосом монитора МАРС со скоростью 100-120 мл в мин. Альбуминсодержащий диализат восстанавливался путем диализа с использованием бикарбонатного диализата с последующим прохождением сначала через колонку с угольным сорбентом, а затем через колонку с ионообменными смолами.

Процедура МАРС состояла из:

1. Пункции и катетеризации одной из центральных вен двухпросветным венозным катетером.

2. Подготовки аппарата искусственная почка к работе.

3. Подготовки монитора МАРС, заполнения экстракорпорального контура раствором альбумина (20% – 600мл).

4. Проведения процедуры.

Средняя продолжительность процедуры – 8,4+2,7 часа. Общее количество процедур – 24. В качестве антикоагулянта для поддержания работы экстракорпорального контура применялся гепарин.

2.3. Методы исследования

Для решения поставленных в работе задач и контроля за состоянием параметров гомеостаза нами был использован комплекс клинических и инструментально-лабораторных методов, принятых для обследования пациентов с ПечН.

1. Газы крови, показатели кислотно-щелочного состояния и электролитного состава исследовали на автоматическом анализаторе КОС Phoxplus (США).

2. Для контроля показателей гемодинамики измеряли систолическое и диастолическое артериальное давление, частоту сердечных сокращений, контролировали ЭКГ с помощью монитора Siemens (Германия). По общепринятым формулам рассчитывали среднее артериальное давление.

3. Функциональное состояние нервной системы оценивали по шкале Глазго и с помощью тестов на цифровую последовательность – при выполнении теста задачей пациента является соединение между собой группы чисел от 1 до 25 на время. Стадии ПЭ оценивались в соответствии с критериями, принятыми Международной ассоциацией по изучению болезней печени (Брайтон, Великобритания, 1992 год) (табл. 3).

Таблица 3.

Стадии печеночной энцефалопатии.

Стадия	Психический статус	Двигательные нарушения
Субклини- ческая	При рутинном исследовании изменения не выявляются. Возможны нарушения при выполнении обычной работы, снижение способности к вождению.	Нарушение выполнения стандарти-зированных психомоторных тестов (тест линий и тест чисел).
I	Легкая несобранность, апатия, возбуждение, беспокойство, эйфория, утомляемость, нарушение ритма сна.	Легкий тремор, нарушения координации, астериксис.
II	Сонливость, летаргия, дезориентация, неадекватное поведение.	Астериксис, дизартрия, примитивные рефлексы (сосательный, хоботковый), атаксия.
III	Сопор, выраженная дезориентация, нечеткая речь.	Гиперрефлексия: патологические рефлексы (Гордона, Жуковского), миоклонии, гипервентиляция.
IV	Кома.	Децеребральная ригидность (разгибание а руках и ногах). На ранней стадии сохранены ответно-болевые раздражители, отсутствие ответа на все раздражители.

4. Для изучения функционального состояния печени и почек и степени их дисфункции, измеряли концентрацию общего белка и альбумина, общего, прямого и непрямого билирубина, уровень холестерина, активность АсТ, АлТ, ЛДГ, ХЭ, ЩФ, ГГТ.

5. Для оценки гемостаза определяли протромбиновое время, содержание фибриногена и антитромбина-III на коагулометре «Астра» (Россия). Подсчитывали число тромбоцитов на гематологическом анализаторе АВХ Micros 60 (Франция).

Изучали показатели периферической крови с помощью гематологического анализатора АВХ Micros 60 (Франция).

Определение всех биохимических показателей проводили на автоматическом анализаторе KONE – Lab Pro (Финляндия).

Пробы крови для лабораторного контроля исследуемых показателей у всех пациентов брали утром до начала лечения, у больных с ЭМЛ до и после процедуры. Исследования проводили при установлении диагноза до начала лечения, после завершения курса ЭМЛ, на 1-е, 3-и сутки динамического наблюдения после курса ЭМЛ.

Для показателей, обсуждаемых в работе, приведены нормальные значения. Они установлены при обследовании 15 здоровых доноров, сопоставимых по возрасту с обследованными пациентами.

Полученные данные обработаны статистически. Для каждого вариационного ряда рассчитывали среднюю (М), среднеквадратичное отклонение (s ) и ошибку средней арифметической (m). Вероятность различий при сравнении оценивали по величине t – критерия Стьюдента. Для ряда показателей использовались непараметрические критерии статистических методов (критерий соответствия (хи-квадрат), критерий знаков и критерий Вилкоксона). Изменения считали достоверными, если величина Р не превышала 0,05. Вычисления проводили на комньютере Pentium 4 с использованием стандартного набора программ.

ГЛАВА 3.

РЕЗУЛЬТАТЫ ПРОВЕДЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Стандартное лечение печеночной недостаточности

Стандартное лечение ПечН проведено 15 пациентам.

По клинической симптоматике у всех пациентов были признаки тяжелого течения ПечН: желтушность кожных покровов, иктеричность склер, общая слабость, диспептические расстройства, тремор рук, адинамия, спутанность сознания, низкое артериальное давление. Следует отметить, что у пациентов с ХПечН наблюдались признаки портальной гипертензии (расширение вен передней брюшной стенки, варикозное расширение вен пищевода, асцит). В лабораторных показателях отмечалась гипопротеинемия, снижение ПТИ, гиперферментемия, гипербилирубинемия.

Несмотря на снижение показателей цитолиза, холестаза, клиническое состояние изменялось незначительно: сохранялись признаки интоксикации, вялость, адинамия, общая слабость, анорексия.

В группе пациентов, получавших стандартную медикаментозную терапию, были выявлены следующие изменения ФПП. Исследования синтетической функции печени показали, что в биохимических анализах крови пациентов уровень общего белка был снижен с 47,7+1,5 до 46,7+2,4 г/л (p>0,05). Уровень общего белка имел тенденцию к росту к 3-им суткам динамического наблюдения (результат недостоверный) (табл.4).

Уровень альбумина, как представлено в таблице 4, оставался сниженным за все время динамического наблюдения: например к 1-ым суткам уровень альбумина был снижен с 28,6+0,5 до 26,0+1,1 г/л (p<0,05). Данные нарушения, сохранялись несмотря на проводимое переливание раствора альбумина. Показатели фибриногена и ПТИ были снижены недостоверно к 3 суткам наблюдения: фибриноген с 1,8+0,2 до 1,5+0,2 г/л, ПТИ – с 49,0+1,9 до 46,0+1,9% соответственно (табл.4).

Таблица 4.

Динамика синтетической функции печени пациентов до и после стандартной терапии (n = 15)

Показатели	Норма	До лечения	Время наблюдения
После лечения	первые сутки	третьи сутки
Общий белок, г/л	70,4+ 6,4	47,7+ 1,5	46,7 + 2,4	47,7 + 2,2	47,9 + 2,1
Альбумин, г/л	33,1+ 3,1	28,6 + 0,5	26,9 + 1,2	26,0 + 1,1*	26,9 + 1,9*
ХЭ, ед/л	8100+ 120,0	3302 + 131,3	3137 + 204,5	3005 + 192,3	3104 + 201,9
Фибриноген, г/л	3,1+ 0,2	1,8 + 0,2	1,6 + 0,2	1,4 + 0,2	1,5 + 0,2
ПТИ, %	90,5+ 9,9	46,0 + 1,9	46,5 + 1,7	45,9 + 1,6	46,0 + 1,9
АТ-III, %	94,3+ 1,5	40,7 + 0,8	41,9 + 1,5	39,4 + 1,4*	40,9 + 1,2*

* Р < 0,05 в сравнении с исходным значение

На фоне проводимой терапии показатели цитолиза (АсТ, АлТ) снижались с 461+25,5 до 426+25,7 ед/л и с 209+4,9 до 193+6,9 ед/л соответственно (p>0,05) (табл.5).

Таблица 5.

Динамика показателей цитолиза и холестаза в сыворотке крови

пациентов до и после стандартной терапии (n = 15)

Показатели	Норма	До лечения	Время наблюдения
После лечения	первые сутки	третьи сутки
АсТ, ед/л	23,7+ 2,6	461 + 25,5	426 + 25,7	424 + 22,3	418 + 19,2
АлТ, ед/л	24,9+ 2,8	209 + 4,9	193 + 6,9	190 + 5,0*	188 + 3,8*
ЩФ, ед/л	140,3+ 21,2	294 + 24,6	268 + 23,9	265 + 26,5	262 + 25,1
ГГТ, ед/л	21,7+ 2,5	334 + 6,4	317 + 8,8	311 + 11,2	297 + 11,9*

* Р < 0,05 в сравнении с исходным значением