Оптимизация лечения печеночной недостаточности на основе использования молекулярной адсорбирующей рециркулирующей системы (стр. 6 )

В качестве примера применения МАРС в терапии ОПечН представлено следующее клиническое наблюдение: 1967 г. р., поступила в отделение реанимации с диагнозом: Фульминантная печеночная недостаточность.

Из анамнеза было установлено, что заболела на фоне приема тайских таблеток для снижения веса, появилась слабость, тошнота, снижение аппетита. Через двое суток появилась желтушность кожных покровов, иктеричность склер. По лабораторным данным отмечалась гипербилирубинемия, повышение трансаминаз в 40 раз. В связи с чем была направлена в стационар.

При осмотре в стационаре состояние средней тяжести, в сознании, ориентирована в пространстве и времени. Признаков энцефалопатии нет.

К 10-м суткам пребывания в отделении реанимации состояние пациентки с отрицательной динамикой – крайне тяжелое. ПЭ – III степени. Кожные покровы, видимые слизистые – иктеричные. Дыхание самостоятельное, ЧД – 24-26 в мин., жесткое. Тоны сердца ясные, ритм правильный. АД – 95/54 мм. рт. ст., ЧСС – 86-92 в мин. При перкусси отмечено уменьшение размеров печени (нижний край печени на 1 – 2 см выше реберной дуги). По данным УЗИ правая доля печени – 11,9 см, левая доля – 4,5 см.

На 17-е сутки состояние пациентки с отрицательной динамикой. В связи с развитием дыхательной недостаточности переведена на ИВЛ. Учитывая нестабильную гемодинамику с тенденцией к гипотонии, начата инфузия вазопрессоров (допамин 6-10 мкг/кг/мин). При контрольном УЗИ отмечены признаки выраженных диффузных изменений печени, размеры печени: правая доля – 8,6 см, левая доля – 4,7 см.

Больной проводились ЭМЛ: продоленная вено-венозная ГФ, ПА. Было выполнено 3 процедуры продленой вено- венозной ГФ длительностью 24, 32 и 12 часов (средняя продолжительность процедуры – 22,7 + 8,2 часа) с замещением 50, 65 и 24 литров (средний объем – 46,3 + 16,9 литров), а также 3 процедуры ПА с обменом 1800 мл. плазмы (замещение данного объема свежезамороженной плазмой). В результате применения ЭМЛ отмечено снижение общего билирубина с 330,1 мкмоль/л до 261,7 мкмоль/л, АсТ – с 1770,7 ед/л до 357,6 ед/л, АлТ – с 2830,8 ед/л до 1801,4 ед/л.

Однако за время динамического наблюдения сохранялась отрицательная динамика в виде нарастания желтушности кожных покровов, печеночной комы (6 баллов), нестабильной гемодинамики с тенденцией к гипотонии, уменьшения размеров печени.

По лабораторным данным отмечалось нарастание маркеров цитолиза, холестаза и угнетение синтетической функции печени.

Пациентка была поставлена в лист ожидания трансплантации печени (класс 1), рекомендована терапия МАРС.

Учитывая неэффективность вышеописанной терапии, пациентке было проведено 2 процедуры МАРС (общая продолжительность процедур – 24 часа). На фоне проведения процедур отмечена стабилизация гемодинамики (уменьшение дозы допамина до 4 мкг/кг/мин): АД – 118-120/54 мм. рт. ст., ЧСС – 76-83 в мин., соматического статуса пациентки. По лабораторным данным: АсТ – 110,1 ед/л, АлТ – 146,0 ед/л, ГГТ – 50,8 ед/л, общий билирубин снизился до 207,9 мкмоль/л. Отмечена тенденция к восстановлению синтетической функции печени: увеличение фибриногена с 0,7 до 1,3 г/л, протромбинового индекса с 49 до 67%.

Неврологический статус соответствовал 9-10 баллам (по шкале Глазго).

Следовательно, терапия МАРС у данной пациентки позволила стабилизировать состояние – снизить явления цитолиза и холестаза, что дало возможность подготовить пациентку к трансплантации печени.

Таким образом, наш опыт применения МАРС для лечения ПечН оказался положительным. Он не имеет отрицательных побочных эффектов, которыми обладает метод ПА. С помощью МАРС достигается эффект детоксикации, купируются проявления цитолиза и холестаза, стабилизируется гемодинамика, ментальный статус пациентов. За время динамического наблюдения было отмечено, что происходит улучшение синтетической функции печени. На наш взгляд это происходит за счет удаления широкого спектра токсических веществ, включая альбумин-связанные токсины и за счет сведения к минимуму потерь собственных белковых фракций. Следует отметить, что у части пациентов не проводилась инфузия свежезамороженной плазмы.

Высокая стоимость расходного материала ограничивает использование МАРС лишь при крайне тяжелых формах ПечН.

ГЛАВА 4.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

Основными задачами данной работы было сопоставление между собой различных методов лечения ПечН и изучения динамики клиники и биохимических показателей ФПП на фоне использования консервативной терапии и ЭМЛ.

Клинический опыт применения инфузионно-дезинтоксикационной терапии на первом этапе работы показал, что у пациентов с тяжелыми и крайне тяжелыми проявлениями ПечН данная терапия мало эффективна. Основные причины заключается в том, что в организме пациента накапливаются токсические вещества, которые различаются по химическому составу и физическим свойствам. Токсические вещества вызывают нарушения деятельности органов, что приводит к развитию полиорганной недостаточности, делая медикаментозную, инфузионную терапию малоэффективной.

Следующим этапом работы было использование методов ЭМЛ, применяемых в терапии ПечН. Эти методы позволяют удалять токсические вещества в широком диапазоне. Мы сравнивали между собой эффективность ПА и комбинации методов ПА и ПС с использованием селективных сорбентов (Япония), сорбирующих билирубин из плазмы.

Клинический опыт применения ПА показал, что у больных с ПечН различной этиологии отмечаются положительные эффекты, которые связаны с удалением из организма высокомолекулярных токсических веществ (альбумин связанных токсинов), что приводит к уменьшению интоксикации и соответственно к регрессу степени ПЭ, улучшению биохимических показателей. Однако положительный результат отмечен у пациентов с умеренными проявлениями ПечН (ПЭ – II ст.), у пациентов с тяжелым течением ПечН (ПЭ – IV ст.) ПА оказался неэффективным из-за тяжелого, необратимого поражения печени. Проведение ПА сопряжено с рядом трудностей: необходимо удалять большой объем плазмы, что приводит к удалению не только токсических веществ (билирубин, жирные кислоты, ароматические кислоты), но и белка, что в условиях сниженной белковосинтетической функции печени может иметь отрицательные последствия ( и соавт., 1996). Подобное состояние может приводить к дальнейшему прогрессированию ПечН и развитию фатальных, необратимых изменений (Michalopoulos G., Zarnegar R., 1992; Clemmesen J. O. et al., 1997). Кроме того, проведение ПА требует значительного количества донорской плазмы, что может привести к развитию иммунологических реакций (Larsen F. S. et al., 1995).

Комбинированное использование ПС и ПА сочетало и в ряде случаев усиливало эффекты, присущие каждому отдельному виду ЭМЛ. Однако кроме положительных моментов необходимо отметить возможное суммирование нежелательных и отрицательных явлений, связанных с применением ПА и ПС как самостоятельных видов ЭМЛ.

Начиная с середины 90-х годов прошлого века, сначала в зарубежной литературе, а затем в отечественной, стали появляться сообщения об успешном применении дополнительного метода лечения ПечН – МАРС. В основе метода была положена комбинация диализа и сорбции. Такие авторы, как Falkenhagen D et al., Mitzner S. R. et al., Heemann U. et al. в своих работах указывают, что методика МАРС позволяет замещать (протезировать) в первую очередь дезинтоксикационную функцию печени (Falkenhagen D et al., 1999; Mitzner S. R. et al.,2001; Heemann U. et al., 2002). Данный эффект приводит к устранению повреждающих факторов на гепатоциты, что дает возможность регенерации последних (Mitzner St., 2004). Регенерация гепатоцитов приводит к постепенному восстановлению других функций органа.

Суммируя эффекты МАРС, можно сказать, что данная методика позволяет купировать клинико-лабораторные проявления ОПечН, создать ремиссию у пациентов с ХПечН, или быть связующим звеном на пути к трансплантации органа ( и соавт., 2004; , , 2004).

Все выше изложенное побудило нас приступить к исследованию возможности применения системы МАРС как самостоятельного метода. Следует отметить, что метод МАРС применялся у пациентов с крайне тяжелой степенью ПечН.

При анализе эффективности различных методов лечения ПечН исходили из возможностей ЭМЛ способствовать переходу заболевания в стадию ранней реконвалесценции, т. е. восстановления функции печени.

Для этой цели проводилось сравнение эффективности различных методов лечения ПечН в течение первых суток после выполнения процедур эфферентной и консервативной терапии.

Контроль эффективности, проводимой терапии, осуществляли по динамике ПЭ, лабораторных показателей синтетической функции печени, маркеров цитолиза и холестаза.

До начала лечения у пациентов отмечалась гипопротеинемия и гипоальбуминемия, что было связано со снижением синтетической функции печени (рис.2, 3). Учитывая это, важно оценить воздействие, которое оказывают различные методы лечения.

Как видно на рисунке 2 и 3 уровень общего белка и альбумина во время всего динамического наблюдения у пациентов, которым проводилась консервативная терапия, оставался практически без изменения. В группах пациентов, которым проводились процедуры ПА и комбинации ПА и ПС уровень белка и альбумина в крови имел тенденцию к росту на 3-и сутки наблюдения. Уровень общего белка и альбумина в группе МАРС оставался стабильным на протяжении всего динамического наблюдения с последующей тенденцией к росту (рис.2, 3).

На рисунке 4 представлена динамика фибриногена, которая отражает аналогичную картину, характерную для общего белка и альбумина в исследуемых группах.

Анализируя динамику снижения общего билирубина, мы отметили, что консервативная терапия незначительно воздействовала на снижение общего билирубина.

ПА, МАРС и комбинация ПА и ПС более отчетливо снижали показатель пигментного обмена (рис.5). Однако эффект комбинации ПА и ПС был больше благодаря применению селективных сорбентов, избирательно поглащающих билирубин.

Трансаминазы (АсТ, АлТ) снижались у пациентов после ПА, комбинации ПА и ПС и МАРС (рис.6-7). Более отчетливый эффект наблюдался в группе МАРС. Данный эффект был связан с более длительным замещением дезинтоксикационной функции печени и способностью удалять широкий спектр альбумин-связанных токсинов, оказывающих повреждающее воздействие на гепатоциты.

Анализируя динамику снижения ЩФ, представленной на рисунке 8, мы отметили, что комбинация ПА и ПС, ПА и МАРС приблизительно в одинаковой степени оказывают нормализующее действие на показатель холестаза.

Обобщая полученные результаты, можно отметить, что более быстрое снижение показателей цитолиза, холестаза, снижение степени ПЭ было достигнуто в группах, где были применены ЭМЛ. Однако следует указать, что во всех группах проводилась комплексная инфузионно-дезинтоксикационная, симптоматическая терапия. ЭМЛ не были противопоставлены традиционным методам лечения ПечН, они дополняли терапию.

При сравнении ЭМЛ по своей эффективности было обнаружено их различное влияние на динамику ФПП. Как видно из рисунка 5, степень снижения общего билирубина была больше в группе, где применялась комбинация методов ПА и ПС и составила 51% от исходного уровня. На фоне ПА уровень общего билирубина снизился на 25%, на фоне МАРС-терапии – на 33%. Это было связано с тем, что традиционный, хорошо описанный эффект ПА по удалению широкого спектра токсических веществ, дополнялся применением селективного сорбента (ВR-350, Япония), сорбирующего билирубин. По отношению к показателям цитолиза и холестаза ПА, комбинация ПА и ПС и МАРС обладали приблизительно одинаковыми эффектами.

Что касается синтетической функции печени, которая в значительной мере отражает степень повреждения органа, то нами были получены результаты, значительно различающиеся в изучаемых группах. В группе пациентов, которым проводилась только консервативная терапия, за период наблюдения не было отмечено значительного роста концентрации общего белка, альбумина, фибриногена и других лабораторных показателей (табл.4, рис.2-4). В группах, где применялся ПА и комбинация ПА и ПС, отмечалось снижение концентрации общего белка на 10% и 12% соответственно, альбумина на 11%, фибриногена на 10% и 15% соответственно (табл.9,12, рис.2-4). Тенденция к росту данных показателей намечалась к 3-им суткам динамического наблюдения. Следует отметить, что в выше перечисленных группах активно проводилась коррекция белковых нарушений с использованием свежезамороженной плазмы и альбумина. Рассматривая группу пациентов, проходивших МАРС-терапию, можно прийти к выводу, что ПА и комбинация ПА и ПС значительно уступают в плане сохранения показателей синтетической функции печени. Нами было отмечено достоверное повышение концентрация общего белка и альбумина на 10% (p<0,05), фибриногена на 5% (p<0,05), ПТИ на 3% (p<0,05) непосредственно после окончания курса терапии. Подобная динамика сохранялась во время всего периода наблюдения (рис.2-4).

Причиной подобных изменений, на наш взгляд, является то, что на фоне консервативной терапии не происходит быстрой и полной элиминации токсического фактора, приводящего к повреждению гепатоцита.

ПА и комбинация ПА и ПС как уже неоднократно отмечалось, способна быстро снизить концентрацию токсического фактора. Однако обратной стороной данного процесса является неселективность метода и удаление факторов роста гепатоцитов и белковых фракций.

Использование МАРС позволяет проводить удаление из кровеносного русла как водорастворимых, так и альбумин-связанных токсических веществ, и тем самым снижает токсическое воздействие на ткани печени в результате чего происходит регенерация клеток. В связи с этим восстанавливается способность печени синтезировать факторы свертывания крови. Следует отметить, что применение замкнутого экстракорпорального контура, использование в качестве диализирующего раствора альбумина высокой концентрации, сводят к минимуму потери белковых фракций, что отражено на рисунках 2 и 3.

Еще одной особенностью МАРС терапии является влияние на гемодинамику. Нами не было отмечено ни одного случая гипотонии на фоне терапии, наоборот отмечалась тенденция к стабилизации гемодинамики, повышению среднего артериального давления и снижению доз вазопрессоров.

Кроме сравнения лабораторных показателей мы сравнивали влияние различных методов лечения ПечН на степень регресса ПЭ.

С целью снижения степени гипераммониемии и регресса ПЭ во всех исследуемых группах применялся препарат орнитин – аспартат (гепа – мерц) по соответствующей схеме: внутривенное капельное введение в суточной дозе 20-40 г. Согласно литературным данным, эффективность препарата колеблется от 40% – при тяжелой степени и до 70-90% – при легкой степени ПЭ ( и соавт., 1995).

Для сравнения различных методов лечения была проведена оценка их эффективности по такому интегральному показателю состояния пациентов как энцефалопатия. Как видно из таблицы 16 и рисунка 9, практически при использовании всех методов лечения (стандартный, плазмаферез, комбинация плазмосорбции и плазмафереза, МАРС-терапия) имело место снижение тяжести энцефалопатии, однако степень снижения тяжести энцефалопатии у пациентов была различной, при:

- стандартном – в 1,4 раза,

- плазмаферезе – в 1,6 раза,

- комбинации плазмосорбции и плазмафереза – в 1,9 раза,

- МАРС-терапии – в 2,2 раза.

Анализ результатов исследований показал, что снижение тяжести энцефалопатии при использовании методов ПА, комбинации ПС и ПА, МАРС-терапии было статистически достоверным (Р<0,05).

Таблица 16.

Тяжесть энцефалопатии при использовании различных методов терапии

Сроки исследования	Методы лечения
стандартный	плазмаферез	комбинация плазмосорбции и плазмафереза	МАРС-терапия
Средний балл (М+m)
До лечения	2,9 + 0,22	2,9 + 0,21	2,9 + 0,21	3,3 + 0,28
После лечения	2,1 + 0,31	1,8 + 0,28*	1,5 + 0,22*	1,5 + 0,27*

Примечание: * - разница статистически недостоверна (Р<0,05)

Наряду с оценкой по средним показателям тяжести энцефалопатии в каждой группе пациентов, было проведено статистическое изучение эффективности вышеперечисленных методов и по количеству пациентов, у которых в процессе лечения наблюдалось уменьшение тяжести энцефалопатии как минимум на 1 балл и на 2 балла (табл. 17).

Представленные в таблице 17 и рисунке 10 данные также свидетельствуют о том, что ПА, комбинация ПС и ПА, МАРС-терапии превосходят по эффективности стандартный метод терапии.

Статистический анализ результатов с использованием теста «t» Стьюдента показал, что для достижения снижения тяжести энцефалопатии у пациентов на 1 балл практически с одинаковым успехом можно применять как сочетание ПС и ПА, так и МАРС-терапии, однако для достижения более выраженного эффекта – снижения тяжести энцефалопатии на 2 балла, наиболее эффективной является МАРС-терапия (табл. 18).

Таблица 17.

Эффективность различных методов терапии (на 100 пациентов)

Снижение тяжести энцефало-патии	Методы лечения
стандартный	плазмаферез	комбинация плазмосорбции и плазмафереза	МАРС-терапия
Количество пациентов (М+m)
На 1 балл	60 + 12,7	69 + 11,6	93 + 6,8	100
На 2 балла	13 + 8,7	31 + 11,6	36 + 12,8	75 + 12,5

Таблица 18.

Сравнительная эффективность методов терапии при достижении различных уровней снижения тяжести энцефалопатии

Методы терапии	Снижение тяжести энцефалопатии на:
1 балл	2 балла
Методы терапии
Ст.	ПФ	ПС+ПФ	МАРС	Ст.	ПФ	ПС+ПФ	МАРС
Ст.	*				*
ПФ	« – »	*			« – »	*
ПС+ПФ	« + »	« – »	*		« – »	« – »	*
МАРС	« + »	« + »	« – »	*	« + »	« + »	« + »	*

Примечание: « – » - разница статистически недостоверна (Р>0,05),

« + » - разница статистически недостоверна (Р<0,05)

В целях подтверждения наличия достоверности статистических различий, для определения существенности этих различий были применены непараметрические критерии статистических методов (критерий соответствия (хи-квадрат), критерий знаков и критерий Вилкоксона). Применение критерия знаков и критерия Вилкоксона показало, что с вероятностью 95% (то есть – Р<0,05) снижение тяжести энцефалопатии на 2 балла происходит только при применении МАРС-терапии. Аналогичные результаты были получены и с использованием критерия соответствия (табл. 19).

Таким образом, проведенное исследование наглядно демонстрирует преимущество методики МАРС перед другими методами коррекции ПЭ.

Причиной недостаточного регресса энцефалопатии заключается в том, что препарат орнитин – аспартат (гепа – мерц) усиливает метаболизм аммиака в печени и в головном мозге, не влияя на метаболизм других соединений (Banko G., Zollner H., 1985; Stoll B. et al., 1991).

Таблица 19

Сравнительная эффективность методов терапии для достижения снижения тяжести энцефалопатии на 2 балла

Методы терапии	Методы терапии
стандартный	плазмаферез	комбинация плазмосорбции и плазмафереза	МАРС-терапия
Ст.	*
ПФ	« – »	*
ПС+ПФ	« – »	« – »	*
МАРС	« + »	« + »	« + »	*

Примечание: « – » - разница статистически недостоверна (Р>0,05),