Оптимизация лечения печеночной недостаточности на основе использования молекулярной адсорбирующей рециркулирующей системы (стр. 1 )

МЕДИЦИНСКИЙ ЦЕНТР УПРАВЛЕНИЯ ДЕЛАМИ ПРЕЗИДЕНТА РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

На правах рукописи

КУТЕПОВ Дмитрий Евгеньевич

ОПТИМИЗАЦИЯ ЛЕЧЕНИЯ ПЕЧЕНОЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ НА ОСНОВЕ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ МОЛЕКУЛЯРНОЙ АДСОРБИРУЮЩЕЙ РЕЦИРКУЛИРУЮЩЕЙ СИСТЕМЫ.

14.00.37 – анестезиология и реаниматология

диссертация

на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Научный руководитель

доктор медицинских наук

Научный консультант

кандидат медицинских наук

Москва 2005

О Г Л А В Л Е Н И Е

Список сокращений ……………………………………………….………	3-4
Введение …………………………………………………………….……..	5-8
Глава 1. Обзор литературы. Современные представления о патогенезе печеночной недостаточности и методах ее коррекции….………….…..	9-41
1.1. Роль печени в обмене веществ. ………………………….……….	9-12
1.2. Печеночная недостаточность: этиология, патогенез, клиника …	12-21
1.3. Методы диагностики нарушений функции печени.……………..	21-24
1.4. Характеристика методов лечения печеночной недостаточности..	24-41
Глава 2. Материалы и методы исследования. …………………………. .	42-50
2.1. Общая характеристика клинических наблюдений……..………	42-44
2.2. Техника проведения экстракорпоральных методов лечения у пациентов с печеночной недостаточностью …………………………….	44-48
2.3. Методы исследования. ……………………………………..……..	48-50
Глава 3. Результаты проведенных исследований. ………………….…..	51-89
3.1. Результаты консервативной терапии пациентов с печеночной недостаточностью. …………………..……………………………………	51-56
3.2. Применение плазмафереза у пациентов с печеночной недостаточностью……….……………………………………..……	56-61
3.3. Комбинированное применение плазмосорбции и плазмафереза в лечении печеночной недостаточности …………………	61-66
3.4. Применение молекулярной адсорбирующей рециркули-рующей системы в терапии печеночной недостаточности ……………..	66-73
Глава 4. Обсуждение, полученных результатов. ……………………….	74-89
Выводы …………………………………………………………………….	90
Практические рекомендации. …………………………………….………	91
Список литературы. ……………………………………………….……..	92-111

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АлТ – аланинаминотрансфераза

АсТ – аспартатаминотрансфераза

АТ-III – антитромбин III

ВГВ – вирус гепатита В

ВГС – вирус гепатита С

ВГD – вирус гепатита D

ГАМК –гамма-аминомасляная кислота

ГГТ – гамма-глутамилтранспептидаза

ГД – гемодиализ

ГДФ – гемодиафильтрация

ГПС – гепатопульмональный синдром

ГРС – гепаторенальный синдром

ГС – гемосорбция

ГФ – гемофильтрация

ЛДГ – лактатдегидрогеназа

МАРС – Молекулярная Адсорбирующая Рециркулирующая Система

ОПечН – острая печеночная недостаточность

ПА – плазмаферез

ПечН – печеночная недостаточность

ПС – плазмосорбция

ПТИ – протромбиновый индекс

ПЭ – печеночная энцефалопатия

ФПН – фульминантная печеночная недостаточность

ФПП – функциональные печеночные пробы

ХПечН – хроническая печеночная недостаточность

ХЭ – холинэстераза

ЩФ – щелочная фосфатаза

ЭМЛ – экстракорпоральные методы лечения

NO – оксид азота

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. В настоящее время заболевания печени занимают одно из основных мест среди причин нетрудоспособности населения. Следует отметить, что уровень смертности при развитии печеночной недостаточности (ПечН) остается высоким и достигает 90%, несмотря на современные достижения интенсивной терапии (, 1998; Reis J., 1998; Schiodt F. V. et al., 1999; Riordan S. M., Williams R., 2000; Shakil A. O. et al., 2000).

Основной причиной, приводящей к развитию ПечН, остаются вирусные гепатиты. По данным Всемирной Организации Здравохранения ежегодно в мире регистрируются примерно 50 млн. человек, заболевших гепатитом В, из них 2 млн. человек умирает, а больных гепатитом С насчитывается от 100 до 200 млн. человек. На втором месте среди причин развития ПечН стоит употребление алкоголя и, как следствие алкогольное поражение печени. ВОЗ прогнозирует, что в течение последующихлет смертность от заболеваний печени возрастет в 2 раза ( и соавт., 2002; , 2002).

Традиционная (консервативная) терапия ПечН включает устранение этиологического фактора, вызвавшего печеночную дисфункцию, и поддерживающее медикаментозное лечение: инфузионную терапию, лекарственные препараты, снижающие уровень аммиака в крови, декаминацию кишечника, ограничение поступления белка.

Дополнительно для поддержания функции печени и детоксикации используются экстракорпоральные методы лечения (ЭМЛ): плазмаферез (ПА), гемосорбция (ГС), гемодиализ (ГД), гемофильтрация (ГФ), гемодиафильтрация (ГДФ), которые применяются в целях временной замены детоксицирующей функции пораженной печени.

Использование отдельных видов ЭМЛ при острой печеночной недостаточности (ОПечН) и хронической печеночной недостаточности (ХПечН) не всегда эффективно, кроме того, они обладают рядом побочных эффектов, иногда усугубляющих течение ПечН (Opolon P., 1979; Binimelis J. et al., 1987; Shiga Y. et al., 1998). В процессе плазмообмена происходит удаление не только токсических веществ (билирубина, ароматических аминокислот), но и веществ, стимулирующих регенерацию печени, сохраняется опасность заражения вирусным гепатитом, возможно развитие иммунных реакций. При ГС происходит травматизация форменных элементов крови и активация комплемента, что может приводить к развитию тяжелых осложнений.

В последние 20 лет при глубоком необратимом поражении печени стали проводить трансплантацию донорского органа. Однако пересадка печени не может полностью решить проблемы пациентов с ПечН из–за возрастающего несоответствия между количеством доноров и реципиентов и проблемы несовместимости органов (Kamohara Y. et al., 1998; Hui T. et al., 2001; Sorkine P. et al., 2001).

Основными целями лечения ОПечН или ХПечН являются длительное замещение функции печени до тех пор, пока не произойдет максимально возможная регенерация клеток печени, или поддержание жизни пациента в ожидании трансплантации печени.

Современные технологии позволили соединить вместе различные виды ЭМЛ и создать новый метод терапии ОПечН или ХПечН. Таким методом является Молекулярная Адсорбирующая Рециркулирующая Система (МАРС). Использование МАРС позволяет удалять альбумин-связанные и водорастворимые токсические вещества, что приводит к уменьшению интоксикации и способствует регенерации гепатоцитов (Awad S. S. et al., 2001; Ash S. R., 2002; Lee K. H. et al., 2002; Strange J. et al., 2002). Сообщается о положительном эффекте при использовании МАРС у больных с гепаторенальным синдромом и при обострении хронической печеночной недостаточности (Strange J. et al., 1999; Mitzner S. R. et al., 2000).

Данные о медикаментозном лечении ПечН достаточно широко представлены в литературе. Однако, при выраженной дисфункции печени оно не эффективно, и необходимо использование ЭМЛ. По вопросу конкретного метода ЭМЛ нет единого мнения, что на наш взгляд связано с различными возможностями этих методик. Использование МАРС позволяет снять противоречия между различными видами ЭМЛ и оптимизировать результаты лечение ПечН. Вместе с тем, в силу новизны методики МАРС, в литературе не отражены четкие показания к применению данного метода, подробно не исследовано влияние процедуры на гемодинамику и основные показатели гомеостаза, а также ее эффективность в сравнении с другими ЭМЛ.

Эти обстоятельства послужили основанием для проведения настоящей работы.

Цель исследования: сравнительное изучение эффективности лечения острой и хронической печеночной недостаточности на основе различных эктракорпоральных методов детоксикации.

Задачи исследования:

1. Изучить влияние терапии МАРС на основные показатели гомеостаза у больных с острой и хронической печеночной недостаточностью.

2. Оценить влияние терапии МАРС на показатели, характеризующие функциональное состояние печени, и на степень печеночной энцефалопатии в динамике заболевания.

3. Сравнить эффективность лечения печеночной недостаточности при использовании различных эктракорпоральных методов.

Научная новизна работы.

Впервые в России была изучена эффективность МАРС в терапии острой и хронической печеночной недостаточности. Определены показания и противопоказания к применению данной методики. Разработаны подробные схемы (длительность, частота процедуры) использования МАРС. Изучено влияние МАРС на гемодинамику и показатели гомеостаза.

Практическая значимость работы.

Выработаны конкретные рекомендации по комплексной терапии острой и хронической печеночной недостаточности с использованием МАРС. Определены показания и противопоказания для использования МАРС в лечении печеночной недостаточности.

Внедрение результатов работы.

Рекомендации по лечению острой и хронической печеночной недостаточности с использованием методики МАРС внедрены в повседневную практику работы отделений анестезиологии и реаниматологии, экстракорпоральных методов лечения и гастроэнтерологии стационаров Медицинского центра Управления делами Президента РФ.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. При возникновении острой и хронической печеночной недостаточности наблюдаются явления интоксикации, которые не устраняются обычными методами лечения.

2. МАРС является безопасным и эффективным методом лечения больных с печеночной недостаточностью, не оказывающим неблагоприятного действия на основные показатели гомеостаза и гемодинамики.

3. Комплексная терапия печеночной недостаточности с использованием МАРС более эффективна, чем лечение с применением плазмафереза, комбинации плазмафереза и плазмосорбции.

4. Включение МАРС в лечение острой и хронической печеночной недостаточности позволяет оптимизировать результаты лечения данной категории больных.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ПАТОГЕНЕЗЕ ПЕЧЕНОЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ И МЕТОДАХ ЕЕ КОРРЕКЦИИ

1.1. Роль печени в обмене веществ

Печень выполняет множество различных функций, однако главными являются: белковосинтетическая, дезинтоксикационная и регуляции пигментного обмена.

Печень ответственна как за основные анаболические, так и за катоболические процессы обмена белков. Синтез белков в печени осуществляется из свободных аминокислот, поступающих с пищей. Это прежде всего, экзогенные аминокислоты, доставляемые кровью воротной веной из кишечника. Эндогенные свободные аминокислоты образуются в организме вследствие физиологического клеточного распада в других органах. Небольшое количество аминокислот образуется в самой печени из углеводов и жирных кислот.

Печень является единственным местом синтеза альбумина, фибриногена и большинства факторов системы гемостаза, таких как: протромбин, фактор VII, IX, X. Печень наряду с другими органами участвует в образовании гепарина. Кроме синтеза протеинов в печени осуществляются все этапы расщепления белков до образования аммиака и мочевины (Woodhouse K. W. et al., 1984). В условиях заболевания снижение синтетической функции печени проявляется в первую очередь гипопротеинемией и нарушением продукции факторов гемостаза. Таким образом, свертывающая система крови в значительной мере зависит от белковосинтетической функции печени и патологических изменений гепатоцитов.

Печень принимает участие в обезвреживании эндогенных токсических продуктов клеточного метаболизма и веществ, которые синтезируются микробами в кишечнике и поступают в печень через портальную систему. В печени происходят реакции детоксикации, которые осуществляются с помощью ферментов. К данным реакциям относят окислительные процессы, восстановльные реакции, реакция конъюгации. Окислительные процессы нейтрализуют ароматические углеводороды, некоторые стероидные гормоны.

Под действием восстановительных реакций происходит обезвреживание нитросоединений. Наиболее важной реакцией детоксикации является конъюгация. Конъюгация ведет к инактивации (повышению растворимости) и повышению выведения образовавшихся продуктов. Обезвреживание происходит за счет соединения с глюкуроновой или серной кислотой. С помощью конъюгации инактивируются стероидные гормоны, билирубин, желчные кислоты, арматические углеводороды. В случае поражения печени и нарушения ее детоксицирующей функции, такие токсические вещества, как индол, фенол, ароматические углеводороды, аммиак, скатол, желчные кислоты попадают в системный кровоток и являются причиной развития энцефалопатии и комы (Butterworth R. F. et al., 1987) .

Печень принимает участие в реакциях обмена углеводов: превращении галактозы в глюкозу, синтезе и распаде гликогена, окислении глюкозы, образовании глюкуроновой кислоты. Заболевания печени ведут к снижению окислительного фосфорилирования, накоплению кислых метаболитов, снижению рН. В результате происходит разрушение лизосомальных мембран и некроз гепатоцитов (Einarsson K. et al., 1985).

Обмен липидов тесно связан с функцией печени. В печени синтезируются желчные кислоты, фосфолипиды. Печень – основной орган метаболизма холестерина и триглицеридов. Холестерин является основой для синтеза витамина D, кортикостероидных гормонов, первичных желчных кислот – холевой и хенодезоксихолевой ( Дж., 2001). Синтез регулируется количеством желчных кислот, которые возвращаются в печень. Соли первичных желчных кислот в кишечнике преобразуются во вторичные желчные кислоты: дезоксихолевую и литохолевую, которые снова поступают в печень.

При повреждении гепатоцитов уровень триглицеридов в сыворотке крови повышается. При циррозе печени уровень общего холестерина в сыворотке крови нормальный, его снижение свидетельствует о декомпенсации цирроза печени (Harry D. S., McIntyre N., 1992).

В печени происходит нейтрализация жирных кислот, которые являются токсическими продуктами. При патологических процессах в печени жирные кислоты накапливаются в крови и проникают через гематоэнцефалический барьер, оказывая токсическое воздействие на головной мозг ( и соавт., 2002).

В гепатоцитах происходит обмен билирубина. В нормальных условиях печеночной клеткой осуществляется захват билирубина из крови, связывание билирубина с глюкуроновой кислотой и выделение связанного билирубина в желчные капилляры. Нарушения обмена билирубина при печеночной дисфункции сопровождаются появлением желтухи.

Печень участвует в обмене почти всех витаминов, в ней происходит их депонирование и частичное разрушение. Обмен витамина А на всех этапах зависит от функции печени. Всасывание витамина А в кишечнике происходит благодаря эмульгирующему действию желчи. Присутствие желчи в кишечнике является необходимым условием для всасывания других жирорастворимых витаминов – D, Е, К. Витамин Е ингибирует процессы окисления и его недостаток приводит к повреждению паренхимы печени. Витамин К участвует в синтезе факторов протромбинового комплекса, осуществляемом гепатоцитами. Кроме этого, обмен большинства витаминов комплекса В непосредственно связан с функцией печени. Многие из них входят в состав коферментов.

Метаболические процессы в печени осуществляются благодаря содержащимся в гепатоцитах ферментам. Синтез ферментов является важнейшей функцией печени, а динамическое постоянство ферментов - необходимое условие ее нормального функционирования.

1.2. Печеночная недостаточность: этиология, патогенез, клиника

Печеночная недостаточность – наиболее грозное осложнение, возникающее при заболеваниях печени. Под этим термином объединяют различные нарушения функции печени, которые в дальнейшем могут, как полностью компенсироваться, так и прогрессировать.

В настоящее время термин «печеночная недостаточность» трактуется довольно широко. Его используют как при описании легких отклонений, улавливаемых с помощью высокочувствительных лабораторных тестов, так и для характеристики тяжелых поражений печени, заканчивающихся печеночной комой.

В отделениях интенсивной терапии врачам приходится сталкиваться в основном с клинически выраженной печеночной патологией. В связи с этим мы трактуем ПечН как декомпенсацию функции печени, которая проявляется возникновением желтухи, коагулопатии и печеночной энцефалопатии, нередко переходящей в коматозное состояние.

ПечН принято разделять на острую и хроническую. Термин острая печеночная недостаточность является обобщающим, для обозначения быстро развивающейся дисфункции синтетической способности печени, которая сочетается с коагулопатией и печеночной энцефалопатией (ПЭ) в результате некроза гепатоцитов (Plevris J. N. et al., 1998).

В зарубежной литературе для обозначения ОПечН используют термин фульминантной печеночной недостаточности (ФПН). Понятие ФПН было введено в 1970 году Trey и Davidson. Синдром ФПН характеризуется внезапным развитием тяжелого нарушения функции печени у ранее здорового человека и сопровождается ПЭ, выраженной коагулопатией, сердечно-сосудистой, дыхательной, почечной недостаточностью.

Основным признаком ФПН является развитие ведущих проявлений печеночной недостаточности в течение 8 недель с момента появления первых признаков заболевания или желтухи (Шерлок Ш, Дули Дж., 2002; OGrady J. G. et al., 1993).

Хроническая печеночная недостаточность является синдромом, который развивается на поздних стадиях цирроза печени и после операций портосистемного шунтирования.

Основной причиной, приводящей к развитию ПечН, остаются вирусные гепатиты, несмотря на принятые строгие профилактические меры. В мире, по данным ВОЗ, примерно 350 млн. человек являются носителями вируса гепатита В (ВГВ), из них около 1 млн. человек умирают. Распространение ВГВ в разных регионах мира варьирует от высокой (больше 8%) в Африке, Азии, средней (2–7%) в Южной и Восточной Европе до низкой (меньше 2%) в Западной Европе, Северной Америке, Австралии.

Больных вирусом гепатита С (ВГС) насчитывается около 170 млн. человек.

Вирус гепатита D (ВГD) является дефектным, и для реализации его патогенных свойств необходимо присутствие вируса ВГВ. Ассоциация ВГВ и ВГD является причиной высокой смертности вследствие развития ФПН. Литературные данные указывают, что число носителей ВГD, ассоциированного с ВГВ приближается к 15 млн. человек (Kane M., 1995; Mast E. E. et al., 1999; Poovorawan Y. et al., 2002).

На втором месте среди причин развития ПечН стоит употребление алкоголя и, как следствие, алкогольное поражение печени.

ПечН возникает при циррозах печени, заболеваниях желчевыводящих путей, злокачественных поражениях гепатопанкреатодуоденальной зоны, абсцессах печени.

В литературе появились данные, что ПечН могут вызывать вирус простого герпеса, особенно у иммуносупрессивных лиц, цитомегаловирус, вирус Эпштейна - Барр, аденовирусы (Papatheodoridis G. V. et al., 1995).

ПечН может развиваться после хирургических вмешательств на органах брюшной полости и оперативных вмешательств на сердце и магистральных сосудах. У 20% пациентов, оперируемых в условиях искусственного кровообращения, развивается ПечН (Collins J. D. et al., 1983; Chu C-M. et al., 1984).

В клинической практике описаны случаи появления ПечН после анестезий фторотаном, энфлюраном, изофлюраном, особенно при повторном их применении ( и соавт., 1983).

Достаточно часто ПечН возникает после назначения парацетамола. При однократном приеме от 6 до 10 гр. и более, в основном с суицидальными целями, развивается ОПечН. Летальный исход при отравлении парацетамолом наблюдается в 20% (Zimmerman H. J., Maddrey W. C., 1995).

Лекарственные препараты, такие как, анальгетики, антиаритмические препараты, антибиотики тетрациклинового ряда, противовирусные препараты метаболизируются в печени и могут вызывать ПечН (Parker W. B., Cheng Y. C., 1994).

Употребление грибов в пищу типа Amanita и Galerina служит причиной смерти в результате развития ПечН (Klein A. S. et al., 1989).

Широко известна гепатотоксичность хлороформа, четыреххлористого углеводорода, соединений фосфора. Эти вещества вызывают некроз гепатоцитов, что приводит к развитию ПечН (Harrison R. еt al., 1987).

Нарушение кровоснабжения печени, которое возникает при кардиогенном, травматическом, геморрагическом, септическом шоке, может вызывать ишемическое повреждение печени и ПечН (Lefkowich J. H., Mendez L. 1986; Tejos S. et al., 2000).

ПечН может возникнуть в результате метаболических нарушений: врожденные нарушения метаболизма, нарушение толерантности к фруктозе, болезнь Вильсона.

Патогенез ПечН при различных заболеваниях печени схож. В основе патогенеза ПечН лежит массивное повреждение гепатоцитов, в результате чего происходит угнетение функций печени и нарушение функций всех органов, но в первую очередь - центральной нервной системы, почек, легких, возникают нарушения гемодинамики, развивается метаболический ацидоз.

В случае поражения печени и нарушения ее детоксикационной функции, а также при массивном развитии портокавальных анастамозов такие токсические вещества, как индол, скатол, фенол, аммиак, жирные кислоты, поступают из воротной вены в полую, а затем, минуя печень, попадают в системный кровоток, вызывая развитие энцефалопатии и комы.

Печеночная энцефалопатия представляет собой потенциально обратимое нейропсихическое расстройство, возникающее при различных заболеваниях печени. Печеночная кома является наиболее тяжелой стадией ПЭ.

Патогенез ПЭ и печеночной комы изучен не до конца. Среди теорий о причинах развития печеночной энцефалопатии и комы наибольшее распространение получили теории, связанные с дисфункцией нейромедиаторных систем: токсическая, теория ложных нейротрансмиттеров, теория нарушения обмена g-аминомасляной кислоты (ГАМК) и эндогенных бензодиазепинов (Aronson L. et al., 1996).

Аммиак занимает центральное место в токсической теории ПЭ. Исследования показали прямую зависимость между уровнем аммиака и степенью ПЭ (Clemmesen J. O. et al., 1999; Kramer L. et al., 2000; Venturini I. et al., 2001).

Основным источником образования аммиака в организме является толстый кишечник, где под действием микрофлоры происходит расщепление белков, аминокислот, пуринов до конечного продукта - аммиака. Кроме толстого кишечника аммиак образуется в почках и мышечной ткани. Аммиак поступает в кровоток, его максимальная концентрация отмечается в портальной вене, откуда он поступает в печень (Butterworth R. F., 1996; Norenberg M. D., 1996). При сохраненной функции печени основная часть аммиака включается в орнитиновый цикл, конечным продуктом, которого является мочевина. Другая часть аммиака превращается в глутамин. В результате повреждения печени скорость метаболизма аммиака значительно снижена. Кроме того, аммиак попадает в системный кровоток по портальным анастомозам и проникает через гематоэнцефалический барьер (Mans A. M. et al., 1982; Lockwood A. H. et al., 1991). Под действием аммиака в головном мозге происходит истощение глутамата и накопление глутамина, что приводит к отеку и повреждению астроцитов, снижение синтеза АТФ (Kato M. D. et al., 1992). Дополнительно аммиак способствует проникновению нейротоксических ароматических кислот, коротко - и среднецепочечных жирных кислот, меркаптана в центральную нервную систему. Эти соединения являются продуктами бактериального метаболизма жиров и серосодержащих аминокислот в кишечнике (Butterworth R. F., 2003). Данные кислоты оказывают неблагоприятное влияние на постсинаптические структуры мозга (Andres T., Cordoba J., 2001).

Теория ложных нейротрансмиттеров объясняет развитие ПЭ и комы повышенным катаболизмом белка и усиленным использованием аминокислот с разветвленной цепью: валина, лейцина, изолейцина. Снижение концентрации аминокислот в крови приводит к относительному накоплению в крови ароматических аминокислот (фенилаланина, тирозина, триптофана) (Bergeron M. еt al., 1989). Эти две группы аминокислот конкурируют за прохождение в головной мозг. В условиях патологии и изменения спектра аминокислот, ароматические аминокислоты поступают в головной мозг и вызывают торможение ферментных системы (Bergeron M. et al., 1990). Это является следствием повышения уровня фенилаланина в головном мозге и образования ложных нейротрансмиттеров: фенилэтаноламина и октопамина. В результате происходит угнетение центральной нервной системы и развитие печеночной энцефалопатии (, 2002).

Третьей теорией является положение об усиленнии ГАМК–эргической передачи. Известно, что ГАМК синтезируется в пресинаптических нервных окончаниях и является основным тормозным нейромедиатором в головном мозге. Кроме того, ГАМК синтезируется кишечными бактериями. При ПечН ГАМК, образующаяся в кишечнике, по шунтам попадает в общий кровоток, а затем в головной мозг, приводя к развитию энцефалопатии (, 1998; , 2000; Haussinger D., 1990; Conn H. O., 2000). Действие ГАМК реализуется через специфические ГАМК-рецепторы, расположенные на постсинаптической мембране.

Кроме того, на рецепторе есть место для связывания бензодиазепинов. В последнее время получены данные, свидетельствующие о возрастании уровня эндогенных бензодиазепинов при печеночной энцефалопатии. Причем тяжесть энцефалопатии коррелирова с бензодиазепиновой активностью крови и мочи. У некоторых пациентов применение флумазенила (антагониста бензодиазепинов) приводило к регрессу энцефалопатии (Butterworth., Layrargues G. P., 1990; Mullen K. D., Jones E. A., 1996).

Таким образом, при ПечН в головном мозге происходит нарушение метаболических процессов, отек головного мозга, повышение внутричерепного давления (Donovan J. P. et al., 1998).

Клинически, поражение центральной нервной системы характеризуется широким спектром неврологических симптомов (изменение интеллекта, психики, моторно-вегетативной деятельности): от легких проявлений до выраженного делирия и комы.

У пациентов на фоне тяжелой ПечН и портальной гипертензии возможно возникновение тяжелого осложнения, связанного с поражением почек и развитием почечной недостаточности. Данное осложнение получило название гепаторенальный синдром (ГРС) (Epstein M., 1999; Dagher L., Moore K., 2001).

В основе ГРС лежит целый ряд факторов, включающих портальную гипертензию и нарушения артериального кровообращения, что приводит к активации эндогенных вазоактивных систем и снижению скорости клубочковой фильтрации. При этом функция почечных канальцев не нарушается (Wilkinson S. P., Williams R., 1980; Colombato L. et al., 1991; Sen S. et al., 2002).

У ряда пациентов ГРС может возникнуть даже при компенсированной форме ХПечН в результате желудочно–кишечного кровотечения, сепсиса, гиповолемии или интенсивного использования диуретиков (Epstein M. et al., 1985). В результате снижения объема циркулирующей крови происходит активация симпатической нервной системы, что приводит к выраженной вазоконстрикции артерий почек и уменьшению почечного кровотока.

Эффектом вазоконстрикции сосудов почек могут обладать эндотоксины, поступающие в системный кровоток в результате портосистемного шунтирования (Lang F. et al., 1991; Henriksen J. H., Ring-Larsen H., 1994). В ответ на вазоконстрикцию усиливается активация ренин - ангиотензин - альдостероновой системы. Повышенная, концентрация ренина вызывает спазм гладкомышечных клеток, что еще больше усиливает вазоконстрикцию. Альдостерон увеличивает реабсорбцию Na.

Moorek K et al. отметил повышение концентрации эндотелина-1 в плазме крови у пациентов с ПечН, осложненной ГРС (Moore K. et al., 1991). Эндотелин-1 вырабатывается клетками эндотелия и оказывает вазоконстрективное действие за счет влияния на гладкомышечные клетки (Moore K. et al., 1992; Uchihara M. et al., 1992; Moller S. et al., 1993).

Другими веществами, обладающими эффектом вазоконстрикции, являются тромбоксан А2, лейкотриены С4 и D4, продукция которых при ГРС повышается (Zipser R. D. et al., 1984; Moore K. P. et al., 1992).

Обобщая данные патогенеза ГРС, можно отметить, что в основе данного осложнения лежит уменьшение объема циркулирующей крови, эндотоксимия, которая приводит к активации симпатической нервной системы, вазоконстрикции почечных артерий. В результате активируется ренин - ангиотензин - альдостероновая система, возникает дисбаланс между вазоконстрикторными и вазодилятаторными метаболитами арахидоновой кислоты.

В 1996 году были выработаны диагностические критерии ГРС. Главными критериями ГРС являются:

1. Острая или хроническая патология печени и портальная гипертензия.

2. Снижение скорости клубочковой фильтрации, креатинин плазмы > 225 мкмоль/л или клиренс креатинина < 40 мл/мин.

3. Отсутствие других причин для развития почечной недостаточности.

4. Отсутствие улучшения функции почек после отмены диуретиков или внутривенного введения 1,5 литров изотонического раствора хлорида натрия.

5. Протеинурия < 0,5 гр/сут, отсутствие УЗИ доказательств паренхиматозного поражения почек.

Дополнительные критерии ГРС (Arroyo V. et al. 1996):

1. Объем мочеотделения < 500 мл/мин.

2. Содержание натрия в моче < 10 ммоль/л.

3. Осмоляльность мочи > осмоляльность плазмы.

4. Эритроциты в моче < 50 в поле зрения.

5. Натрий сыворотки крови < 130 ммоль/л.

У ряда пациентов, с циррозом печени, при осмотре могут отмечаться жалобы и симптомы, характерные для патологии легких. На фоне телеангиоэктазий и других клинических проявлений, связанных с патологией печени, отмечается «теплый» цианоз, изменение дистальных фаланг пальцев по типу «барабанных палочек» и ногтей в виде «часовых стекол». Данные пациенты могут предъявлять жалобы на одышку, которая уменьшается в положении лежа (платипноэ). Исследование газового состава крови указывает на гипоксемию и увеличение альвеолярно-–артериального градиента. В результате компьюторной томографии, сканирования легких технецием, связанным с альбумином, ангиопульмографии выявляется расширение сосудов легких, артериовенозное шунтирование, утолщение стенок вен и капилляров (Sherlock K. S., 1988; Krowka M. J. et al., 1990).

Патология легких, связанная с тяжелым поражением печени получила название гепатопульмонального синдрома (ГПС) (Lange P. A., Stoller J. K., 1995). ГПС состоит из следующих признаков: патология печени, портальной гипертензии, дилятации сосудов легких, гипоксемии (РаО2 < 70 мм Hg, артериоальвеолярный градиент > 20 мм Hg) (Abrams G. A. et al., 1998; Rodriguez-Roisin R. et al., 1992; Castro M., Krowka M. J., 1996).

Основную роль в патогенезе ГПС отводят вазоактивным субстанциям, таким как, оксид азота (NО), фактору некроза опухоли, интерлейкин-1, интерлейкин-6 (Khoruts A. et al., 1991; Fallon M. B. et al., 1997; Rodriguez-Roisin R., Barbera J. A., 1997).

Увеличение концентрации NО приводит к вазодилятации сосудов легких, снижению сосудистого сопротивления, формированию стойких участков патологического расширения и формированию артерио-венозных шунтов. Роль NО в патогенезе ГПС доказана в результате исследования пациентов с циррозом печени до и после успешной трансплантации печени. После трансплантации печени концентрация NО в крови снижается, уменьшается внутрилегочное шунтирование и степень вазодилятации, повышается насыщение артериальной крови кислородом (Stoller J. K. et al., 1990; Rolla G. et al., 1998).

Ряд авторов указывают, что при поражении печени возникают нарушения со стороны иммунной системы. Это отражается в повышении в крови уровня цитокинов, таких как фактор некроза опухоли, интерлейкина-6, которые усиливают эффект повреждения гепатоцитов и являются факторами патогенеза полиорганной недостаточности (Awad S. S. et al., 1999; Shakil A. O. et al.,1999; Stange J. et al., 1999).