Лечение туберкулеза (стр. 6 )

Побочные реакции

Переносимость пиразинамида обычно хорошая. Реакции гиперчувствительности наблюдаются редко, но некоторые больные жалуются на чувство жжения кожи.

Нередко на начальных стадиях лечения отмечается умеренный подъем концентрации трансаминаз в сыворотке крови. Случаи тяжелой гепатотоксичности редки.

В результате угнетения секреции в почечных канальцах обычно повышается уровень мочевины в крови, но в большинстве случаев это не сопровождается развитием каких-либо симптомов. Иногда развивается подагра, требующая лечения аллопуринолом. Нередко отмечаются артралгии (особенно плечевых суставов), купирующиеся приемом обычных аналгетиков. Частота и тяжесть уремии и артралгий снижается при приеме пиразинамида с перерывами (2-3 раза в неделю).

Передозировка

В литературе имеются немногочисленные данные о лечении передозировки пиразинамида. Сообщалось об острых нарушениях функции печени и уремии, при которых применяли, главным образом, симптоматическое лечение. Хорошие результаты в первые часы после передозировки дает искусственная рвота и промывание желудка. Специфическая антидототерапия отсутствует, применяют поддерживающее лечение.

Хранение

Таблетки необходимо хранить в плотно закрытых емкостях в защищенном от света месте.

СТРЕПТОМИЦИН

Общая информация

Этот аминогликозид, продуцентом которого являются стрептомицеты Streptomyces griseus, используют при лечении ТБ и инфекций, вызванных чувствительными грамотрицательными бактериями.

Стрептомицин не всасывается из желудочно-кишечного тракта, но после внутримышечного введения легко проникает в межклеточные пространства большинства тканей, где быстро достигает бактерицидной концентрации, особенно в туберкулезных кавернах. Небольшие количества стрептомицина обычно проникают и в спинно-мозговую жидкость, хотя при воспалительных измнения мозговых оболочек проницаемость гемато-энцефалического барьера увеличивается. Концентрация препарата в плазме снижается в 2 раза через 2-3 часа, а у новорожденных, пожилых людей и больных с тяжелыми нарушениями функции почек - значительно позже. Стрептомицин выводится из организма в неизмененном виде с мочой.

Клиническая информация

Применение

Стрептомицин используется в нескольких схемах лечения больных ТБ, рекомендуемых в настоящее время ВОЗ.

Дозировка и способы введения

Стрептомицин необходимо вводить глубоко внутримышечно. Шприцы и иглы должны быть тщательно простерилизованы, чтобы исключить малейший риск передачи возбудителей вирусных инфекций.

Взрослые и дети:

15 мг/кг (12-18 мг/кг) ежедневно или 2-3 раза в неделю.

Больные старше 60 лет плохо переносят ежедневное введение более 500-750 мг.

Противопоказания

·  Гиперчувствительность к стрептомицину

·  Поражения слухового нерва

·  Миастения

Предосторожности

Реакции гиперчувствительности наблюдаются редко. Если же они возникают (обычно это наблюдается в течение первой недели лечения), от стрептомицина слеует немедленно отказаться. После нормализации температуры и исчезновения сыпи можно попытаться провести десенсибилизацию.

Если возможно, не следует использовать стрептомицин при лечении детей, так как его инъекции весьма болезненны и, кроме того, может развиться стойкое нарушение слуха. У пожилых людей и больных с нарушениями функции почек в результате кумуляции стрептомицина может наблюдаться интоксикация. Если есть возможность контролировать функцию почек, стрептомицин в уменьшенных дозах можно вводить и больным с почечной недостаточностью. По возможности, следует периодически проверять уровень препарата в сыворотке крови и вносить коррективы в дозировку, чтобы перед следующей инъекцией стрептомицина его концентрация в плазме не превышала 4 мг/мл.

Инъекции стрептомицина нужно делать в перчатках, чтобы предупредить развитие контактного дерматита.

Применение у беременных

Стрептомицин нельзя вводить беременным. Он проникает через плаценту и может вызвать у плода повреждения слухового нерва и почек.

Побочные реакции

Инъекции стрептомицина болезненны, а в местах его введения могут формироваться стерильные абсцессы. Нередко наблюдаются выраженные реакции гиперчувствительности.

При правильной дозировке нарушения вестибулярного аппарата наблюдаются редко. При головной боли, рвоте и нарушениях равновесия необходимо снизить дозу.

По сравнению с другими аминогликозидами стрептомицин обладает меньшей нефротоксичностью. При уменьшении количества мочи, а также при выявлении альбуминурии или появлении цилиндров в моче доза препарата должна быть немедленно снижена наполовину.

Редкими побочными реакциями являются гемолитическая анемия, апластическая анемия, агранулоцитоз и тромбоцитопения.

Взаимодействие с другими лекарствами

Больным, получающим стрептомицин, не следует назначать другие ототоксические или нефротоксические препараты (другие аминогликозиды, амфотерицин В, цефалоспорины, этакриновая кислота, циклоспорин, цисплатин, фуросемид и ванкомицин).

Стрептомицин может потенцировать эффект нейромышечных блокаторов, используемых для наркоза.

Передозировка

Хорошие результаты может дать гемодиализ. Специфического антидота нет, проводится поддерживающая терапия.

Хранение

Раствор годен к употреблению в течение 48 часов после приготовления, если он хранится при комнатной температуре, и в течение 14 дней при хранении в холодильнике. Порошок для инъекций необходимо хранить в темноте в плотно закрытых флаконах.

ЭТАМБУТОЛ

Группа: препараты против микобактерий

Таблетки 100 мг, 400 мг (гидрохлорид)

Общая информация

Синтетический аналог 1,2-этандиамина, обладающий бактерицидной активностью против M. tuberculosis, M. bovis и некоторых нетуберкулезных микобактерий. Используется в комбинации с другими противотуберкулезными препаратами для предупреждения или замедления развития лекарственной резистентности.

Легко всасывается из желудочно-кишечного тракта. Концентрация в плазме достигает максимума через 2 часа и снижается наполовину в течение 3-4 часов. Этамбутол выводится с мочой как в неизменнм виде, так и в виде неактивных метаболитов.

Около 20% этамбутола в виде неизмененного лекарства экскретируется с фекалиями.

Клиническая информация

Применение

Этамбутол входит в несколько схем противотуберкулезной терапии, рекомендуемых ВОЗ в настоящее время.

Дозировка и способы введения

Взрослые:

15 мг/кг (15-20 мг/кг) ежедневно 30 мг/кг (25-35 мг/кг) три раза в неделю или 45 мг/кг (40-50 мг/кг) два раза в неделю.

Дети:

максимум 15 мг/кг ежедневно

Для предупреждения интоксикации дозировку этамбутола всегда необходимо тщательно рассчитывать; больным с нарушениями функции почек препарат назначают в уменьшенных дозах.

Противопоказания

·  Гиперчувствительность к этамбутолу.

·  Неврит зрительного нерва любой этиологии.

·  Неспособность (например, если речь идет о маленьких детях) сообщить о нарушениях зрения.

·  Клиренс креатинина менее 50 мл/мин.

Предосторожности

Больным нужно посоветовать при ухудшении зрения и нарушениях цветоощущения немедленно прекратить лечение и сразе же обратиться к врачу. Детям младшего возраста или больным, которые не смогут сообщить о таких нарушениях, этамбутол назначать не следует.

Если есть подозрение, что у больного имеется почечная недостаточность, до начала лечения рекомендуется проверить функцию почек.

Применение у беременных

Следует использовать шестимесячную схему лечения изониазидом, рифампицином и пиразинамидом. Если во время начальной фазы лечения необходимо использовать четыре препарата, этамбутол более предпочтителен, чем стрептомицин.

Побочные реакции

При лечении большими дозами может развиться неврит зрительного нерва, который быстро приводит к снижению остроты зрения и нарушению цветоощущения. Ранние нарушения обычно имеют обратимый характер, однако если лечение этамбутолом не будет прекращено своевременно, может наступить слепота.

Иногда развиваются невриты нижних конечностей.

Передозировка

В течение нескольких первых часов после передозировки можно применять искусственную рвоту и промывание желудка. Позже благоприятный эффект может быть получен при использовании гемодиализа.

Специфических антидотов нет, поэтому при передозировке этамбутола проводят поддерживающую терапию.

Хранение

Таблетки необходимо хранить в хорошо закрытых флаконах.

ТИОАЦЕТАЗОН/ИЗОНИАЗИД

Общая информация

Фиксированную комбинацию тиоацетазона и изониазида, которая по стоимости ненамного превышает стоимость изониазида, применяют для облегчения лечения и для предупреждения резистентности у МБТ. Тиоацетазон (тиосемикарбазон, обладающий бактериостатической активностью против M. tuberculosis) используют при проведении противотуберкулезной химиотерапии для предупреждения развития резистентности к изониазиду, особенно во второй фазе терапии при длительных схемах лечения. Препарат хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Максимальная концентрация препарата в сыворотке крови достигается через 4-6 часов, а снижение концентрации наполовину отмечается через 12 часов. Около трети принятой перорально дозы выводится в неизмененном виде с мочой (общая информация об изониазиде была приведена выше).

Клиническая информация

Применение

Используется при лечении по некоторым длительным схемам противотуберкулезной терапии, рекомендуемым ВОЗ в настоящее время.

Дозировка и способы введения

Взрослые: 150 мг тиоацетазона + 300 мг изониазида еждневно.

Дети: 50 мг тиоацетазона + 100 мг изониазида еждневно.

Противопоказания

·  Гиперчувствительность к любому из компонентов смеси

Предосторожности

При появлении сыпи или каких-либо других признаков гиперчувствительности лечение нужно немежденно прекратить.

Побочные реакции

Побочные реакции, развитие которых могло быть связано с приемом изониазида, описаны выше. Тиоацетазон нередко провоцирует тошноту, рвоту, диарейный синдром и высыпания на коже.

Имеются сообщения о редких случаях эксфолиативного дерматита с летальным исходом или случаях острой печеночной недостаточности. Кроме того были зарегистрированы случаи агранулоцитоза, тромбоцитопении и апластической анемии. Эти побочные реакции чаще отмечали у больных ТБ с сопутствующей ВИЧ-инфекцией.

Редкой побочной реакцией является ототоксичность; особенно тщательное наблюдение необходимо в тех случаях, когда тиоацетазон применяется одновременно со стрептомицином.

Передозировка

В течение нескольких первых часов можно применять искусственную рвоту и промывание желудка. Специфического антидота нет, поэтому при передозировке проводят поддерживающую терапию.

Хранение

Таблетки необходимо хранить в плотно закрытой посуде.

ЭТАМБУТОЛ/ИЗОНИАЗИД

Группа: препараты против микобактерий

Таблетки 400 мг этамбутола + 150 мг изониазида

Общая информация

Фиксированная комбинация двух препаратов, описанных выше; используется для облегчения приема лекарств.

Применение

·  только в фазе поддерживающей терапии;

·  при использовании этой фиксированной комбинации препаратов в данной дозировке обязателен ежедневный прием (не три раза в неделю);

·  комбинация может быть использована для замены тиоацетазона+изониазида при лечении больных, у которых отмечены побочные реакции на тиоацетазон.

РИФАМПИЦИН/ИЗОНИАЗИД/ПИРАЗИНАМИД

Группа: препараты против микобактерий

Общая информация

Две фиксированных комбинации трех препаратов, описанных выше, применяются с целью облегчить прием лекарств.

Ежедневно:

таблетки 150 мг рифампицина + 75 мг изониазида + 400 мг пиразинамида

3 раа в неделю:	таблетки 150 мг рифампицина + 150 мг изониазида + 500 мг пиразинамида
	ЛЕЧЕНИЕ ТУБЕРКУЛЕЗА: РЕКОМЕНДАЦИИ ДЛЯ НАЦИОНАЛЬНЫХ ПРОГРАММ

ПРИЛОЖЕНИЕ 3. КОМБИНАЦИИ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫХ ПРЕПАРАТОВ С ФИКСИРОВАННЫМИ ДОЗАМИ

Комбинированные таблетки с фиксированными дозами (КТФД) содержат два или большее число препаратов в одной таблетке. Комбинации из двух препаратов (например, рифампицин + изониазид) применяются теперь очень широко; в последнее время увеличивается использование таблеток, включающих рифампицин, изониазид и пиразинамид.

Преимущества КТФД

·  Если программа борьбы с ТБ использует КТФД, уменьшается количество отдельных лекарств, с которыми приходится иметь дело поставщикам и больным. Это снижает риск развития лекарственной резистентности у микроорганизмов. Если программа применяла для лечения больных только КТФД, в случае перерыва в специфической терапии возбудители сохраняют чувствительность к рифампицину и изониазиду.

·  Возрастает вероятность того, что врачи будут назначать больным лечение по более эффективным схемам.

·  Снижается возможность возникновения медицинских ошибок.

·  Устраняются многие проблемы снабжения, приводящие к периодической нехватке лекарственных препаратов. (Прекращение приема отдельных препаратов при проведении монотерпии или при изменении схемы лечения повышает риск развития лекарственной резистентности у возбудителей ТБ).

·  Упрощаются процедуры закупки, транспортировки и выдачи лекарств. Многие национальные и районные программы борьбы с ТБ сталкиваются с серьезными проблемами в связи с трудностями координации лекарственного обеспечения, а расходы на заказ, транспортировку и хранение отдельных препаратов составляют существенную часть окончательной стоимости самих лекарств. При использовании комбинированных препаратов нужно будет заказывать, транспортировать и хранить только одно или два лекарства, что приведет к сокращению расходов и повышению эффективности лекарственного обеспечения.

·  Упрощается схема приема лекарств больными, которым приходится принимать меньше таблеток, в связи с чем больные реже прерывают курс лечения.

Поставка рифампицина только в виде комбинированных лекарств поможет уменьшить использование этого препарата на “черном рынке” для лечения не ТБ, а других инфекций.

Недостатки КТФД

·  При использовании комбинированных лекарств может ухудшиться фармакодинамика отдельных лекарств, особенно рифампицина, что является серьезно проблемой при использовании этого лекарства в сочетании с двумя другими препаратами. При использовании многих современных КТФД концентрация рифампицина в сыворотке крови не достигает терапевтического уровня. Биодоступность рифампицина может варьировать в зависимости от серии лекарства и даже из-за минимальных изменений в технологии производственного процесса. Поэтому НПТ при использовании КТФД должны периодически контролировать концентрации отдельных препаратов (особенно изониазида и рифампицина) в сыворотке крови больных. ВОЗ и МСПТБЛ рекомендуют применять только те комбинированные препараты, при приеме которых наблюдается достаточно высокая концентрация рифампицина в сыворотке крови.

·  В настоящее время лечение комбинированными препаратами обходится несколько дороже. Однако с точки зрения интересов всей программы комбинированная терапия даже позволит сэкономить часть средств, так как у меньшей части больных разовьется лекарственная резистентность возбудителей, в связи с чем придется проводить более дорогостоящие курсы лечения. При более широком применении КТФД цены на них могут снизиться.

·  Иногда для некоторых больных необходимо подобрать индивидуальные дозы или модифицировать схему лечения, если развиваются серьезные побочные реакции. Поэтому даже если НПТ применяет КТФД, необходимо иметь определенный запас монопрепаратов, которые будет использованы по назначению специалистов.

Выбор КТФД

·  Выбираемый оптимальный состав КТФД зависит от среднего веса больных и используемых схем лечения (с ежедневным или прерывистым приемом лекарств).

·  Обычно рекомендуют для всей программы выбирать только один вид КТФД, чтобы избежать проблем при работе с большим количеством лекарств и предупредить возможную путаницу.

·  Если программа использует различные виды КТФД, необходимо выбирать их таким образом, чтобы таблетки с разным составом отличались по цвету и форме.

·  В настоящее время доступно несколько видов КТФД. Вполне вероятно, что в дальнейшем будут выпускаться новые виды КТФД, в том числе и лекарства, содержащие четыре препарата.

Прием КТФД по ежедневной и прерывистой схеме

Большинство больных ТБ относятся к одной весовой категории - например, 45-55 кг. Рекомендуемое число таблеток для больных, входящих в определенную весовую категорию, зависит от особенностей страны и от того, какие КТФД заказаны национальной программой. В таблицах 11 и 12 приведены примеры использования КТФД (при различных схемах приема лекарств) больными, относящимися к весовой категории 45-55 кг.

Рекомендуемая дополнительная литература

Moulding T., Asim K. Fixed dose combinations of antituberculosis medications to prevent drug resistance. Ann. Intern. Med., 1995; vol. 122: 951-954.

Acocella G. Studies of bioavailability in man.

Int. Bull. Tuberc. Lung Disease, 1989; vol. 64: 40-42.

The promise and the reality of fixed-dose combinations with rifampicin.

A joint statement of the International Union Against Tuberculosis and Lung Disease and the Tuberculosis Programme of the World Health Organization. Tuberc. Lung Dis., 1994; vol. 75: 180-181.

Таблица 11. Примеры использования КТФД для лечения больных весом 45-55 кг с ежедневным приемом лекарств

Схемы лечения

Лечебная категория	Начальная фаза лечения	Фаза продолжения лечения
Категория I	2 ЭРИП или 2 СРИП	4 РИ или 6ЭИ (или 6ТИ)
Категория II	2 СЭРИП /1 ЭРИП	5 ЭРИ
Категория III	2 РИП	4 РИ или 6ЭИ (или 6ТИ)

Начальная фаза лечения

Лекар-ства	Рифампицин + Изониазид + Пиразинамид 150 мг 150 мг 400 мг	Этам-бутол 400 мг	Стрепто-мицин 1 г (флакон)
Сут. доза	450 мг + 225 мг + 1200 мг	1000 мг	750 мг
Коли-чество	3 таблетки	2,5 таблетки	3/4 флакона

Вторая фаза лечения

Лекар-ства	Рифам + Изо 150 мг 75 мг	Этам 400 мг	Этам + Изо 400 мг 150 мг	Тио + Изо 150 мг 300 мг
Сут. доза, (мг)	450 + 225	800	800 + 300	150 + 300
Коли-чество	3 таблетки	2 таблетки	2 таблетки	1 таблетка

Таблица 12. Примеры использования КТФД для лечения по прерывистой схеме (3 раза в неделю) больных весом 45-55 кг

Схемы лечения

Лечебная категория	Начальная фаза лечения	Фаза продолжения лечения
Категория I	2 Э3Р3И3П3 или 2 С3Р3И3П3	4 Р3И3
Категория II	2 СЭРИП /1 Э3Р3И3П3	5 Э3Р3И3
Категория III	2 Р3И3П3	4 Р3И3

Начальная фаза лечения

Лекар-ства	Рифампицин + Изониазид + Пиразинамид 150 мг 150 мг 500 мг	Этам-бутол 400 мг	Стрепто-мицин 1 г (флакон)
Доза, (мг)	450 + 450 + 1500	1600 мг	1 г или 750 мг
Коли-чество	3 таблетки	4 таблетки	1 флакон

Вторая фаза лечения

Лекарства	Рифампицин + Изониазид 150 мг 150 мг	Этамбутол 400 мг
Доза, (мг)	450 мг + 450 мг	1600 мг
Количество	3 таблетки	4 таблетки

ЛЕЧЕНИЕ ТУБЕРКУЛЕЗА: РЕКОМЕНДАЦИИ ДЛЯ НАЦИОНАЛЬНЫХ ПРОГРАММ

ПРИЛОЖЕНИЕ 4. ПРАЙС-ЛИСТ ОСНОВНЫХ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫХ ПРЕПАРАТОВ

[1] Ñóùåñòâóåò îäíî èñêëþ÷åíèå èç ïðàâèë ëå÷åíèÿ ïîä íåïîñðåäñòâåííûì êîíòðîëåì ïðè ïðîâåäåíèè ïîääåðæèâàþùåé òåðàïèè ñ åæåäíåâíûì ïðèåìîì ðèôàìïèöèíà.  ñòðàíàõ ñ íèçêîé çàáîëåâàåìîñòüþ òóáåðêóëåçîì (ïîêàçàòåëü ìåíåå 10 íà 100 òûñÿ÷ æèòåëåé) êîíòðîëü çà ñàìîñòîÿòåëüíûì ïðèåìîì áîëüíûìè ñòàíäàðòíûõ êîìáèíàöèé ëåêàðñòâ ðåêîìåíäóåòñÿ ïðîâîäèòü â òåõ ñëó÷àÿõ, êîãäà ÍÏÒ ïðîäåìîíñòðèðîâàëà âûñîêóþ ÷àñòîòó íåãàòèâàöèè ðåçóëüòàòîâ áàêòåðèîñêîïèè ìîêðîòû (85%) è âûñîêèå ïîêàçàòåëè ñàíàöèè áîëüíûõ.