На правах рукописи
Чанглян Кристине Аслановна
ФОТОДИНАМИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ
АКТИНИЧЕСКОГО КЕРАТОЗА
14.01.10 – кожные и венерические болезни
14.01.13 – лучевая диагностика, лучевая терапия
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Москва - 2011 г.
Работа выполнена в ГБОУ ВПО Первый МГМУ имени
Научные руководители:
Заслуженный деятель науки РФ,
доктор медицинских наук,
профессор
доктор медицинских наук, профессор
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор
доктор медицинских наук, профессор
Ведущая организация:
ГОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический университет
Защита диссертации состоится «___»___________________ 2011 г. в
«________» часов на заседании диссертационного 208.040.10
при ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. по адресу: 119991
Москва, , стр.2.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. Москва, Нахимовский проспект, 49.
Автореферат разослан «______»____________________2011 года
Ученый секретарь
диссертационного совета
доктор медицинских наук, профессор
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы исследования. Диагностика и лечение предраковых заболеваний кожи играет существенную роль в профилактике кожного рака. Актинический кератоз (АК) (син.: солнечный кератоз) является наиболее частым предраковым поражением кожи, характеризующимся локальной интраэпидермальной атипией кератиноцитов на открытых для солнечного воздействия участках кожи, преимущественно голове, шее, предплечьях и кистях (Галил- и др., 2005; Salasche S. J., 2000; Stockfleth E., Kerl H., 2006). Патогенез заболевания связан с повреждающим воздействием ультрафиолетового излучения и других сопутствующих канцерогенных факторов на кератиноциты (Taguchi M. et al., 1993). Частота АК растет с возрастом и в возрасте 20-29лет оценивается в 10%, а в возрасте 80-89 лет – в 75% (Salasche S. J., 2000; Alexiades-Armenakas M., Geronemus R. G., 2003; McIntyre W. J. et al., 2007). Частота трансформации АК в плоскоклеточный рак кожи в течение 10 лет составляет 10-20% (Glogau R. G., 2000; Salasche S. J., 2000; Alexiades-Armenakas M., Geronemus R. G., 2003) с частотой метастазирования до 0,5-3,3% (McIntyre W. J. et al., 2007). Реже на фоне АК развивается базально-клеточный рак кожи и другие злокачественные опухоли ( и др., 2005).
Что касается лечения АК, который является не только важным фактором развития рака кожи, но и серьезным косметическим недостатком, то оно до настоящего времени остается недостаточно эффективным. Методы его лечения, которые сводятся к криотерапии, кюретажу, электрохирургии, лазерной хирургии, аппликациям мази с 5-фторурацилом, не предотвращают развития рецидивов болезни, рубцов на месте очагов поражения и зачастую плохо переносятся больными (Szeimiez R. M. et al., 2002).
В связи с высокой распространенностью АК, а также частой локализацией очагов в косметически значимых зонах, таких как лицо, шея, тыл кистей, возникает необходимость в разработке не только более эффективных, но и косметически более приемлемых методов лечения.
Новым альтернативным методом лечения АК является фотодинамическая терапия (ФДТ), в основе которого лежит фотохимическая реакция в ткани, возникающая при взаимодействии фотосенсибилизатора (ФС) со светом в присутствии кислорода, что сопровождается образованием синглетного кислорода и других активных кислородных частиц, оказывающих хемомодифицирующее воздействие на мембраны опухолевых клеток и повреждающее действие на сосуды опухоли (, 1999; и др., 2004; , 2005; , 2007; Pass H. I., 1993; Nayak C. S., 2005). В результате способности ФС накапливаться в опухолевой ткани происходит избирательное повреждение лазерным излучением ткани новообразования, причем со значительно меньшей интенсивностью, чем при фототермической деструкции опухолей. Однако, как показали результаты клинических исследований, ФДТ опухолей кожи с внутривенным введением ФС имеет ряд недостатков (необходимость соблюдения светового режима, длительный период кожной фоточувствительности, выраженный болевой синдром, системное действие ФС), что ограничивает широкое применение данной методики (Ярославцева-, 2005; и др., 2007; , 2009). Этих недостатков лишена ФДТ с местным применением ФС, а хорошие косметические результаты и низкая себестоимость дают предпосылки для ее широкого применения в клинической практике.
В зарубежной литературе имеются сведения о ФДТ АК с локальным применением препаратов 5-аминолевулиновой кислоты (Jeffes E. W. et al., 2001; Szeimiez R. M. et al., 2002; Alexiades-Armenakas M., Geronemus R. G., 2003; Pariser D. M. et al., 2003; Braathen L. R. et al., 2007; von Felbert V. et al., 2010). По данным зарубежных авторов, этот метод является не только более эффективным и менее травматичным, чем другие методы лечения АК, но и обеспечивающим лучшие косметические результаты (Szeimiez R. M. et al., 2002; Pariser D. M. et al., 2003; Braathen L. R. et al., 2007; von Felbert V. et al., 2010).
Однако, в доступной нам литературе мы не нашли сообщений о локальном применении отечественных ФС, в частности «Фотодитазина», при ФДТ АК, оптимальном соотношении дозы используемого ФС и плотности энергии лазерного излучения, а также терапевтической эффективности применяемой методики ФДТ при различных клинических формах и гистологических типах АК, а также при диффузном и ограниченном характере поражения.
Целью настоящей работы явилась разработка нового эффективного метода фотодинамической терапии актинического кератоза с локальным применением фотосенсибилизатора хлоринового ряда «Фотодитазин».
В соответствии с целью были поставлены следующие
задачи исследования:
1. Изучить особенности клинического течения актинического кератоза у больных Московской области.
2. Разработать новый метод фотодинамической терапии больных актиническим кератозом на основе локального использования отечественного фотосенсибилизатора «Фотодитазин».
3. Провести оценку эффективности фотодинамичекой терапии актинического кератоза по сравнению с криодеструкцией на основе изучения ближайших и отдаленных результатов лечения (включая анализ частоты побочных реакций, осложнений, неблагоприятных косметических последствий).
Научная новизна исследования
Проведена оценка частоты различных клинических форм и вариантов течения актинического кератоза в Московской области.
Впервые для лечения больных актиническим кератозом предложен метод фотодинамической терапии с локальным применением отечественного фотосенсибилизатора «Фотодитазин».
Проведена сравнительная оценка результатов лечения актинического кератоза методами фотодинамической терапии и криодеструкции.
Установлена высокая эффективность фотодинамической терапии с аппликационным применением фотосенсибилизатора «Фотодитазин» при различных клинических формах ограниченного и диффузного актинического кератоза.
Практическая значимость работы
На основании проведенного исследования разработан и внедрен в практику метод фотодинамической терапии актинического кератоза с локальным применением отечественного фотосенсибилизатора «Фотодитазин».
Показана высокая эффективность фотодинамической терапии различных клинических форм ограниченного и диффузного актинического кератоза с преимуществом перед криодеструкцией в лечении диффузных очагов актинического кератоза, с существенно меньшей частотой побочных реакций, снижением сроков эпителизации очагов поражения и улучшением косметических результатов.
Положения, выносимые на защиту
Фотодинамическая терапия актинического кератоза с аппликационным применением фотосенсибилизатора хлоринового ряда «Фотодитазин» эффективна при данной нозологии. Метод позволяет увеличить эффективность лечения за счет уменьшения частоты рецидивов и улучшения косметических результатов, может применяться повторно и многократно, в том числе при диффузном актиническом кератозе. Рекомендовано проводить терапию как в стационарных, так и в амбулаторных условиях.
Апробация работы
Материалы и основные положения диссертации доложены:
- на V научно-практической конференции памяти профессора в 2008г.;
- на научно-практической конференции дерматовенерологов Центрального федерального округа РФ «Герпес и инфекции передаваемые половым путем» в 2009г.;
- на научно-практической конференции дерматовенерологов Центрального федерального округа РФ «Актуальные вопросы дерматовенерологии и дерматоонкологии» в гг.;
- на заседании Московского областного общества дерматовенерологов в 2010г.;
- на II Всероссийской научно-практической конференции «Современные аспекты дерматовенерологии» в 2010г.
Диссертация апробирована на совместной научной конференции кафедры кожных и венерических болезней ФППОВ ГОУ ВПО Первого МГМУ им. Минздравсоцразвития России, отделения дерматовенерологии и дерматоонкологии, кафедры дерматовенерологии и дерматоонкологии ФУВ ГУ-МОНИКИ им. .
Личный вклад автора
Автору принадлежит ведущая роль в выборе направления исследования, анализе, обобщении и научном обосновании полученных результатов. Автором лично проведено составление программы исследования, клиническое обследование и ведение всех 80 больных, проведение всех сеансов фотодинамической терапии, наблюдение пациентов после лечения. В работах, выполненных в соавторстве, автором лично проведены забор материала для цитологического и гистологического методов исследований, проведение криодеструкции очагов поражения, аналитическая и статистическая обработка, интерпретация полученных данных, научное обоснование и обобщение полученных результатов. Вклад автора является определяющим и заключается в непосредственном участии на всех этапах исследования: от постановки задач и их клинической реализации до обсуждения результатов в научных публикациях и докладах и их внедрения в практику.
Внедрение в практику
Разработанный метод фотодинамической терапии актинического кератоза с локальным использованием фотосенсибилизатора хлоринового ряда «Фотодитазин» внедрен в отделении дерматовенерологии и дерматоонкологии ГУ-МОНИКИ им. , полученные результаты внедрены в работу кафедры дерматовенерологии и дерматоонкологии ФУВ ГУ-МОНИКИ им. и кафедры кожных и венерических болезней ФППОВ ГОУ ВПО Первого МГМУ им. Минздравсоцразвития России.
Публикации материалов исследования
Основные положения диссертации изложены в 6 печатных работах: статьях и тезисах докладов.
Структура диссертации
Диссертация изложена на 122 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, главы собственных исследований, заключения, выводов, иллюстрирована 26 таблицами, 22 рисунками. Библиографический указатель включает 47 отечественных и 112 иностранных источников.
Материалы и методы исследования
Работа выполнена на основании анализа результатов клинического и лабораторного обследования, а также лечения 80 больных ограниченным и диффузным АК методами ФДТ и криодеструкции. Все пациенты находились на лечении и диспансерном наблюдении в отделении дерматовенерологии и дерматоонкологии ГУ-МОНИКИ им. и Московском областном кожно-венерологическом диспансере.
По распространенности процесса АК нами условно разделен на ограниченный (не более 3 очага с общей площадью поражения не превышающей 6 см² у одного пациента) и диффузный (у одного больного более 3 очага АК с общей площадью поражения более 6 см²). В целом у 80 пациентов (с 215 очагами АК) ограниченный АК отмечался у,2%) больных с,1%) очагами, диффузный – у,8%) больных с ,9%) очагами поражения.
Возраст больных АК на период начала лечения варьировал от 48 лет до 86 лет (68,8±9,7 лет). Среди пациентов было 26 мужчин (средний возраст 66,2±10,8 года) и 54 женщины (средний возраст 70,1±8,9 лет).
Очаги АК располагались на открытых участках кожи в ,3%) случаях, в том числе в области лица - в ,2%) случаях.
У 80 больных с 215 очагами поражения встречались следующие клинические формы АК: эритематозная - в ,2%) случае, кератотическая – в,4%), пигментная – в 12 (5,6%) и атипичный пролиферативный вариант заболевания – в 6 (2,8%) случаях.
Гистологическому исследованию подверглось 35 очагов АК, в остальных случаях проводилось цитологическое исследование на наличие атипичных клеток шиповатого слоя эпидермиса. Распределение АК по гистологическим типам было следующим:,3%) - гипертрофический, 6 (17,1%) - атрофический, 8 (22,9%) - бовеноидный, 2 (5,7%) – пигментный.
Всем больным проводилось клинико-лабораторное обследование, включавшее исследование периферической крови, плазмы крови (печеночные пробы, коагулограмма), мочи, ЭКГ. По показаниям пациенты были консультированы терапевтом, кардиологом, эндокринологом и другими специалистами. Перед лечением у всех пациентов исследовались общее состояние, температура тела, частота сердечных сокращений, частота дыхательных движений, артериальное давление.
В каждом случае при постановке диагноза АК учитывались анамнестические данные, клиническая картина патологического процесса, результаты гистологического или цитологического исследований, выполнявшихся в клинической лаборатории и отделении патоморфологии ГУ-МОНИКИ им. .
В зависимости от применяемого метода лечения больные АК были разделены на 2 группы. В I (основную) группу были включены 40 больных (11 мужчин и 29 женщин) в возрасте от 54 до 84 лет (средний возраст 72,2±6,5 лет) с 151 очагом АК (в среднем 3,8 на человека), получивших ФДТ с аппликационным применением фотосенсибилизатора «Фотодитазин». Во II (контрольную) группу – 40 больных (15 мужчин и 25 женщин) в возрасте от 48 до 86 лет (средний возраст 65,5±11,1 лет) с 64 очагами АК (в среднем 1,6 на человека), получивших криодеструкцию жидким азотом.
Критерии отбора больных для ФДТ включали: наличие у больных мужчин и женщин ограниченных и/или диффузных очагов АК, «неудобная» локализация очагов АК (околоушная, периорбитальная области, нос и др.), рецидивные очаги АК после других методов лечения, пожилой и старческий возраст больных, пациенты обоего пола.
Критерии отбора больных для криодеструкции включали: наличие у больных мелких, поверхностных очагов АК, возраст от 18 лет и старше, в группу входили пациенты обоего пола.
Таблица 1
Клинико-морфологическая характеристика больных актиническим кератозом в I и II группах
Клиническая характеристика больных | Группы больных | |
ФДТ n=40 (151 очаг) | Криодеструкция n=40 (64 очага) | |
Возраст, годы | 54,2±6,5 лет) | 48,5±11,1) |
Пол м/ж | 11 (27,5%) /,5%) | 15 (37,5%) /,5%) |
Клинические формы заболевания | Эритематозная –,5%) (107 очагов) Кератотическая – 8 (20,0%) (33 очага) Пигментная – 3 (7,5%) (5 очагов) Пролиферативный вариант – 2 (5,0%) (6 очагов) | Эритематозная –,0%) (44 очага) Кератотическая –,0%) (13 очагов) Пигментная – 6 (15,0%) (7 очагов) |
Длительность заболевания (годы) | В среднем 3,7±3,2 | В среднем 3,4±3,0 |
Тип кожи | I –,0%) II –,5%) III – 9 (22,5%) | I –,5%) II –,0%) III – 7 (17,5%) |
Площадь поражения (см²) | В среднем 1,3 | В среднем 0,9 |
Распространенность АК: - ограниченный - диффузный | 28 (49 очагов) 12 (102 очага) | 37 (48 очагов) 3 (16 очагов) |
Количество сопутствующих болезней (в среднем на 1 человека) | 5,2±2,0 | 4,6±2,2 |
Гистологические типы заболевания | n=22 очага (100,0%) | n=13 очагов (100,0%) |
Гипертрофический 9 (40,9%) Атрофический 4 (18,2%) Бовеноидный 8 (36,4%) Пигментный 1 (4,5%) | Гипертрофический,9%) Атрофический 4 (15,4%) Пигментный 1 (7,7%) |
Как видно из табл. 1, обе сравниваемые группы (с учетом критерий включения и исключения) достоверно не различались по основным клиническим показателям (клиническая форма, локализация, количество очагов и их площадь), гистологическим характеристикам АК и сопутствующим заболеваниям. В обеих группах преобладали эритематозная и кератотическая формы; чаще всего встречался гипертрофический гистологический тип АК. Среди сопутствующих заболеваний в каждом случае (100,0%) имелись болезни кожи с признаками солнечного эластоза (плоскоклеточный рак кожи (5,0%), базально-клеточный рак кожи (22,5%), актинический хейлит (6,2%), ромбовидная кожа шеи Ядассона (23,7%), гиперплазия сальных желез сенильная (7,5%), солнечная пурпура Бейтмана (40,0%), звездчатые рубцы (7,5%), актинические комедоновые бляшки (6,2%), венозные озера (3,7%), гипомеланоз каплевидный идиопатический (56,2%), лентиго старческое (100,0%)), а также отмечались болезни сердечно-сосудистой системы (80,0%), желудочно-кишечного тракта (52,5%), нервной системы (53,8%). В обеих исследуемых группах преобладали больные с очагами диаметром до 1 см (50,3%), а во II группу не включались больные с очагами более 3 см в диаметре (пролиферативный клинический вариант АК), так как криодеструкция не является методом выбора для лечения крупных очагов АК, соответственно во II группе было меньше больных с диффузными очагами АК (7,5%), чем в I группе (30,0%).
При проведении ФДТ в качестве источника светового излучения применялся полупроводниковый лазерный аппарат «ЛАМИ» с длиной волны лазерного излучения 662 нм, мощностью излучения на конце световода 1,3 Вт, рег. номер 29//5212г.) код ОКП класс II А. Для подведения света использовались гибкие кварцевые моноволоконные световоды с линзовым рассеивателем.
В качестве ФС применялся 0,5% гель «Фотодитазин» (регистрационное удостоверение № ФС 012а2006/4192-06 от 01.01.01 г.; производство РФ), представлявший собой композицию из трех циклических тетрапирролов хлориновой природы с гидрированным кольцом D, основной из которых %) –хлорин Е-6, обладает мощной полосой поглощения в длинноволновой красной области спектра, с пиком поглощения 662 нм.
Перед сеансом ФДТ с поверхности очага (очагов) АК удалялись легко снимаемые роговые массы, гель «Фотодитазин» наносился после обработки поверхности очага 70% этиловым спиртом под окклюзию (из расчета 1 мл геля на 3-5 см²). Через 2 часа нанесенный гель удалялся смоченным дистиллированной водой ватным тампоном, после чего очаг подвергался дистанционному лазерному облучению. Облучению подвергалась вся поверхность АК с захватом 0,5–1,0 см видимо непораженной кожи. Всем пациентам I группы проводился один сеанс ФДТ после 2 часовой аппликации геля «Фотодитазин» в обьеме 0,2-0,3 мл на 1 см² при следующих параметрах: плотность энергии лазерного излучения - 200 Дж/см², при бовеноидном типе АК – 300 Дж/см², плотность мощности - 0,14-0,48 Вт/см². При этом соблюдения светового режима не требовалось.
Продолжительность облучения (Т, мин) определялась по формуле: Т = Е/Рs, где Рs – плотность мощности излучения (Вт/см2), Е – заданная величина плотности энергии (доза лазерного облучения).
Рs = Pв/S, где Pв – мощность лазерного излучения на выходе световода (Вт), S – площадь светового пятна (см2). С целью измерения мощности лазерного излучения нами применялся дозировщик мощности ДИ-6А.
Пациентам II группы проводилась криодеструкция очагов АК жидким азотом с помощью криоаппликатора. Диаметр насадки аппликатора подбирали соответственно размерам очага АК с перекрытием его на 2-3 мм. Время экспозиции криовоздействия - 30-60 сек, количество сеансов - 1, при кератотической форме (25,0% случаев) – 2 сеанса.
Оценка ближайших результатов ФДТ и криодеструкции проводилась через 3 месяца и была выполнена по следующим критериям:
- полный регресс – отсутствие видимого и пальпируемого очага с подтверждением отсутствия атипичных клеток цитологическим или гистологическим исследованиями;
- частичный регресс – уменьшение размеров очага более чем на 50% или видимом отсутствии очага поражения, но при обнаружении атипичных клеток в цитологическом или биопсийном материале;
- отсутствие эффекта – уменьшение размеров очага поражения менее чем на 50%, состояние без изменений и увеличение размеров очага поражения.
При оценке косметического эффекта в I и II группах учитывались наличие или отсутствие рубца, атрофии, уплотнения кожи, гипер - или гипопигментации. Косметические результаты оценивались через 24 месяца согласно R. M. Szeimies (2002), как отличные (незначительные гиперемия или изменение пигментации), хорошие (умеренная гиперемия или изменение пигментации), удовлетворительные (незначительное/умеренное рубцевание, атрофия или уплотнение), плохие (значительное рубцевание, атрофия или уплотнение). Также для оценки и сравнения в обеих группах косметических и побочных эффектов (по V. von Felbert, 2010) применялся visual analogue scale (VAS): 0 (очень плохо) – 100мм (очень хорошо) и 0 (отсутствие побочного эффекта) – 100мм (чрезвычайно выраженная побочная реакция) соответственно.
Результаты клинических исследований
ФДТ с аппликационным применением фотосенсибилизатора «Фотодитазин» осуществлялась 40 больным с 151 очагом (15 солитарными, 136 множественными) АК в том числе в ,9%) случаях с эритематозной, в,9%) с кератотической, в 5 (3,3%) с пигментной формой и в 6 (3,9%) с пролиферативным вариантом болезни. Ограниченный процесс наблюдался у,0%) пациентов имевших 49 (1,8 ± 0,9) очагов, диффузный процесс отмечался у,0%) пациентов, имевших 102 очага (8,5 ± 4,9). Реакцию на ФДТ изучали непосредственно во время сеанса, по окончании лазерного воздействия, через 1-5 часов и затем ежедневно в течение 1-2 недель после процедуры, в последующем на 30-е сутки, а также через 2-3 месяца. При проведении лечения наблюдались признаки протекающей в очаге поражения фотохимической реакции: в первые 10-20 минут от начала процедуры у всех больных в зоне облучения появлялись гиперемия и отек мягких тканей, окаймляющий очаг поражения белый ободок шириной до 1 см (за счет спазма сосудов по периферии очага), серозно-геморрагическая экссудация в зоне разрушающегося очага (у,0%) больных - в 41 очаге), гиперемия и умеренный отек окружающих мягких тканей, распространяющиеся в течение 6-12 часов до 3 см по периферии очага в области лица, 0,5-1,5 см в области волосистой части головы, туловища и верхних конечностей (в среднем 1,4±0,5см). В дальнейшем в течение 1-3 часов за счет нарушения кровообращения кожные покровы над очагом и вокруг нее бледнели, по периферии оставался венчик гиперемии, к концу первых суток появлялись точечные геморрагии.
Субъективные признаки фотохимической реакции характеризовались ощущением жжения и/или покалывания (80,0% случаев), умеренной боли (у 8 (20,0%) больных в 15 очагах) в зоне облучения во время сеанса ФДТ и на протяжении 1-1,5 часов после его окончания, и не требовали проведения анестезии.
В первые сутки после ФДТ наблюдались признаки резорбции очагов АК (сглаживание рельефа, в 40% случаев серозно-геморрагическая экссудация). На 1-4 сутки после ФДТ формировался завершенный геморрагический некроз АК с четко очерченной границей, соответствующей размерам очага.
Через 1-3 дня после ФДТ на месте очага формировалась геморрагическая корка, которая самостоятельно отторгалась через 1-5 (в среднем 3,3±1,8) недель после лечения с формированием нежного белесоватого участка рубцовой атрофии (5,4% случаев) и эритемы (94,6% случаев).
Лечение пациентами переносилось удовлетворительно, не вызывая изменений общего состояния, гемодинамических сдвигов (контроль АД, ЭКГ), нарушения общих и биохимических показателей крови и мочи, обострения сопутствующих заболеваний. Имевшие место минимальный отек и гиперемия окружающих опухоль мягких тканей проходили в течение 1-3 суток (1,3±0,6 и 2,2±0,6 соответственно) после ФДТ.
Для профилактики вторичной инфекции после сеанса ФДТ очаги деструкции обрабатывались 5,0% раствором перманганата калия (3-5 раз в день), а окружающая здоровая кожа – 20,0% спиртовым раствором.
Результаты ФДТ АК через 3 месяца после лечения представлены в табл. 2 и 3.
Таблица 2
Ближайшие (через 3 месяца после лечения) результаты фотодинамической терапии актинического кератоза в зависимости от клинической формы
Клиническая форма | Кол-во больных / кол-во очагов | Регресс очага | |
Полный (количество больных / очагов) | Частичный (количество больных / очагов) | ||
Эритематозная | 27/107 | 27/107 | - |
Кератотическая | 8/33 | 5/14 - /12* | 3/7 |
Пигментная | 3/5 | 3/5 | - |
Пролиферативный вариант заболевания | 2/6 | 2/6 | - |
Всего: | 40 (100,0%)/ ,0%) | 37 (92,5%) / ,4%) - /12* (8,0%) | 3 (7,5%) / 7 (4,6%) |
* - 12 полностью регрессировавших очагов АК у 3 больных с частичным регрессом заболевания.
Из табл. 2 видно, что полный регресс АК с цитологически подтвержденной элиминацией опухолевых клеток произошел у,5%) пациентов с 132 очагами поражения, а у 3 (7,5%) пациентов с 19 очагами поражения полностью регрессировало 12 очагов, тогда как в 7 кератотических очагах АК регресс был частичным: в целом после ФДТ у них размеры очагов уменьшились на 70,0 – 80,0%.
Таблица 3
Ближайшие (через 3 месяца после лечения) результаты фотодинамической терапии в зависимости от распространенности актинического кератоза
Распространенность | Кол-во больных / кол-во очагов | Регресс очага | |
Полный (количество больных / очагов) | Частичный (количество больных / очагов) | ||
Ограниченная | 28 (100,0%) /,0%) | 28 (100,0%) /,0%) | - |
Диффузная | 12 (100,0%) / ,0%) | 9 (75,0%) /,4%) - / 12* (11,7%) | 3 (25,0%) / 7 (6,9%) |
* - 12 полностью регрессировавших очага АК у 3 больных с частичным регрессом заболевания.
Как видно из табл. 3, полный регресс очагов отмечен у всех,0%) больных с ограниченным АК, тогда как при диффузном АК полный регресс отмечен у 9 (75,0%) пациентов, а у 3 (25,0%) больных в 7 очагах из 19 регресс был частичным.
В дальнейшем (через 2-3 месяца после лечения) была проведена повторная ФДТ оставшихся не излеченными очагов с 2-х часовой аппликацией геля «Фотодитазин» при плотности энергии лазерного излучения 200 Дж/см2, после чего был достигнут полный регресс очагов поражения с отсутствием атипичных клеток при цитологическом исследовании. При проведении повторной ФДТ побочные эффекты также не отмечены. Показатели гемодинамики (контроль АД, ЭКГ), общих и биохимических показателей крови и мочи, после проведения сеанса ФДТ, не выявили отклонений от нормы. После лечения наблюдались явления, характерные для фотодинамической реакции в целом – гиперемия и умеренный отек мягких тканей в зоне лазерного облучения, экссудация, а в последующие сутки - спазм сосудов вокруг поля облучения. Срок эпителизации в очагах после ФДТ составил от 1 до 5 недель (3,2±1,2).
После лечения на месте очагов АК остались нежные бледно-розовые участки рубцовой атрофии у 2 (5,4%) больных в 7 очагах и эритематозные пятна - у,6%) пациентов в 137 очагах, которые спустя 1-3 месяца (2,2±0,7 месяца) утрачивали розовую окраску, приобретая цвет окружающей кожи.
Непосредственная эффективность метода в 3-х месячный срок наблюдения составила 92,5% (100,0% - при ограниченном, 75,0% - при диффузном АК).
Из побочных эффектов непосредственно после ФДТ эритема отмечалась в каждом из,0%) случаев, отек через 24 часа после лечения отмечался у 8 (20,0%) пациентов, корки после ФДТ отмечались на 1-4 сутки у всех,0%) пациентов, зуд – у 2 (5,0%), шелушение – у 8 (20,0%).Через 12 месяцев после лечения (n=37) гипер - и гипопигментация наблюдались у 3 (8,1%) и 1 (2,7%) пациентов соответственно, рубцовая атрофия – у 2 (5,4%) больных. Формирования пузырей, изъязвлений, рубцевания, потери волос, присоединения вторичной инфекции (бактериальной и вирусной), общих нарушений (слабости, повышения температуры тела и др.) не отмечалось.
В сроки наблюдения, равные 2 годам, безрецидивный период у пациентов, получивших ФДТ по поводу АК, составил 94,6%. На сроках через 1,5 и 2 года после ФДТ у 2-х больных в 2 очагах при кератотической и эритематозной формах АК отмечалось развитие рецидива. Таким образом, частота рецидива в целом составила 5,4%.
Косметические результаты у,9%) пациентов в ,4%) полностью разрешившихся очагах (а также в 12 (8,5%) полностью регрессировавших очагах у 3 пациентов с частичным регрессом) были расценены нами как отличные, у 4 (11,4%) пациентов в 6 (4,2%) очагах как хорошие и у 2 (5,7%) в 7 (4,9%) очагах как удовлетворительные через 24 месяца после лечения. Неудовлетворительных косметических результатов не было.
Во II (контрольной) группе криодеструкция жидким азотом проводилась 40 больным ссолитарными, 37 множественными) очагами АК,8%) эритематозной,,3%) кератотической и 7 (10,9%) пигментной формы. Ограниченный процесс наблюдался у,5%) пациентов имевших 48 очагов, диффузный процесс отмечался у 3 (7,5%) пациентов, имевших 16 очагов. Реакция на криовоздействие оценивалась непосредственно во время процедуры, по окончании криовоздействия, через 1-5 часа, на 1 и 3 сутки, через 1-2 недели после лечения, в последующем через 1-3 месяца. Во время процедуры в зоне воздействия криоаппликатора за счет резкого замораживания и ишемии кожные покровы приобретали белый цвет. Время экспозиции составило от 30 до 60 секунд с однократным, а при гиперкератотических очагах (20,3%) – двукратным циклом замораживания и оттаивания. Собственно очаг поражения через несколько минут после оттаивания приобретала первоначальные контуры. В дальнейшем через 30-60 минут после медленного оттаивания в зоне очага поражения и окружающих мягких тканях у всех больных отмечались признаки воспалительной реакции в виде отека и гиперемии (расширение сосудов), которые усиливались в течение последующих 24 часов. Отек в области лица достигал максимального эксцентричного распространения при диффузном АК до 5-6 см, а в области волосистой части головы, туловища и верхних конечностей – до 2-3 см. У 37 больных (92,5%) в 46 очагах отмечалась серозно-геморрагическая экссудация. Через 6-24 часа на месте криовоздействия во всех случаях образовывался болезненный пузырь с плотной покрышкой, наполненный серозно-геморрагической жидкостью, который через 3-4 дня ссыхался в виде корки. На месте пузыря формировалась некротическая корка, самостоятельно отторгавшаяся через 2-8 недель (в среднем через 6,0±1,9 недель) после лечения, с образованием эритемы у,9%) пациентов в 24 очагах, розового участка рубцовой атрофии - у,3%) в 16 очагах и нормотрофических рубцов – у 4 (11,8%) в 7 очагах.
Субъективные ощущения после криодеструкции в каждом случае характеризовались ощущением жжения и «холода» в зоне криовоздействия, и не требовали проведения анестезии. Болевые ощущения отмечались у 33 больных в 49 очагах после процедуры и сохранялись в зоне деструкции до 1-3 суток (1,8±0,7).
Лечение переносилось удовлетворительно, не было изменений общего состояния, гемодинамических показателей (контроль АД, ЭКГ), общих и биохимических показателей крови и мочи, обострения сопутствующих заболеваний. Отек и гиперемия окружающих мягких тканей самостоятельно разрешались в течение 3-5 (4,0±0,8 суток) и 3-8 суток (4,1±1,2 суток) после лечения соответственно.
Для профилактики вторичной инфекции очаги криодеструкции обрабатывались 5,0% раствором перманганата калия (3-5 раз в день), а окружающая здоровая кожа – 20,0% спиртовым раствором. Антибиотики (доксициклин по 100мг 2 раза в сутки в течение 7 дней) были назначены 3 пациентам с диффузным АК, так как после процедуры отмечались обильная серозно-геморрагическая экссудация, обширный отек и гиперемия (с захватом до 6 см) окружающих мягких тканей.
Результаты криодеструкции АК через 3 месяца после лечения представлены в табл. 4 и 5.
Таблица 4
Ближайшие результаты криодеструкции актинического кератоза в зависимости от клинической формы
Клиническая форма | Кол-во больных/кол-во очагов | Регресс очага | |
Полный | Частичный | ||
Эритематозная | 24/44 | 21/28 - /3† | 3/13 |
Кератотическая | 10/13 | 7/9 | 3/4 |
Пигментная | 6/7 | 6/7 | - |
Всего: | 40 (100,0%)/ 64 (100,0%) | 34 (85,0%) / 47 (73,4%) | 6 (15,0%) / 17 (26,6%) |
† - 3 полностью регрессировавших очага АК у 3 больных с частичным регрессом заболевания.
Из табл. 4 видно, что полный регресс АК (подтвержденный отсутствием атипичных клеток) произошел у,0%) пациентов с 47 очагами поражения, тогда как в 6 (15,0%) случаях эритематозного и кератотического АК он был частичным: после криодеструкции размеры очагов уменьшились на 80,0%, что потребовало проведения повторной криодеструкции с двукратным циклом замораживания.
Таблица 5
Ближайшие результаты криодеструкции в зависимости от распространенности актинического кератоза (через 3 месяца после лечения)
Распространенность | Кол-во больных / кол-во очагов | Регресс очага | |
Полный (количество больных / очагов) | Частичный (количество больных / очагов) | ||
Ограниченная | 37(100,0%) / 48 (100,0%) | 34 (91,9%) / 44 (91,7%) | 3 (8,1%) / 4 (8,3%) |
Диффузная | 3 (100,0%) / 16 (100,0%) | - / 3† (18,8%) | 3 (100,0%) / 13 (81,2%) |
† - 3 полностью регрессировавших очага АК у 3 больных с частичным регрессом заболевания.
Как видно из табл. 5, полный регресс очагов поражения при ограниченном АК отмечен у,9%) больных в 44 очагах (91,7%), тогда как у 3 (8,1%) больных в 4 очагах (8,3%) регресс был частичным. При диффузном АК у всех 3 больных отмечался только частичный регресс - в,2%) очагах из 16 регресс был частичным, всего 3 (18,8%) очага у этих больных регрессировали полностью.
В результате лечения на месте бывших очагов АК отмечались эритема (55,9%), формирование розовых участков рубцовой атрофии (32,3%) и нежных нормотрофических рубцов (в 11,8% случаев), которые спустя 2-4 месяца утрачивали розовую окраску, приобретая белесоватый цвет.
Непосредственная эффективность криодеструкции в 3-х месячный срок наблюдения составили 85,0% (91,9% только при ограниченном АК).
Из побочных эффектов непосредственно после криодеструкции эритема отмечалась в каждом из 40 случаев (100,0%), через 1 неделю – в 2 (5,0%) случаях. Отек и пузыри (через 24 часа после криодеструкции), а также формирование корок на 3-4 день отмечались у всех,0%) пациентов, зуд – у 8 (20,0%), шелушение – у,5%) из 40 пациентов, гипопигментация через 12 месяцев - у,2%), нормотрофические рубцы – у 4 (11,8%), атрофические рубцы – у,3%) из 34 пациентов, потеря волос – 4 (11,8%). Случаи изъязвления, присоединения вторичной инфекции, общих нарушений (слабости, повышения температуры тела и др.), не отмечалось.
Отсутствие рецидивов в течение 2-х лет было отмечено нами в,2%) случаях. Рецидив был отмечен у 4-х пациентов в 4-х очагах АК: через 1 и 1,5 года после лечения – 2-х очагов кератотической формы у 2-х больных, через 2 года – 2-х очагов эритематозной и кератотической формы у 2-х пациентов. Таким образом, частота рецидивов составила 11,8%.
Косметические результаты в 5 (16,7%) случаев,6%) очагов) были нами расценены как отличные, в,0%) случаев ,5%) очагов) как хорошие и в,3%) случаев (21 очаг (48,9%)) как удовлетворительные через 24 месяца после лечения (n=34/47).
Сравнительная эффективность ФДТ и криодеструкции при различных клинических формах АК и в зависимости от распространенности процесса представлены в табл. 6 и 7.
Таблица 6
Сравнительная эффективность фотодинамической терапии и криодеструкции при различных клинических формах актинического кератоза
Клиническая форма | I группа (ФДТ) (количество больных / очагов) n=40 (100,0%) / 151(100,0%) | II группа (криодеструкция) (количество больных / очагов) n=40(100,0%) / 64(100,0%) | ||
Полный регресс | Частичный регресс | Полный регресс | Частичный регресс | |
Эритематозная | 27/107 | - | 21/28 - /3† | 3/13 |
Кератотическая | 5/14 - /12* | 3/7 | 7/9 | 3/4 |
Пигментная | 3/5 | - | 6/7 | - |
Пролиферативный вариант | 2/6 | - | - | - |
Всего: | 37 (92,5%) / ,4%) - / 12*(8,0%) | 3 (7,5%) / 7 (4,6%) | 34 (85,0%) / 44(68,7%) - /3†(4,7%) | 6 (15,0%) /,6%) |
*- 12 полностью регрессировавших очагов АК у 3 больных с частичным регрессом заболевания.
†- 3 полностью регрессировавших очага АК у 3 больных с частичным регрессом заболевания.
Как видно из табл.6, через 3 месяца после ФДТ полный регресс АК был достигнут у,5%) пациентов в ,4%) очагах, при криодеструкции – у,0%) пациентов в,7%) очагах поражения. Частичный регресс АК после ФДТ отмечен у 3 (7,5%) пациентов в 7 (4,6%) очагах (в каждом случае это была кератотическая форма АК), при криодеструкции - у 6 (15,0%) пациентов в,6%) очагах (в том числе в 4 очагах кератотической и 13 эритематозной форм АК).
Следует особенно отметить, что у 9 неизлеченных больных частичный регресс очагов после ФДТ (7 очагов (36,8%) из 19) достоверно ниже, чем после криодеструкции ,0%) очагов из 20) (р<0,05).
Таким образом, эффективность ФДТ в отношении ближайших результатов была несколько выше, чем криодеструкции, но достоверно не отличалась (р>0,05).
При этом ограниченный АК в I группе (n=28) полностью регрессировал у всех 28 больных во всех 49 очагах, во II группе ограниченный АК полностью регрессировал у,9%) пациентов в,7%) очагах поражения (р>0,05) (табл. 7).
Диффузный АК полностью регрессировал в I группе в 9 (75,0%) случаях в,4%) очагах, во II группе –в 3 (18,8%) очагах, но во всех 3 случаях с частичным регрессом,2%) очагов, (р<0,05) (табл. 7).
Таблица 7
Сравнительные результаты фотодинамической терапии и криодеструкции актинического кератоза в зависимости от распространенности процесса
Распространенность процесса | Ограниченный АК | p | Диффузный АК | p | ||
Группы больных | ФДТ n=28 (100,0%) / 49 (100,0%) | Криодеструкция n=37(100,0%) / 48(100,0%) | ФДТ n=12(100,0%) / 102(100,0%) | Криодеструкция n=3(100,0%) / 16(100,0%) | ||
Полный регресс: количество больных / количество очагов | 28(100,0%) / 49(100,0%) | 34(91,9%) / 44(91,7%) | >0,05 | 9(75,0%) / 83(81,4%) - /12*(11,7%) | - /3†(18,8%) | <0,05 |
Частичный регресс: количество больных / количество очагов | - | 3(8,1%)/ 4(8,3%) | <0,05 | 3(25,0%)/ 7(6,9%) | 3(100,0%)/ 13(81,2%) | >0,05 |
*- 12 полностью регрессировавших очагов АК у 3 больных с частичным регрессом заболевания.
†- 3 полностью регрессировавших очага АК у 3 больных с частичным регрессом заболевания.
 |
Приведенные данные свидетельствуют о значительно более выраженной эффективности в отношении ближайших результатов лечения диффузного АК ФДТ с фотосенсибилизатором «Фотодитазин», по сравнению с криодеструкцией (рис. 1).
Рис. 1. Ближайшие результаты фотодинамической терапии и криодеструкции диффузных очагов актинического кератоза, p<0,0001.
Что касается побочных реакций, то при проведении ФДТ их частота была значительно ниже, чем при криодеструкции (рис. 2), что было связано с избирательным фототоксическим повреждением атипичных клеток и сохранением интактными их окружающих здоровых кератиноцитов.
В частности, при ФДТ отмечались умеренная серозно-геморрагическая экссудация в 40,0% случаев (рис. 2 а), разрешение отека и гиперемии окружающих мягких тканей в течение 1-3 суток после лечения (в среднем отек разрешился через 1,3±0,6, гиперемия – через 2,2±0,7 суток) (рис. 2 б). При криодеструкции в 100,0% случаев отмечалось образование пузыря с серозно-геморрагическим содержимым, в 92,5% случаев серозно-геморрагическая экссудация, разрешение отека и гиперемии окружающих мягких тканей в течение 3-5 суток (в среднем на 4,0±0,8день) и 3-8 (4,1±1,1) суток после лечения соответственно (рис. 2 а, б). Субъективные ощущения в I и II группах (рис. 2 в) отмечались в виде покалывания и/или жжения (80% и 100% случаев в соответствующих группах) и умеренной боли (20% и 82,5% случаев соответственно) и не требовали проведения анестезии. Причем в I группе боль и сильное жжение (более 40мм по оценке VAS) отмечались непосредственно во время сеанса ФДТ и сохранялись на протяжении 1-1,5 часов после лечения. Во II группе непосредственно во время криодеструкции отмечались умеренное жжение (не более 40мм по оценке VAS), болевые ощущения и сильное жжение отмечались через 1,5-2 часа после лечения и сохранялись в зоне деструкции до 1-3 суток (1,8±0,7).
Р=0,00001
Рис. 2 а) Оценка экссудации в очагах АК у пациентов I и II групп в первые сутки после лечения.
Отек Гиперемия
Рис. 2 б) Оценка отека и гиперемии окружающих очаги мягких тканей у пациентов I и II групп.
Рис. 2 в) Оценка субъективных ощущений (покалывание и /или жжение ≤40мм (р=0,003), боль >40мм(р=0,08)) во время и после сеансов лечения у пациентов I и II групп.
Рис. 2. Оценка побочных эффектов в I и II группах с помощью visual analogue scale (VAS): 0 (отсутствие побочного эффекта) – 100мм (чрезвычайно выраженная побочная реакция).
Что касается сроков эпителизации очагов, то при ФДТ (3,3±1,8 недель) они были почти в два раза короче, чем при криодеструкции (6,0±1,9 недель).
При оценке отдаленных результатов лечения АК методами ФДТ и криодеструкции двухлетний безрецидивный период после их применения составлял 94,6% и 88,2 % соответственно (рис. 3).
 |
Рис. 3. Результаты 2-х летнего безрецидивного периода после ФДТ и криодеструкции актинического кератоза, р>0,05.
С минимальным фотодинамическим повреждением связаны также достоверно высокие, по сравнению с криодеструкцией, косметические результаты (p<0,0001) по оценке visual analogue scale (VAS) (рис. 4).
Р=0.0001
Рис. 4. Оценка косметических результатов через 24 месяца после лечения в I и II группах с применением visual analogue scale (VAS): 0 (очень плохо) – 100мм (очень хорошо).
Таким образом, проведенное исследование продемонстрировало высокую эффективность ФДТ с аппликационным применением ФС «Фотодитазин» в лечении различных клинических форм АК, как в отношении ближайших, так и отдаленных результатов. Показана тенденция к повышению эффективности лечения АК при ФДТ (92,5%) по сравнению с криодеструкцией (85,0%), а также достоверно высокая эффективность ФДТ диффузных очагов (p<0,05) у больных АК (p<0,05) по сравнению с криодеструкцией. Побочных реакций – меньше, и косметические результаты также были достоверно лучше при ФДТ, p<0,05 (с двумя степенями χ²).
Выводы
1. При проведении клинического обследования 80 больных актиническим кератозом Московской области установлено: очаги актинического кератоза в 95,3% случаев располагались на открытых участках кожи и были представлены эритематозной (70,2%), кератотической (21,4%), пигментной (5,6%) формами и в 2,8% случаев пролиферативным вариантом заболевания; в 81,2% случаев патологический процесс носил ограниченный, в 18,8% диффузный характер.
2. Разработан новый высокоэффективный метод ФДТ больных актиническим кератозом с аппликационным применением отечественного фотосенсибилизатора «Фотодитазин».
3. При сравнительном анализе ближайших результатов ФДТ и криодеструкции (полный регресс очагов поражения в сроки наблюдения 3 месяца) отмечена тенденция к повышению эффективности ФДТ (92,5%), по сравнению с криодеструкцией (85,0%) (р>0,05), и достоверно более высокая эффективность ФДТ диффузных очагов АК (93,1%), по сравнению с криодеструкцией (18,8%) (p<0,05).
4. Отмечена тенденция к улучшению отдаленных результатов лечения АК после ФДТ, по сравнению с криодеструкцией (2-летний безрецидивный период в 94,6% и 88,2% случаев соответственно).
5. ФДТ сопровождалась достоверно меньшей частотой побочных реакций с существенным снижением сроков эпителизации очагов поражения АК, и обеспечивала достоверно лучшие косметические результаты, по сравнению с криодеструкцией (p<0,01).
Практические рекомендации
1. Метод ФДТ с местным фотосенсибилизатором «Фотодитазин» может использоваться при ограниченном и диффузном актиническом кератозе эритематозной, кератотической, пигментной клинических форм и пролиферативного клинического варианта, а также при рецидивах актинического кератоза.
2. Метод ФДТ с местным фотосенсибилизатором «Фотодитазин» обеспечивает лучший косметический эффект как в отношении ограниченных, так и диффузных очагов актинического кератоза, по сравнению с криодеструкцией.
3. Метод ФДТ с местным фотосенсибилизатором «Фотодитазин» может применяться как при стационарном, так и при амбулаторном лечении больных актиническим кератозом.
Список научных работ, опубликованных по теме диссертации:
1. , , .
К эффективности фотодинамической терапии актинического кератоза // Материалы V научно - практической конференции памяти профессора – Москва, 2008. - С. 54-55.
2. , , , .
К эффективности различных методов лечения актинического кератоза // Материалы научно - практической конференции дерматовенерологов Центрального федерального округа РФ «Герпес и инфекции передаваемые половым путем» - Москва, 2009. - С. 154-157.
3. , , , , . Фотодинамическая терапия актинического кератоза // Сборник статей научно – практической конференции дерматовенерологов ЦФО РФ «Актуальные вопросы дерматовенерологии и дерматоонкологии» - Москва, 2010. – С. 168-170.
4. , , , . Фотодинамическая терапия актинического кератоза с аппликационным применением фотодитазина // Росс. журн. кож. и венер. болезней – Москва, 2010. - №5. – С. 4-8.
5. , , , , . Фотодинамическая терапия актинического кератоза // Тезисы докладов II Всероссийской научно-практической конференции «Современные аспекты дерматовенерологии» - Москва, 2010. – С. 24-25.
6. , , . Развитие множественных опухолей различного генеза в процессе фотостарения кожи // Росс. журн. кож. и венер. болезней – Москва, 2011. - №4. – С. 13-17.
