Особенности местно-регионарного рецидивирования первично-операбельного рака молочной железы (стр. 1 )

На правах рукописи

КОЛЕСНИКОВ Роман Валериевич

Особенности местно-регионарного Рецидивирования первично-операбельного рака молочной железы

14.01.12 – онкология

14.01.13 – лучевая диагностика, лучевая терапия

www. *****

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Москва – 2013

Работа выполнена в ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России (директор – член-корр. РАМН, профессор )

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Пак Дингир Дмитриевич, ФГБУ «Московский научно-исследовательский онкологический институт имени » Минздрава России, отделение общей онкологии, руководитель отделения

доктор медицинских наук, профессор , ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России, отдел лучевой терапии и комбинированных методов лечения, лаборатория лучевой терапии, ведущий научный сотрудник

Ведущее учреждение:

ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. » Министерства здравоохранения Московской области

Защита состоится «25» марта 2013 г. в 14:30 часов на заседании диссертационного совета Д.208.081.01 при ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии Минздрава России» ( ).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России.

Автореферат разослан «23» февраля 2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор

ВВЕДЕНИЕ

Рак молочной железы (РМЖ) является наиболее распространенной онкологической патологией среди женского населения, и составляет 20% всех злокачественных новообразований. В России абсолютное число диагнозов РМЖ, установленных впервые в жизни, выросло за 10 лет ( гг.) с 42607 до 52469 человек, а абсолютное число умерших – с 20925 до 22946 человек ( и соавт., 2010).

Основные принципы и направления в лечении РМЖ были сформированы еще к середине 20-го века (W. S. Halsted, 1894; F. E. Adair, 1943; B. Fisher, 1965; J. L. Madden, 1972), и за последние 100 лет удалось снизить частоту местно-регионарных рецидивов (МРР) более, чем в 4 раза. Теорию W. S. Halsted (1894) о поэтапном распространении опухоли сменила теория B. Fisher (1965), в которой РМЖ изначально рассматривался как системное заболевание с одновременным лимфогенным и гематогенным распростанением опухоли, и возможным наличием субклинических отдаленных метастазов еще на этапе первичного лечения. Действительно, появление рецидива сопряжено с высоким риском отдаленного метастазирования что, по мнению (1999), связано с изначально большей злокачественностью опухолевого процесса, характеризующей первичную опухоль, хотя по мнению S. Koscielny et al. (1999), именно рецидивы являются источником метастазирования. A. Avril et al. (1986), F. Morino et al., (1987), (1990), считают, что все же возможно выделить группу рецидивов с благоприятным прогнозом, в меньшей степени склонной к появлению отдаленных метастазов. По мнению U. Veronesi et al. (1993), лучевая терапия оказывает влияние не только на частоту местно-регионарных рецидивов, но и отдаленных метастазов, что в какой-то мере создает представление о возможном механизме диссеминации на фоне имеющегося рецидива.

В настоящее время такая калечащая операция, как радикальная мастэктомия (МЭ) по Halsted, имеет ограниченные показания к применению, изменился характер лучевого лечения, лекарственной противоопухолевой терапии, однако частота осложнений еще далека от идеального минимума, что создает необходимость более взвешенного подхода при формировании программ комплексного лечения РМЖ. Сам факт поражения регионарных лимфоузлов повышает риск как местно-регионарного, так и отдаленного метастазирования, что в большинстве случаев является показанием к проведению дополнительной лучевой терапии (ЛТ). Однако, до настоящего времени нет единого мнения о целесообразности проведения облучения при стадии Т1-2N1М0 РМЖ (A. Taghian et al., 2004; E. H. Huang et al., 2004). Одной из причин этого является неоднородность данной группы, что конечно требует учета дополнительных факторов риска рецидива. Остается спорным вопрос о влиянии лекарственной противоопухолевой терапии на частоту и сроки возникновения рецидивов (J. Boyages et al., 1988; P. C. Willsher et al., 1997).

Таким образом, актуальность проблемы подтверждается сохраняющейся высокой частотой рецидивов РМЖ, снижением социальной адаптации женщины, ассоциацией рецидивов с отдаленным метастазированием и уменьшением общей выживаемости. Изучение факторов риска и механизмов развития рецидивов, а также особенностей возникновения отдаленных метастазов на фоне местно-регионарного прогрессирования, позволит оптимизировать программы комплексной терапии РМЖ, а выделение группы благоприятного прогноза – сформировать принципы по дальнейшему обследованию и лечению этой категории пациентов.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Уменьшение частоты местно-регионарных рецидивов первично-операбельного РМЖ путем оптимизации программ комплексного лечения.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1.  Изучение частоты, факторов риска и характера клинического течения различных форм рецидивов РМЖ.

2.  Изучение особенностей возникновения отдаленных метастазов на фоне имеющегося рецидива РМЖ.

3.  Исследование влияния различных вариантов лучевой терапии на особенности возникновения рецидивов РМЖ.

4.  Исследование влияния лекарственных методов противоопухолевой терапии на особенности возникновения рецидивов РМЖ.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

На клиническом материале, представленном 444 случаями первично-операбельного РМЖ (стадия Ia-IIIb) с медианой наблюдения 156 мес., проведено сравнение частоты, факторов риска и характера клинического течения различных форм рецидивов.

Установлено, что местные и регионарные рецидивы, подмышечные, надключичные и парастернальные регионарные рецидивы (РР), изолированные и диссеминированные рецидивы, узловая и диффузная формы местного рецидива (МР) имеют индивидуальные особенности развития и клинического течения.

Оценена эффективность лечебных программ при каждом варианте рецидива с последующим формированием рекомендаций по лечению, направленных на профилактику местного и регионарного прогрессирования.

Выполнена попытка выделения группы рецидивов с благоприятным прогнозом, а также проведен анализ особенностей возникновения отдаленных метастазов на фоне имеющегося рецидива. Установлено, что рецидивы, независимо от особенностей их возникновения и клинического течения, скорее отражают высокую злокачественность опухолевого процесса, обусловленную первичной опухолью, чем являются источником отдаленного метастазирования.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

1.  Уточнение показаний к проведению дополнительной лучевой и лекарственной противоопухолевой терапии позволило более дифференцированно и эффективно подходить к лечению больных с первично-операбельными формами РМЖ.

2.  Исследование особенностей возникновения и клинического течения рецидивов позволило понять, что все варианты рецидивов сопряжены с высоким риском появления отдаленных метастазов, однако одноузловую форму МР можно расценить как относительно благоприятную, поэтому в данной ситуации обоснованным выглядит применение местных методов лечения (операция и/или ЛТ) на фоне системной противоопухолевой терапии.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1.  Стадия заболевания, число и доля метастатических лимфоузлов, лимфо-васкулярная инвазия, инвазия в грудные мышцы, мультицентрический тип роста первичной опухоли и неадекватная лимфодиссекция были факторами, повышающими риск возникновения рецидивов. Особые формы рака, неоадьювантная химиотерапия, послеоперационное облучение передней грудной стенки и зон регионарного лимфооттока были факторами снижающими риск возникновения рецидива. Стадия заболевания и доля метастатических лимфоузлов были факторами, влияющими на сроки появления рецидивов.

2.  Рецидивы отражали высокую вероятность появления отдаленных метастазов, что скорее всего связано с исходной злокачественностью опухолевого процесса, обусловленной первичной опухолью. Факторами диссеминации на фоне имеющегося рецидива являлись число метастатических лимфоузлов и мультицентрический тип роста первичной опухоли.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Материалы диссертационной работы представлены на:

- VII съезде онкологов России, 29-30 октября 2009 года, г. Москва.

- на заседании № 000 онкологического общества в РОНЦ имени , 22 апреля 2010 года

Апробация диссертационной работы состоялась на научно-практической конференции в ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России 18 июня 2012 г.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА РАБОТЫ

Работа изложена на 121 странице машинописного текста и состоит из 3 глав, обсуждения, заключения, выводов и практических рекомендаций. Диссертация иллюстрирована 39 таблицами и 15 рисунками. Библиографический указатель содержит 58 отечественных и 146 зарубежных источников.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Ретроспективный материал представлен 444 клиническими случаями больных с первично-операбельной формой РМЖ (стадия Ia-IIIb), пролеченных на базе ФГБУ РНЦРР с 1990 по 1997 гг. при медиане наблюдения – 156,0±1,3 мес. и среднем возрасте женщин – 51,8±0,5 лет.

При оценке корреляций между факторами с применением критерия Спирмена обнаружена достоверная связь между стадией заболевания, долей метастатических лимфоузлов, лимфо-васкулярной инвазией и мультицентрическим типом роста первичной опухоли (r≤0.003), а так же размером первичной опухоли и инвазией в грудные мышцы (r≤0.02) (таблица 1).

Таблица 1. Общая характеристика клинических наблюдений у больных РМЖ

Факторы риска	Количество наблюдений, % (абс.)
Возраст, лет	≤49	43,5 (193)
50-59	30,9 (137)
≥60	25,7 (114)
Менструальный статус	Репродуктивная фаза	48,0 (213)
Постменопауза	52,0 (231)
Локализация опухоли	мед. и центр.	57,9 (245)
латер.	52,1 (178)
Гистологический вариант рака	Протоковый	76,4 (339)
Дольковый	12,4 (55)
Неизвестен	5,9 (26)
особые формы	5,4 (24)
Терапевтический патоморфоз	0	40,8 (181)
1	6,1 (27)
2	11,9 (53)
3-4	9,5 (42)
без предопер. лечения	31,8 (141)
Мультицентрический тип роста 1	Да	8,1 (36)
Нет	91,9 (408)
Лимфо-васкулярная инвазия 1	Да	4,5 (20)
Нет	95,5 (424)
Инвазия в грудные мышцы 2	Да	1,4 (6)
Нет	98,6 (438)
pT1,2	рТ1	38,3 (170)
рТ2	53,4 (237)
рТ3	5,6 (25)
рТ4	2,7 (12)
рN1	рN0	43,0 (191)
рN1	30,9 (137)
рN2	20,7 (92)
рN3	5,4 (24)
Доля метастатических лимфоузлов среди удаленных, %1	>30,0	31,6 (104)
≤30,0	28,3 (93)
0	40,1 (132)
Число удаленных лимфоузлов	8 и более	63,2 (208)
7 и менее	36,8 (121)

Корреляция между факторами r≤0.0031, r≤0.022

При определении стадии опухолевого процесса использовали классификацию злокачественных опухолей TNM в редакции 2009 года (таблица 2).

Таблица 2. Распределение наблюдений у больных РМЖ по стадии заболевания

Стадия заболевания по TNM, 2009 г.
	Количество наблюдений		Количество наблюдений
% (абс.)	% (абс.)
рТ1N0M0	19,6 (87)	I-IIa	51,8 (230)
рТ2N0M0	21,4 (95)
рТ1N1M0	10,8 (48)
рТ2N1M0	18,2 (81)	IIb	19,3 (86)
рТ3N0M0	1,1 (5)
рТ1N2M0	6,3 (28)	III	28,9 (128)
рТ2N2M0	11,0 (49)
рТ3N1M0	1,4 (6)
рТ3N2M0	2,3 (10)
рТ4N0M0	0,9 (4)
рТ4N1M0	0,5 (2)
рТ4N2M0	1,1 (5)
рТ1N3M0	1,6 (7)
рТ2N3M0	2,7 (12)
рТ3N3M0	0,9 (4)
рТ4N3M0	0,2 (1)

Стандартный алгоритм первичного и контрольного обследования был представлен рентгенологическим и ультразвуковым исследованием молочных желез (области послеоперационного поля), регионарных зон лимфооттока (парастернальной, подмышечной, надключичной) и органов – мишеней: легких (рентгенография органов грудной клетки) печени (ультразвуковое исследование), скелета (остеосцинтиграфия). В обязательном порядке проводилась пункционная биопсия – с целью верификации диагноза. Периодичность обследования составляла: в первые 2 года – каждые 6 мес., с 3-го года – каждые 12 мес.