На правах рукописи
ДИНАМИКА ЛИПОПЕРОКСИДНЫХ ПРОЦЕССОВ
У ПАЦИЕНТОВ С ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ
БОЛЕЗНЬЮ ЛЕГКИХ
В УСЛОВИЯХ АНТИОКСИДАНТНОЙ ТЕРАПИИ
14.01.04 – внутренние болезни
14.03.03 – патологическая физиология
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Москва – 2011
Работа выполнена в ГОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет имени Минздравсоцразвития России
Научные руководители:
Доктор медицинских наук, профессор
Доктор медицинских наук,
Член-корреспондент РАМН, профессор
Официальные оппоненты:
Доктор медицинских наук, профессор Доктор медицинских наук, профессор
Ведущая организация: ГОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический университет
Защита состоится « ___ » ______________________ 2011 г. в ____ часов на заседании диссертационного совета Д. 208.040.05 при ГОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет имени Москва, ул. Трубецкая, стр. 2.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО Первый московский государственный медицинский университет имени Москва, Нахимовский проспект.
Автореферат разослан « ___ » ______________________ 2011 г.
Ученый секретарь диссертационного совета:
доктор медицинских наук, профессор
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы. Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) является одним из наиболее распространенных заболеваний и одной из ведущих причин смерти во всем мире [Mannino D. M., Buist A. S., 2007]. В России ХОБЛ занимает первое место в структуре болезней органов дыхания, существенно опережая бронхиальную астму и пневмонию [, 2004].
ХОБЛ относится к экологически опосредованным заболеваниям и возникает под воздействием различных факторов риска внешней среды, включая профессиональные факторы и курение [Hogg J. C., 2007]. Заболевание протекает с преимущественным поражением дистальных отделов дыхательных путей и паренхимы легких с формированием эмфиземы. В дебюте ХОБЛ развивается воспалительная реакция и иммунопатологические процессы, которые ведут к частично обратимому или с течением времени необратимому ограничению скорости воздушного потока.
Помимо воспаления в патогенезе и прогрессировании ХОБЛ играет роль дисбаланс в системе прооксиданты-антиоксиданты. При избытке прооксидантов и / или истощении системы эндогенных антиоксидантов развивается окислительный стресс. Он характеризуется экспрессией генов провоспалительных цитокинов, инактивацией ряда антипротеаз, стимуляцией секреции слизи в бронхах, повышением экссудации плазмы. Эти изменения обусловливают мощное повреждающее действие на структурные компоненты легких, приводя к необратимым изменениям паренхимы, дыхательных путей и сосудов легких [Rahman I., MacNee W., 1996; Dekhuijzen P. N.R., 2004].
В связи со столь высокой ролью окислительного стресса в патогенезе ХОБЛ, применение препаратов, обладающих антиоксидантными свойствами, при этом заболевании оценивается как весьма актуальное. Наиболее изученным антиоксидантным препаратом, используемым в пульмонологической практике, является N-ацетилцистеин, относящийся к группе муколитических средств [Rahman I. и соавт., 2002].
Ранее было показано, что для подавления окислительного стресса стандартных доз N-ацетилцистеина (600 мг/сутки) может быть недостаточно, поэтому применение высоких доз (1200 – 1800 мг/сутки) в комплексной терапии пациентов с ХОБЛ и оценка их влияния на процессы свободнорадикального перекисного окисления липидов, функциональные показатели и качество жизни (КЖ) больных ХОБЛ остается нерешенной задачей.
Цель исследования. Изучить интенсивность липопероксидных процессов, антиоксидантной активности плазмы крови и показатели качества жизни у пациентов с ХОБЛ разной степени тяжести исходно и в условиях терапии высокими дозами N-ацетилцистеина.
Задачи исследования:
1. Определить исходное состояние липопероксидных процессов и антиоксидантной активности плазмы крови у обследованной группы пациентов с ХОБЛ.
2. Установить взаимосвязь различных клинико-функциональных характеристик пациентов с ХОБЛ, интенсивности липопероксидных процессов и антиоксидантной активности плазмы крови.
3. Исследовать закономерности динамики липопероксидных процессов в условиях длительного лечения пациентов с ХОБЛ высокими дозами препарата N-ацетилцистеин, обладающего антиоксидантной активностью.
4. Провести комплексную оценку эффективности длительного лечения высокими дозами N-ацетилцистеина на клинико-функциональные параметры пациентов с ХОБЛ.
5. Оценить показатели общего и специфического КЖ пациентов с ХОБЛ.
6. Изучить влияние высоких доз N-ацетилцистеина на показатели КЖ пациентов с ХОБЛ.
Научная новизна. Впервые выявлена взаимосвязь интенсивности липопероксидных процессов, антиоксидантной активности плазмы крови и изменений клинико-функциональных параметров у пациентов с ХОБЛ.
Доказано, что длительное лечение пациентов с ХОБЛ высокими дозами N-ацетилцистеина существенно корректирует динамику липопероксидных процессов, антиоксидантной активности плазмы крови, клинико-функциональные характеристики и показатели КЖ.
Впервые сформулирован и обоснован дифференцированный подход к проведению антиоксидантной терапии N-ацетилцистеином пациентам с ХОБЛ.
Практическая значимость. Сформулированы критерии оценки клинической эффективности длительной терапии высокими дозами N-ацетилцистеина, обладающего антиоксидантными свойствами, и ее влияния на КЖ пациентов с ХОБЛ. Разработан дифференцированный подход к назначению N-ацетилцистеина пациентам с ХОБЛ.
Положения, выносимые на защиту:
1. У пациентов с ХОБЛ в фазе стабильного течения заболевания нарастает интенсивность липопероксидных процессов, о чем свидетельствует увеличение генерации активных форм кислорода (АФК) лейкоцитами периферической крови, накопление избытка продуктов свободнорадикального перекисного окисления липидов (СПОЛ) в плазме крови, сочетающееся со снижением антиоксидантной активности крови.
2. Интенсивность липопероксидных процессов и антиоксидантная активность крови коррелируют с клинико-функциональными параметрами пациентов с ХОБЛ: возрастом больных, выраженностью одышки и кашля, тяжестью заболевания и применением ИГКС.
3. У пациентов с ХОБЛ в фазе ее стабильного течения существенно снижено КЖ. При этом у больных, получающих ИГКС, показатели общего и специфического КЖ значительно ниже, чем у пациентов, не получающих ИГКС.
4. Использование высоких доз N-ацетилцистеина в комплексной терапии пациентов с ХОБЛ модифицирует динамику липопероксидных процессов и антиоксидантной активности крови, снижает выраженность респираторных симптомов, повышает переносимость физической нагрузки, оптимизирует легочную функцию и улучшает показатели КЖ через 6 месяцев лечения.
Внедрение результатов исследования. Полученные результаты используются в лечебной работе терапевтического отделения УКБ № 1 Первого МГМУ им. , включены в материалы лекционных курсов и используются в педагогическом процессе со студентами, клиническими ординаторами и интернами на кафедрах факультетской терапии №1 и патофизиологии лечебного факультета Первого МГМУ им. . Акт внедрения № 06/11 от 03.04.11.
Апробация работы. Материалы диссертационной работы доложены и обсуждены на 1-м заседании Клуба молодых ученых (Суздаль, 2010 г.), 20-м Ежегодном Конгрессе Европейского Респираторного Общества (Барселона, 2010 г.), 3-й Ежегодной Конференции врачей общей практики «Актуальные проблемы пульмонологии», проводимой департаментом здравоохранения г. Москвы (Москва, 2011 г.).
Личный вклад автора. Автору принадлежит ведущая роль в выборе направления исследования, анализе и обобщении полученных результатов. В работах, выполненных в соавторстве, автором лично проведена аналитическая и статистическая обработка, научное обоснование и обобщение полученных результатов. Вклад автора является определяющим и заключается в непосредственном участии на всех этапах исследования: от постановки задач, их экспериментально-теоретической реализации до обсуждения результатов в научных публикациях и докладах до внедрения в практику.
Соответствие диссертации паспорту научной специальности. Научные положения диссертации соответствуют формулам специальностей 14.01.04 – «внутренние болезни» и 14.03.03 – «патологическая физиология». Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальностей.
Структура и объем работы. Диссертация изложена на 150 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Текст диссертации содержит 1 схему, 24 таблицы и иллюстрирован 14 рисунками. Библиографический указатель содержит 27 отечественных и 151 зарубежный источник.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ, в том числе 4 статьи в журналах, рекомендованных ВАК Российской Федерации.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Исследование проводилось на кафедре факультетской терапии № 1 лечебного факультета Первого МГМУ им. с 2007 по 2010 гг. и выполнялось на базе Факультетской терапевтической клиники им. .
Обязательными клиническими и функциональными критериями для включения пациентов в исследование были: подтвержденный диагноз ХОБЛ, возраст 40-75 лет, фаза стабильного течения (не менее 4-х недель после завершения предшествующего обострения), способность больного выполнять необходимые процедуры, связанные с исследованием.
Критериями исключения явились: кровохарканье, легочное кровотечение, сопутствующие болезни органов дыхания и тяжелые сопутствующие заболевания других органов, острые или обострение хронических воспалительных заболеваний, злокачественные новообразования любой локализации, язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки в фазе обострения, беременность, повышенная чувствительность к N-ацетилцистеину, прием витаминов А, C, E.
Дизайн исследования
После получения информированного согласия пациентов на участие в исследовании были отобраны 62 человека, отвечающие всем критериям включения и исключения, наблюдавшихся в пульмонологическом кабинете амбулаторно-поликлинического отделения Факультетской терапевтической клинки им. и 30 некурящих лиц без заболеваний органов дыхания, составивших контрольную группу.
Всех пациентов с ХОБЛ разделили на две группы в зависимости от приема ИГКС. В группу 1 вошли пациенты с ХОБЛ, не получавшие ИГКС (n = 31), группу 2 составили больные, получавшие ИГКС (n = 31). С одной стороны, их прием в качестве базисной терапии (в сочетании с бронходилатационными препаратами) свидетельствует о тяжести заболевания, поскольку ИГКС по современным рекомендациям следует назначать пациентам с ХОБЛ при выраженном снижении легочной функции (ОФВ1 менее 50%), а с другой стороны, указывает на активность болезни (наличие частых обострений ХОБЛ).
В дополнение к базисной терапии всем пациентам назначался N-ацетилцистеин (Флуимуцил, Zambon Group, Италия) внутрь по 600 мг 2 раза в сутки (1200 мг/сутки) курсом на 6 месяцев.
В контрольную группу (n = 30), набранную для сравнения исходных показателей липопероксидных процессов и общего КЖ, были включены некурящие больные без патологии органов дыхания, имеющие остеопороз и/или сердечно сосудистые заболевания, встречающиеся с той же частотой, что и у пациентов с ХОБЛ. Больные контрольной группы были сопоставимы с пациентами с ХОБЛ по полу и возрасту.
Методы исследования
Первоначальное клиническое обследование пациентов с ХОБЛ включало в себя целенаправленный активный сбор и анализ жалоб, анамнеза с учетом факторов риска заболевания, физическое обследование. У всех пациентов изучался анамнез курения и его стаж. У активных и бывших курильщиков по формуле рассчитывался индекс курящего человека (ИКЧ), измеряемый как число ежедневно выкуриваемых сигарет в день, умноженное на годы курения и разделенное на 20. Из осложнений ХОБЛ отмечалось наличие дыхательной недостаточности и хронического легочного сердца. Учитывались сопутствующие и патогенетически связанные с ХОБЛ заболевания, особое внимание уделялось сердечнососудистым болезням.
Исходно и далее ежемесячно во время визитов пациентов в клинику проводилась оценка предъявляемых жалоб (кашля, продукции мокроты, одышки), выражаемая в баллах, где 0 – это отсутствие признака, а 3 балла – максимальная выраженность симптома. Дополнительно для оценки влияния одышки на повседневную активность пациента использовалась шкала MRC (Medical Research Council Grading System) [Wedzicha J. A. и соавт., 1999]. Шкала одышки MRC имеет градации от 0 до 4 баллов, где 0 баллов – отсутствие одышки за исключением очень интенсивной нагрузки, а 4 балла – возникновение одышки при минимальной физической активности.
Для оценки состояния органов дыхания, динамики параметров функции внешнего дыхания (ФВД) исходно и через 6 месяцев проводилась спирометрия с использованием портативного прибора Schiller SP-1 (Швейцария). Анализировались форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ), объем форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1), соотношение этих двух показателей (модифицированный индекс Тиффно – ОФВ1/ФЖЕЛ). Во избежание гипердиагностики ХОБЛ дополнительно оценивалась форма кривой «поток-объем». По клиническим и полученным функциональным показателям в с соответствии с международными рекомендациями [GOLD, 2009], оценивалась тяжесть ХОБЛ.
С целью определения переносимости физической нагрузки исходно и через 6 месяцев проводился тест 6-минутной ходьбы (6-МТ) по стандартному протоколу [Enright P. L., Sheril D. L., 1998]. Перед началом и в конце теста оценивались сатурация артериальной крови кислородом (SрO2) и пульс методом пульсоксиметрии на аппарате Nonin 8500 (США), одышка по 10-балльной визуальной шкале Борга, где 0 – нет одышки, 10 – максимальная одышка [Borg G., 1982]. Дистанция, пройденная в течение 6 минут, измерялась в метрах и сравнивалась с должным показателем 6-МТ, рассчитываемым с учетом пола, возраста, роста и веса пациента.
После проведения всех функциональных исследований рассчитывался индекс BODE, суммарно отражающий степень клинико-функциональных нарушений у пациентов с ХОБЛ и учитывающий тяжесть одышки по шкале MRC, индекс массы тела, значение ОФВ1 и пройденную дистанцию в 6-МТ [Celli B. R. и соавт., 2004].
Исследование липопероксидных процессов проводилось исходно пациентам всех сравниваемых групп, а также через 1, 3 и 6 месяцев терапии N-ацетилцистеином пациентам с ХОБЛ и осуществлялось в лаборатории при кафедре патофизиологии лечебного факультета Первого МГМУ им. . Изучение СПОЛ по методике и соавт. (1983) включало в себя оценку уровня генерации АФК лейкоцитами цельной гепаринизированной крови больного путем измерения показателя интенсивности хемилюминесценции базальной (ПИХЛб) – в покое и при стимулированной хемилюминесценции (ПИХЛс) путем добавления корпускулярных частиц зимозана в хемилюминометре (LKB-Wallac модель 1251, Швеция). По соотношению ПИХЛс к ПИХЛб рассчитывали коэффициент активации (КА) лейкоцитов. Активность СПОЛ определяли по методике Douset J. C. (1983) по уровню конечного продукта липопероксидных процессов – малоновому диальдегиду (МДА) в плазме крови. Антиоксидантную активность крови определяли по ее обратному показателю – антиперекисной активности плазмы (АПА) крови по ее устойчивости к инициированию свободнорадикальных процессов перекисью водорода.
Для оценки КЖ пациентов с ХОБЛ в работе использовались два вопросника: общий «Краткий вопросник оценки статуса здоровья» (официальный русскоязычный аналог вопросника Short Form Medical Outcomes Study, SF-36) [Ware J. E. и соавт., 1994] и специальный «Респираторный вопросник госпиталя Святого Георгия» (русскоязычная версия St. George’s Respiratory Questionnaire, SGRQ) [Jones P. W. и сооавт., 1991]. Анкетирование больных проводилось исходно и через 6 месяцев комплексного лечения.
Показатели общего КЖ по SF-36 оценивались по 100-балльной шкале, при этом более высокая оценка соответствовала более высокому КЖ. Вопросник SGRQ, состоящий из 76 вопросов, оценивал специфическое КЖ пациентов с расчетом показателей «симптомы», «активность», «влияние» и «суммарный балл», при этом более высокая оценка соответствовала более тяжелому течению заболевания.
Статистический анализ данных проводилась с использованием пакета прикладных программ SPSS Statistics v17.0, Microsoft Excel. Независимые группы сравнивались методом ANOVA по Крускалу-Уоллису, а для сравнения групп попарно использовался тест Манна-Уитни. Связанные группы сравнивались с использованием рангового дисперсионного анализа по Фридмену, а парное сравнение групп проводилось с использованием теста Вилкоксона. Для выявления взаимосвязей между показателями рассчитывали коэффициент ранговой корреляции Спирмена (rs). Различия или корреляция считались достоверными при значении р < 0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Характеристика больных, включенных в исследование
Обследовано было 62 больных ХОБЛ (36 мужчин и 26 женщин). Средний возраст пациентов составил 66,8 ± 7,5 лет. Во всей выборке преобладали курильщики: активно курили 39 больных (62,9%), бросили курить 9 человек (14,5%) и никогда не курили,6%). У никогда не куривших больных в анамнезе жизни были указания на воздействие профессиональных факторов, таких как, работа в области машиностроения или металлургической промышленности, частый контакт с химикатами. ИКЧ колебался от 10 до 120 пачка/лет, составляя в среднем 42,4 ± 21,7 пачка/лет. Длительность заболевания, оцениваемая по времени с начала постановки диагноза ХОБЛ, не превышала 12 лет, составляя в среднем 4,7 ± 2,9 лет. У обследованных были выявлены все стадии заболевания, а распределение больных по степеням тяжести было практически равномерным.
Исходно у больных ХОБЛ обеих групп базисная терапия включала ингаляционные бронходилататоры. В группе 2 пациенты дополнительно получали ИГКС. Длительность терапии ИГКС составляла в среднем 4,8 ± 1,2 года, доза ИГКС колебалась от 500 до 2000 мкг/сутки, равняясь в среднем 1241,9 ± 444,8 мкг/сутки.
Клинико-демографические данные в сравниваемых группах
Исходно у больных группы 2, получающие ИГКС, несмотря на относительно более молодой возраст, наблюдались более тяжелая респираторная симптоматика, большая выраженность клинико-функциональных расстройств, более отягощенный коморбидный фон, чем у больных группы 1. Общая характеристика сравниваемых групп представлена в табл. 1.
Таблица 1
Исходные клинико-демографические данные в сравниваемых группах
Показатель | Группа 1 (n = 31) | Группа 2 (n = 31) | p | |
Мужчины / женщины, n (%) | 17 (54,8) /,2) | 19 (61,3) /,7) | 0,061 | |
Средний возраст, годы | 68,7 ± 7,7 | 65,0 ± 7,1 | 0,016 | |
Активные курильщики, n (%) | 17 (54,8) | 22 (71,0) | 0,05 | |
Индекс курящего человека, пачка/лет | 39,8 ± 9,9 | 42,9 ± 6,7 | 0,824 | |
Длительность ХОБЛ, лет | 4,2 ± 3,0 | 5,3 ± 2,8 | 0,082 | |
Одышка, балл | 1,7 ± 0,8 | 2,4 ± 0,5 | 0,004 | |
Кашель, балл | 0,9 ± 0,4 | 1,5 ± 0,6 | 0,017 | |
Продукция мокроты, балл | 0,6 ± 0,3 | 1,4 ± 0,6 | 0,0001 | |
Одышка по шкале MRC, балл | 1,5 ± 0,8 | 2,4 ± 1,0 | 0,004 | |
Индекс BODE, балл | 2,1 ± 1,2 | 3,9 ± 1,6 | < 0,001 | |
Стадии ХОБЛ, n | I II | 14 11 6 - | - 8 9 14 | 0,001 |
Клиническая эффективность N-ацетилцистеина у пациентов ХОБЛ
Длительная терапия пациентов N-ацетилцистеином показала высокую клиническую эффективность как у больных ХОБЛ группы 1, так и у пациентов группы 2. Динамика выраженности изучаемых респираторных симптомов у пациентов на фоне лечения высокими дозами N-ацетилцистеина представлена в табл. 2.
Таблица 2
Оценка симптома | Группа 1 (n = 31) | Изменение, % | p1-2 | Группа 2 (n = 31) | Изменение, % | p3-4 | ||
Исходно | Через 6 мес. | Исходно | Через 6 мес. | |||||
1 | 2 | 3 | 4 | |||||
Одышка, балл | 1,7 ± 0,8 | 1,0 ± 0,4 | -41% | 0,035 | 2,4 ± 0,5 | 1,5 ± 0,5 | -38% | 0,005 |
Кашель, балл | 0,9 ± 0,4 | 0,5 ± 0,2 | -44% | 0,002 | 1,5 ± 0,6 | 1,1 ± 0,4 | -27% | 0,003 |
Продукция мокроты, балл | 0,6 ± 0,3 | 0,3 ± 0,1 | -50% | 0,04 | 1,4 ± 0,6 | 0,8 ± 0,3 | -43% | 0,009 |
Динамика оценки респираторных симптомов в сравниваемых группах на фоне лечения N-ацетилцистеином
Уже через 1 месяц после его добавления к базисной терапии у пациентов с ХОБЛ уменьшились выраженность кашля и выделение мокроты. Улучшение отхождения мокроты в начале лечения сменялось уменьшением ее продукции к концу периода лечения. Выраженность одышки уменьшалась у большинства пациентов, начиная с 3-го месяца терапии. Через 6 месяцев лечения в обеих группах больных статистически достоверного улучшения достигли все изучаемые показатели.
Динамика показателей функции внешнего дыхания
При первоначальной оценке легочной функции у пациентов группы 2 все показатели были ниже при сравнении с теми же показателями у больных группы 1. Динамика показателей ФВД представлена в табл. 3.
Таблица 3
Динамика показателей ФВД в сравниваемых группах пациентов
на фоне лечения N-ацетилцистеином
Показатель | Группа 1 (n = 31) | p1-2 | Группа 2 (n = 31) | p3-4 | ||
Исходно | Через 6 месяцев | Исходно | Через 6 месяцев | |||
1 | 2 | 3 | 4 | |||
до бронходилатационного теста | ||||||
ФЖЕЛ, л | 2,7 ± 0,9 | 2,7 ± 0,9 | 0,954 | 2,0 ± 0,6 | 2,0 ± 0,5 | 0,244 |
ФЖЕЛ, % от долж | 84,5 ± 24,9 | 84,1 ± 23,0 | 0,935 | 60,6 ± 22,9 | 62,0 ± 17,0 | 0,242 |
ОФВ1, л | 1,7 ± 0,6 | 1,7 ± 0,7 | 0,492 | 1,0 ± 0,3 | 1,1 ± 0,4 | 0,767 |
ОФВ1, % от долж | 67,3 ± 23,1 | 68,0 ± 23,0 | 0,419 | 40,2 ± 16,6 | 40,2 ± 13,0 | 0,931 |
ОФВ1/ФЖЕЛ | 61,0 ± 7,0 | 61,6 ± 7,8 | 0,793 | 53,8 ± 9,0 | 52,0 ± 8,9 | 0,072 |
после бронходилатационного теста | ||||||
ФЖЕЛ, л | 2,9 ± 0,8 | 3,1 ± 0,8 | 0,045 | 2,6 ± 0,7 | 2,5 ± 0,7 | 0,492 |
ФЖЕЛ, % от долж | 91,3 ± 22,4 | 94,7 ± 20,0 | < 0,001 | 78,5 ± 20,7 | 76,7 ± 19,5 | 0,178 |
ОФВ1, л | 1,8 ± 0,7 | 2,0 ± 0,6 | 0,039 | 1,4 ± 0,4 | 1,3 ± 0,3 | 0,165 |
ОФВ1, % от долж | 73,4 ± 23,6 | 76,1 ± 22,2 | 0,039 | 52,7 ± 16,4 | 51,7 ± 9,0 | 0,069 |
ОФВ1/ФЖЕЛ | 60,3 ± 9,0 | 60,7 ± 9,4 | 0,261 | 54,0 ± 7,7 | 54,0 ± 7,7 | 0,715 |
При изучении динамики показателей отдельно по группам было обнаружено, что у пациентов группы 1 к концу курса терапии наблюдался прирост ФЖЕЛ и ОФВ1, выраженных как в абсолютном значении, так и процентном отношении к должной величине. В то же время у больных группы 2 лечение не сопровождалось достоверными изменениями этих показателей.
Динамика толерантности к физической нагрузке
Исходно обе группы были сопоставимы по большинству показателей, измеряемых в ходе 6-МТ. Отмечалась лишь статистически значимая тенденция к более низким показателям пройденной дистанции и SpO2 у больных группы 2.
Через 6 месяцев после включения высоких доз N-ацетилцистеина в комплексное лечение больных в обеих группах достоверно увеличилась пройденная дистанция, уменьшилась выраженность одышки, и нормализовался ответ сердечнососудистой системы на физическую нагрузку. Эта динамика отражена в табл. 4.
Таблица 4
Результаты теста с 6-минутной ходьбой в сравниваемых группах на фоне лечения N-ацетилцистеином
Показатель | Группа 1 (n = 31) | p1-2 | Группа 2 (n = 31) | p3-4 | ||
Исходно | Через 6 месяцев | Исходно | Через 6 месяцев | |||
1 | 2 | 3 | 4 | |||
6-МТ дистанция, м | 402,9 ± 92,1 | 425,5 ± 92,7 | 0,019 | 377,3 ± 60,3 | 414,0 ± 44,1 | < 0,001 |
6-МТ, % долж | 81,1 ± 15,6 | 85,6 ± 13,3 | 0,01 | 79,1 ± 12,6 | 85,1 ± 8,0 | < 0,001 |
Одышка до, балл | 0,6 ± 0,4 | 0,5 ± 0,3 | 0,230 | 0,5 ± 0,8 | 0,4 ± 0,2 | 0,2 |
Одышка после, балл | 3,2 ± 1,7 | 2,4 ± 1,2 | 0,01 | 3,7 ± 1,1 | 2,9 ± 0,7 | < 0,001 |
SpO2 до, % | 95,3 ± 2,2 | 95,4 ± 2,1 | 0,729 | 93,5 ± 2,5 | 93,7 ± 2,0 | 0,414 |
SpO2 после, % | 94,7 ± 2,4 | 95,2 ± 2,1 | 0,22 | 92,1 ± 3,7 | 93,4 ± 2,9 | 0,4 |
Пульс до, уд/мин | 79,5 ± 16,6 | 75,4 ± 10,9 | 0,012 | 82,8 ± 19,2 | 75,3 ± 10,9 | 0,011 |
Пульс после, уд/мин | 96,5 ± 17,2 | 93,7 ± 12,7 | 0,033 | 99,4 ± 18,0 | 89,1 ± 13,3 | 0,001 |
Сравнивая динамику результатов 6-МТ у больных изучаемых групп, обращает на себя то, что величина пройденной дистанции возрастала более выражено среди больных группы 2 (+ 36,7 м в среднем), нежели среди пациентов группы 1 (+ 22,6 м в среднем). Таким образом, длительное применение высоких доз N-ацетилцистеина оказывало более выраженное благоприятное влияние на физический статус пациентов, получавших ИГКС.
Динамика показателей липопероксидных процессов
При сравнении показателей активности СПОЛ в исследуемых группах и контрольной группе оказалось, что у всех больных ХОБЛ как в группе, так и в группе 2 были достоверно повышены ПИХЛс, КА и содержание МДА в плазме крови. Выявленные различия указывают на усиление интенсивности генерации АФК лейкоцитами периферической крови и накопление продуктов СПОЛ у пациентов с ХОБЛ. Одновременно с этим уровень АПА плазмы крови, в обратной зависимости отражающий антиоксидантную активность крови, был также значимо выше у пациентов с ХОБЛ обеих групп по сравнению с больными из контрольной группы (табл. 5).
Таблица 5
Активность липопероксидных процессов у обследованных пациентов с ХОБЛ до начала лечения N-ацетилцистеином и в контрольной группе
Показатель | Контрольная группа (n = 30) | Группа 1 (n = 31) | Группа 2 (n = 31) | p |
1 | 2 | 3 | ||
ПИХЛб, мВ/с | 92,0 (83,,3) | 25,0 (4,2 – 31,6) | 34,2 (17,9 – 49,9) | p 1-2 = 0,031 p 1-3 = 0,008 p 2-3 = 0,012 |
ПИХЛс, мВ/с | 392,0 (362,7 – 421,3) | 745,6 (380,4 – 923,5) | 713,2 (412,8 – 840,2) | p 1-2 = 0,001 p 1-3 = 0,001 p 2-3 = 0,705 |
КА | 4,3 (4,0 - 5,0) | 17,5 (2,1 – 42,9) | 19,2 (7,2 – 37,0) | p 1-2 = 0,032 p 1-3 = 0,04 p 2-3 = 0,444 |
АПА | 1,8 (1,7 – 2,0) | 2,1 (1,7 – 2,5) | 2,5 (2,0 – 2,7) | p 1-2 = 0,041 p 1-3 = 0,001 p 2-3 = 0,088 |
МДА, мкмоль/л | 1,7 (1,5 – 1,9) | 2,4 (1,6 – 2,6) | 2,0 (1,3 – 2,4) | p 1-2 = 0,003 p 1-3 = 0,045 p 2-3 = 0,031 |
Сопоставив исходные показатели интенсивности СПОЛ в двух группах пациентов с ХОБЛ, выявлен ряд различий: в группе 2 был достоверно выше ПИХЛб на фоне более низкого содержания МДА, а также отмечалась тенденция к более высокой АПА по сравнению с группой 1. При повторных исследованиях показателей окислительного стресса через 1 и 3 месяца лечения N-ацетилцистеином содержание МДА в плазме крови больных группы 1 оставалось более высоким по сравнению с уровнем МДА у больных группы 2. Динамика интенсивности липопероксидных процессов у пациентов с ХОБЛ наглядно представлена на рис. 1-5.
Через 6 месяцев применения N-ацетилцистеина в высоких дозах в составе комплексной терапии ХОБЛ у пациентов группы 1 обнаружено лишь статистически значимое нарастание уровня КА. В то же время у больных группы 2 достоверная положительная динамика отмечена также в отношении ПИХЛб и МДА. Учитывая тот факт, что препараты ИГКС сами по себе обладают антиоксидантной активностью, как ранее было показано в работе Siguira H. и соавт. (2003), можно заключить, что одновременное назначение N-ацетилцистеина с ИГКС для лечения ХОБЛ приводит к суммированию и усилению антиоксидантных свойств, обоих препаратов. Другим механизмом взаимного усиления антиокидантной активности может служить восстановление чувствительности рецепторов к ГКС, что было продемонстрировано в исследованиях Adcock I. M. et al. (2005), Anderson C. S. et al. (2004), Chung K. F. et al. (2010), Ford P. A. et al. (2010) и Moodie F. M. et al. (2004).
Динамика показателей качества жизни
При первоначальной оценке КЖ по вопроснику SF-36 обе группы пациентов были достаточно однородны и сопоставимы, однако выявлено снижение абсолютного большинства показателей по сравнению с оценкой общего КЖ в контрольной группе. В наибольшей степени у пациентов с ХОБЛ оказались снижены показатели шкал «физическая активность» (ФА) и «социальная активность» (СА), при этом в группе 1 СА был достоверно ниже, чем в группе 2.
Через 6 месяцев комплексной терапии ХОБЛ с включением в схему N-ацетилцистеина, улучшилось большинство изучаемых показателей КЖ. У пациентов группы 1 был отмечен достоверный прирост по таким шкалам, как ФА, «роль физических проблем в ограничении жизнедеятельности» (РФ), «боль» (Б), «общее здоровье» (ОЗ), «роль эмоциональных проблем в ограничении жизнедеятельности» (РЭ) и «психическое здоровье» (ПЗ). Наибольшее изменение получено для показателей РЭ (+44,6% от исходного уровня, p = 0,005), ОЗ (+29,3%, p < 0,0001) и РФ (+23,1%, p = 0,046).
У больных группы 2 через 6 месяцев лечения был выявлен достоверный прирост оценок ФА, Б, ОЗ, «жизнеспособность» (ЖС), РЭ и ПЗ по сравнению с исходными их значениями. Самые значительные изменения были получены для показателей РЭ (+53,4% от исходного уровня, p = 0,001), ОЗ (+24,6%, p < 0,0001) и ФА (+23,5%, p < 0,0001).
При сопоставлении двух групп по оценке КЖ по SGRQ, оказалось, что исходно в группе 2 больные воспринимали симптомы ХОБЛ как более тяжелые, а суммарное негативное влияние заболевания на их состояние здоровья было выражено в большей степени, чем в группе 1. Степень ограничения физической активности и влияние психологических проблем, обусловленных ХОБЛ, достоверно не различалось между двумя группами. Оценивая динамику показателей КЖ по SGRQ, были выявлены высоко достоверные и клинически значимые изменения по всем шкалам анкеты SGRQ как в группе 1, так и в группе 2.
Взаимосвязь изучаемых показателей
При изучении взаимосвязи различных клинико-функциональных характеристик пациентов с ХОБЛ с интенсивностью липопероксидных процессов и антиоксидантной активностью плазмы крови было выявлено, что на показатели СПОЛ влияют возраст и пол пациента, выраженность одышки и кашля, ИКЧ и тяжесть заболевания.
Так, высокий ПИХЛб, отражающий усиление генерации АФК, был ассоциирован с женским полом, коррелировал с возрастом (rs = - 0,41, p = 0,007) и высоким индексом BODE (rs = 0,39, p = 0,024).
Низкое содержание МДА в плазме крови прямо коррелировало с выраженностью одышки (rs = - 0,4, p = 0,002) и кашля (rs = -0,26, p = 0,047), тяжестью заболевания (rs = - 0,3, p = 0,025), суммарным индексом BODE (rs = - 0,29, p = 0,028) и обратно – с пройденной дистанцией в 6-МТ (rs = 0,42, p = 0,001).
Уменьшение антиоксидантной активности крови (нарастание АПА плазмы) было отмечено у лиц мужского пола, ассоциировалось с высоким индексом курящего человека (rs = 0,833, p = 0,0001), усилением выраженности одышки (rs = 0,33, p = 0,013), кашля (rs = 0,26, p = 0,045) и тяжести заболевания (rs = 0,44, p = 0,001), и в итоге, с увеличением индекса BODE (rs = 0,35, p = 0,007).
ПИХЛб, ПИХЛс и АПА плазмы были единственными показателями, которые коррелировали с тяжестью бронхиальной обструкции и легочной функцией в целом. Так, при уменьшении ФЖЕЛ и ОФВ1, т. е. нарастании тяжести ХОБЛ, параллельно снижались значения ПИХЛб и ПИХЛс и увеличивалась АПА, и соответственно, уменьшалась антиоксидантная активность крови.
Применение пациентами ИГКС было ассоциировано с более высокими значениями ПИХЛб (rs = 0,45, p = 0,009) и АПА (rs = 0,26, p = 0,048), и более низким содержанием МДА в плазме крови (rs = - 0,3, p = 0,03), однако доза принимаемого ИГКС не влияла на изучаемые показатели.
ВЫВОДЫ
1. У пациентов с ХОБЛ в фазе стабильного течения усилена активность СПОЛ (повышены ПИХЛб, КА и увеличено содержание МДА в плазме крови) на фоне значимо сниженной антиоксидантной активности крови (повышена АПА плазмы) по сравнению с некурящими пациентами того же возраста, страдающими остеопорозом и/или сердечно-сосудистыми заболеваниями и не имеющими патологию органов дыхания.
2. Интенсивность липопероксидных процессов у пациентов с ХОБЛ коррелирует с индексом курящего человека, выраженностью одышки и кашля, толерантностью к физической нагрузке, тяжестью заболевания, определяемой по степени бронхиальной обструкции, и полом пациента.
3. Применение высоких доз N-ацетилцистеина в течение 6 месяцев в комплексной терапии больных ХОБЛ, получающих ИГКС, приводит к статистически значимой положительной динамике показателей липопероксидных процессов (достоверному снижению ПИХЛб и содержания МДА в плазме крови) и существенно не влияет на интенсивность СПОЛ у пациентов, не получающих ИГКС, что свидетельствует о потенцировании антиоксидантного эффекта N-ацетилцистеина в условиях применения ИГКС.
4. Использование высоких доз N-ацетилцистеина в комплексной терапии пациентов с ХОБЛ обеспечивает достоверное уменьшение выраженности расстройств внешнего дыхания, симптомов (кашля, одышки и продукции мокроты), а также нарастание толерантности к физической нагрузке у всех больных через 6 месяцев лечения.
5. Включение высоких доз N-ацетилцистеина на протяжении 6 месяцев в комплексную терапию больных ХОБЛ приводит к статистически значимому увеличению постбронходилатационных значений ОФВ1 и ФЖЕЛ у пациентов, не получающих ИГКС, и не влияет на показатели легочной функции у пациентов, получающих ИГКС.
6. У пациентов с ХОБЛ в фазе стабильного течения отмечено существенное снижение большинства показателей КЖ по сравнению с некурящими больными того же возраста без заболеваний органов дыхания (при оценке по общему вопроснику SF-36). У пациентов, получающих ИГКС, отмечаются большая тяжесть респираторных симптомов и выраженность суммарного негативного влияния заболевания на состояние здоровья по сравнению с пациентами, не получающими ИГКС (при оценке по специфическому вопроснику SGRQ).
7. Применение высоких доз N-ацетилцистеина в комплексной терапии пациентов с ХОБЛ на протяжении 6 месяцев, вне зависимости от приема ИГКС, сопровождается достоверным и клинически значимым улучшением общего и специфического качества жизни.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Исследование интенсивности липопероксидных процессов у больных ХОБЛ можно использовать в качестве дополнительного диагностического критерия оценки степени тяжести заболевания и эффективности лечения.
2. При наличии у пациента тяжелой или крайне тяжелой стадии ХОБЛ и / или применении ИГКС в среднетяжелой стадии ХОБЛ для снижения интенсивности липопероксидных процессов целесообразно назначать N-ацетилцистеин в дозе 1200 мг/сутки.
3. Пациентам с ХОБЛ в фазе стабильного течения для снижения выраженности респираторной симптоматики и повышения толерантности к физической нагрузке рекомендуется добавлять к базисной терапии N-ацетилцистеин в дозе 1200 мг/сутки в течение 6 месяцев.
4. У пациентов с ХОБЛ для комплексной оценки состояния здоровья необходимо проводить изучение общего и специфического КЖ наряду с основными клинико-функциональными методами исследования.
СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ
1. , Капустина обструктивная болезнь легких: особенности у женщин. // Пульмонология. – 2009. – № 2. – С.102-112.
2. , Капустина ли улучшение качества жизни больных хронической обструктивной болезнью легких при проведении антиоксидантной терапии? // Лечащий врач. – 2010. – №9. – С.10-12.
3. , Капустина N-ацетилцистеина в комплексном лечении пациентов с хронической обструктивной болезнью легких. // Клиницист. – 2010. – №1. – С. 64-68.
4. , , Литвицкий длительной антиоксидантной терапии N-ацетилцистеином на показатели оксидативного стресса у больных хронической обструктивной болезнью легких. // Фарматека. – 2010. – №20 (213). – С. 84-89.
5. , Капустина жизни больных хронической обструктивной болезнью легких: влияние высоких доз N-ацетилцистеина. // Справочник поликлинического врача. – 2010. – №2. – С.32-36.
6. , Овчаренко высоких доз N-ацетилцистеина на качество жизни у больных ХОБЛ. // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. – 2010. – №1 (36). – С.32-36.
7. Kapustina V. A., Ovcharenko S. I., Litvicki P. F. The influence of N-acetylcysteine on oxidative stress in patients with COPD. // European Respiratory Journal. Abstracts 20 ERS Annual Congress. – 2010. – 437s. – P2474.
8. , , Литвицкий липопероксидных процессов у больных хронической обструктивной болезнью легких в условиях антиоксидантной терапии. // XVII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: Тезисы докладов. – М., 2010. – С. 490-491.
9. , , Литвицкий жизни больных хронической обструктивной болезнью легких в условиях антиоксидантной терапии // XX Национальный конгресс по болезням органов дыхания: Сборник тезисов. – М., 2010. – С. 418.
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
АПА антиперекисная активность плазмы
АФК активные формы кислорода
Б боль
ЖС жизнеспособность
ИГКС ингаляционные глюкокортикостероиды
ИКЧ индекс курящего человека
КА коэффициент активации лейкоцитов
КЖ качество жизни
МДА малоновый диальдегид
ОЗ общее здоровье
ОФВ1 объем форсированного выдоха за первую секунду
ПЗ психическое здоровье
ПИХЛб показатель интенсивности базальной хемилюминесценции
ПИХЛс показатель интенсивности стимулированной хемилюминесценции
РФ роль физических проблем в ограничении жизнедеятельности
РЭ роль эмоциональных проблем в ограничении жизнедеятельности
СА социальная активность
СПОЛ свободнорадикальное перекисное окисление липидов
ФА физическая активность
ФВД функция внешнего дыхания
ФЖЕЛ форсированная жизненная емкость легких
ХОБЛ хроническая обструктивная болезнь легких
GOLD Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (Глобальная инициатива по ХОБЛ)
MRC Medical Research Council Grading System (Шкала Британского совета по проведению научных исследований в области медицины)
p значение достоверности
rs ранговый коэффициент корреляции Спирмена
SpO2 насыщение гемоглобина кислородом, измеренное методом пульсоксиметрии
SGRQ St. George’s Respiratory Questionnaire (Респираторный вопросник госпиталя Святого Георгия)
SF-36 Short Form Medical Outcomes Study (Краткий вопросник оценки статуса здоровья)
6-МТ тест 6-минутной ходьбы
