Совершенствование системы экспертизы воспроизведенных лекарственных средств при их государственной регистрации (стр. 2 )

Клинические исследования являются наиболее информативным методом контроля взаимозаменяемости воспроизведенных лекарственных средств.

В идеале клиническое исследование должны быть: независимым; многоцентровым; рандомизированным; контролируемым; длительным (средняя продолжительность приема ЛС); с жесткими конечными точками (смерть, инфаркт, инсульт).

На практике, при регистрации генерических препаратов в Российской Федерации клинические или фармакодинамические исследования применялись лишь в единичных случаях.

Сравнительные исследования in vitro проводят для некоторых лекарственных средств в твердых дозированных лекарственных формах немедленного высвобождения системного действия, с учетом биофармацевтических свойств действующего вещества, вспомогательных веществ и лекарственной формы. Такую процедуру («биовейвер») допускают нормативные документы ВОЗ, FDA, а также МЗ Украины. Биовейвер – это процедура, в соответствии с которой определение взаимозаменяемости генерических лекарственных средств проводится на основании оценки их биофармацевтических свойств и эквивалентности in vitro в качестве альтернативы исследованиям биоэквивалентности in vivo.

Выбор препарата сравнения при оценке взаимозаменяемости

генерических лекарственных средств

При всех методах оценки взаимозаменяемости генериков важной задачей является выбор препарата сравнения (референтного препарата). Наилучшим вариантом в качестве референтного препарата является выбор оригинального (инновационного) препарата, однако это не всегда представляется возможным. В различных нормативных документах (ВОЗ, FDA, Методические Указания МЗ РФ) приведены разные подходы к решению данной проблемы.

Выбор референтного препарата согласно нормативной документации FDA

FDA с целью оптимизации выбора референтного препарата подготовило обновляемый документ «Получившие разрешение на маркетинг ЛС с оценками терапевтической эквивалентности» («Оранжевая книга»). В списке референтные препараты, с которыми заявители должны сравнивать свои продукты при помощи исследований биоэквивалентности, помечены словом «yes» в соответствующей колонке. Для препаратов в различных лекарственных формах предусмотрены разные препараты сравнения.

Для лекарственных средств в различных лекарственных формах в «Оранжевой книге» FDA (Orange Book, полное название – Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluation, доступна по электронному адресу www. accessdata. fda. gov/scripts/cder/ob/default. cfm) предусмотрены различные препараты сравнения. При установлении единственного препарата сравнения, которому должны быть терапевтически эквивалентны все генерические лекарственные средства, FDA стремится избежать вариабельности свойств генериков вследствие наличия нескольких референтных препаратов.

В публикуемых перечнях препаратов сравнения в Оранжевой Книге FDA указывается специальный код именно в отношении терапевтической эквивалентности. В категории лекарственных средств под кодом «B» FDA относит такие препараты, которые по разным причинам в настоящий момент нельзя считать терапевтически эквивалентными с соответствующим препаратом сравнения.

В предисловии к «Оранжевой книге» объясняется также, что два биоэквивалентных друг другу препарата могут быть обозначены как референтные, если биоэквивалентность двух зарегистрированных на основании NDA (New drug application) лекарственных средств может быть установлена путем исследования in vitro. Во избежание недоразумений FDA рекомендует обращаться в Службу генерических препаратов (Office of generic drugs — OGD) для получения подтверждения правильности выбора рефернтного препарата.

Выбор референтного препарата согласно нормативной документации ВОЗ

Всемирной Организацией Здравоохранения был разработан Перечень препаратов сравнения, относящихся к Списку Основных Лекарственных средств ВОЗ, который состоит из двух частей:

- список А, с информацией о препарате (торговое наименование и страна, на рынок которой он был выведен впервые), предоставленной производителем инновационного препарата;

- список В, который содержит лекарственные средства, информация о которых не предоставлена производителем инновационного или лидирующего на рынке продукта. В список В включены также препараты, компания-оригинатор которых может быть идентифицирована, или доступен лидирующий на рынке препарат, но информации для включения его в список А недостаточно, то есть разработчик прекратил существование или недоступен. В таких случаях применяется такой же подход, как и в отношении продуктов из группы А.

Используя данный перечень, выбор препарата сравнения согласно ВОЗ проводят следующим образом:

А. Наилучший вариант – зарегистрированный к медицинскому применению в данной стране инновационный препарат.

То есть, используя Перечень, компания, прежде всего, должна определить, присутствует ли на рынке ее страны инновационный препарат из списка А и в случае наличия использовать его в качестве.

Б. Если такового нет, то выбирают препарат из Перечня препаратов сравнения ВОЗ, приобретенный в данной стране.

В. Если такового нет, то выбирают инновационный препарат, зарегистрированный к медицинскому применению в стране с высоким уровнем контроля качества лекарственных средств, приобретенный на фармацевтическом рынке той же страны.

Г. Если такового нет, то выбирают широко распространенный, зарегистрированный к медицинскому применению в стране с высоким уровнем контроля качества лекарственных средств воспроизведенный препарат с достоверными данным об эффективности и безопасности.

В Российской Федерации референтным препаратом в настоящее время является соответствующий оригинальный препарат, зарегистрированный в Российской Федерации, или аналог, получивший наиболее широкое медицинское применение в Российской Федерации. Содержание действующего вещества в исследуемом препарате и препарате сравнения не должно отличаться более чем на 5%.

Как видно из данного подхода, в Российской Федерации в настоящее время какого-либо списка референтных препаратов для установления взаимозаменяемости воспроизведенных лекарственных средств, в отличие от FDA и ВОЗ, пока не существует. Соответственно, создание подобного перечня является одной из необходимых задач клинической фармакологии.

Изучение влияние препарата сравнения на результат

биоэквивалентности

Для оценки взаимозаменяемости лекарственных средств нами были выбраны лекарственные средства – таблетки индапамида и триметазидина немедленного высвобождения. С целью оценки взаимозаменяемости проводился ретроспективный анализ результатов биоэквивалентности указанных препаратов по индивидуальным регистрационным картам. При этом особое внимание было уделено статистическим критериям биоэквивалентности, выбору препарата сравнения и анализу нежелательных явлений.

Для оценки вклада фактора выбора референтного препарата нами были проведены перекрестные расчеты критериев биоэквивалентности для разных препаратов.

С целью выявления НР/НЯ, при ретроспективном анализе индивидуальных регистрационных карт нами также оценивались результаты физикального осмотра, ЧСС, термометрии, АД, ЭКГ и результаты лабораторных показателей. С этой же целью в сравнительном аспекте анализировались любые НЯ, о которых сообщал доброволец, независимо от того связаны ли они по их мнению с приемом исследуемых лекарственного средства.

Ниже представлена характеристика исследований биоэквивалентности, подлежащих ретроспективному анализу.

Объекты исследования

1. препараты индапамида

Испытуемые пол возраст вес рост	Здоровые добровольцы (18) 6 мужчин и 12 женщин 21-45 лет 50-85 кг 159-191 см
Схема построения испытания	Рандомизированное, открытое, перекрестное исследование
Тестируемый препарат (Т1) доза форма выпуска номер серии срок годности прием	Индапамид 2,5 мг таблетки п. о. 010202 до 03.2004 перорально однократно 5 мг (2 таблетки)
Тестируемый препарат (Т2) доза форма выпуска номер серии срок годности прием	Индапрессин 2,5 мг таблетки п. о. 21001 до 10.2003 перорально однократно 5 мг (2 таблетки)
Референс-препарат (R) действующее вещество доза форма выпуска номер серии срок годности прием	Арифон индапамид 2,5 мг таблетки п. о. 2Н1582 08.2007 перорально однократно 5 мг (2 таблетки)
Время отбора проб	до и через 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 5, 8, 24 и 48 часов после приема

2. препараты триметазидина

Испытуемые пол возраст вес рост	Здоровые добровольцы (18) 6 мужчин и 12 женщин 24-43 лет 55-79 кг 164-188 см
Схема построения испытания	Рандомизированное, открытое, перекрестное исследование
Тестируемый препарат (Т1) форма выпуска номер партии срок годности прием	Триметазидин таблетки, п. о. 20 мг 010604 06.2007 перорально, однократно 40 мг (2 таблетки)
Референс-препарат (R1) форма выпуска номер партии срок годности прием	Предуктал таблетки п. о., 20 мг 4Е 4520 05.2007 перорально, однократно 40 мг (2 таблетки)
Время отбора проб	до и через 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 и 12 часов после приема

Испытуемые пол возраст вес рост	Здоровые добровольцы (18) 6 мужчин и 12 женщин 23-45 лет 54-83 кг 155-186 см
Схема построения испытания	Рандомизированное, открытое, перекрестное исследование
Тестируемый препарат (Т2) форма выпуска номер партии срок годности доза прием	Кардитрим таблетки п. о., 20 мг 320604 07.06 40 мг (2 таблетки) перорально, однократно
Референс-препарат (R2) форма выпуска номер партии срок годности доза прием	Предуктал таблетки п. о., 20 мг 1М35 12.04 40 мг (2 таблетки) перорально, однократно
Время отбора проб	до и через 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 12 и 24 часа после приема

Требования к волонтерам

Во все исследования было включено 18 здоровых испытуемых сопоставимых по полу, возрасту и антропометрическим данным (вес, рост).

Критериями включения в исследование являлись:

- возраст 18 – 45 лет;

- отклонение в массе тела добровольца от "идеальной" для данного пола, возраста и роста не более 15%;

- наличие письменного согласия добровольца на включение в исследование.

Критериями исключения из исследования служили:

- наличие клинически значимых аллергических реакций в анамнезе;

- любая патология желудочно-кишечного тракта, печени, почек, сердечно-сосудистой системы (по результатам предварительно проведенных клинико-лабораторных и инструментальных исследований);

- наличие клинически значимых неврологических, сердечно-сосудистых, желудочно-кишечных, печеночных, почечных, иммунных и прочих заболеваний в анамнезе;

- гипертензия (АД выше 140/90 мм рт. ст.) или гипотензия (АД менее 90/60 мм рт. ст.);

- брадикардия (чсс в покое менее 50 уд/мин) или тахикардия (чсс в покое выше 95 уд/мин);

- клинически значимые изменения в биохимическом анализе крови: креатинин выше 1,5 мг/дл; повышение активности щелочной фосфатазы, АСТ, АЛТ;

- психические, физические и прочие причины, не позволяющие адекватно оценивать свое поведение и правильно выполнять условия протокола исследования;

- прием каких-либо лекарственных препаратов за 14 дней до начала исследования и на всем его протяжении;

- употребление алкоголя, кофеин содержащих веществ и ксантинов за 72 часа до исследования и на всем его протяжении;

- курение (за 6 месяцев до начала и на протяжении всего исследования);

- донорская сдача крови менее чем за 30 дней до исследования;

- использование индапамида/триметазидина в качестве лечебного средства менее чем за 30 дней до первичного осмотра и на протяжении всего исследования.

Фармакокинетические исследования проводили по перекрестной схеме, для чего 18 здоровых добровольцев методом простой рандомизации делили на две равные группы. В случайном порядке 9 волонтеров принимали сначала испытуемый препарат, а затем, спустя 14 дней – препарат сравнения. Другая группа добровольцев принимала препараты в обратном порядке. Решение, будет ли доброволец первоначально принимать препарат испытуемый или сравниваемый, было принято случайно. Рандомизация осуществлялась по схеме TR/RT.

Схема исследования

Все добровольцы в период за 1-14 дней до исследования проходили углубленное врачебное исследование (сбор анамнеза, врачебный осмотр, биохимическое исследование крови, общий анализ крови и мочи).

Добровольцы были проинформированы о том, что во время всего исследования они должны соблюдать стандартный режим: не подвергаться физической и психической нагрузке, не употреблять спиртные напитки, кофе и чай, а также не принимать никакие другие лекарственные препараты. В обязанности добровольцев также входило сообщение о любых изменениях режима и самочувствия во время, и после проведения фармакокинетического исследования.

После получения полной информации о ходе проведения исследования, при наличии письменного согласия волонтера, наличии у него всех критериев включения, отсутствии критериев исключения проводилось страхование добровольца в соответствии с требованиями клинических исследований.