Действующее вещество препарата (ципрофлоксацин) относится к 3 классу БКС, то есть имеет «низкую» растворимость и высокую кишечную проницаемость, соответственно, вероятность выявления IVIVC существует в том случае, если процесс растворения для них имеет меньшую скорость, чем процесс абсорбции в ЖКТ. Следует отметить, что для пролонгированных препаратов влияние биофармацевтических свойств ЛВ на вероятность установления IVIVC не такое значимое, как для лекарственных форм немедленного высвобождения.
Профили высвобождения препарата «Цифран ОД» в различных средах растворения приведены на Рисунке 10. Фармакокинетическая кривая препарата приведена на Рисунке 11.
Для установления IVIVC оценивали взаимосвязь между суммарным фармакокинетическим параметром MRTin vivo и соответствующим параметром высвобождения MDTin vitro, то есть в ходе исследования проводили выявление корреляции уровня В.
Рис.10. Профиль высвобождения ЛС «Цифран ОД» в буферных средах.
Рис.11. Фармакокинетическая кривая препарата «Цифран ОД».
Фармакокинетические параметры и среднее время высвобождения препарата «Цифран ОД» приведены в Таблице 5. Корреляционная зависимость между изучаемыми параметрами приведена на Рисунке 12.
Таблица 5
Фармакокинетические параметры и среднее время высвобождения препарата «Цифран ОД»
Cmax, нг/мл | Tmax, ч | AUC0-t, нг*ч/мл | Cmax/AUC0-t, ч-1 | MRTin vivo, ч | MDTin vitro, мин |
1306,5 | 3,4 | 7704,5 | 0,174 | 4,090 | 5,287 |
Рис.12. Корреляционная зависимость между параметрами MRTin vivo и MDTin vitro для препарата «Цифран ОД».
Основные параметры уравнения корреляционной зависимости приведены в Таблице 6.
Таблица 6
Параметры уравнения корреляционной зависимости
Коррелируемые параметры | Параметры уравнения | |||||
a | b | r | n | p | ||
In vivo | MRTin vivo, ч | 0,982 | 1,07 | 0,957 | 18 | 0,0001 |
In virto | MDTin vitro, мин |
Рассчитанный коэффициент корреляции r составил 0,96. Таким образом, установлены математические зависимости между параметрами экспериментальной фармакокинетики исследуемого препарата и скоростью его высвобождения in vitro, что согласуется с высокой вероятностью установления IVIVC для пролонгированных лекарственных форм.
Установление in vivo – in vitro корреляции лекарственного средства ибупрофена немедленного высвобождения
Действующее вещество препарата «Ибупрофен» относится ко 2 классу БКС («низкая» растворимость и «высокая» проницаемость). Несмотря на то, что для лекарственных форм с немедленным высвобождением вероятность установления достоверной IVIVC невелика, такую попытку можно предпринять для ЛС, содержащих действующее вещество из 2 класса БКС. Профили высвобождения препарата «Ибупрофен» в различных средах растворения приведены на Рисунке 13. Фармакокинетическая кривая препарата приведена на Рисунке 14.
Для установления IVIVC проводили расчет фармакокинетического параметра MRTin vivo и параметра растворения MDTin vitro, для попытки установления корреляции уровня В.
Рис.13. Профили высвобождения ЛС «Ибупрофен» в 3 буферных средах.
Рис.14. Фармакокинетическая кривая препарата «Ибупрофен».
Следует обратить внимание на «очень быстрое» высвобождение ибупрофена из лекарственной формы – для рН 6,8 вся дозировка действующего вещества высвободилась в течение 10 мин. Кривая высвобождение для среды растворения рН 4,5 достигла насыщения к 15 мин, при этом доля высвободившегося ибупрофена достигла около 40 %. Это явление связано с тем, что граница высвобождения действующего вещества в данных условиях лимитируется его низкой растворимостью в ацетатном буфере, таким образом, для обработки данных следует учитывать только кривую высвобождения рН 6,8. Таким образом, на основании высвобождения in vitro достоверно рассчитать параметр MDTin vitro не представляется возможным, поскольку очевидно, что полное высвобождения ЛВ из препарата происходит в течение интервала времени менее 10 мин, при этом на данном участке кривой растворения не имеется других временных точек. Сделать вывод о наличии in vivo-in vitro корреляции не представляется возможным.
ОБЩИЕ ВЫВОДЫ
1. На основании анализа статистических данных федерального и регионального уровней в сфере обращения лекарственных средств, сформулированы направления совершенствования системы экспертизы воспроизведенных лекарственных средств при их государственной регистрации.
2. Проведен анализ нормативно-правовой базы, регламентирующей объем экспертизы материалов воспроизведенных лекарственных средств при их государственной регистрации в РФ.
3. Проведен анализ документации, регламентирующей подходы к оценке эффективности и безопасности воспроизведенных лекарственных средств за рубежом, а также установлению взаимозаменяемости данных препаратов.
4. Разработаны методологические принципы изучения эквивалентности воспроизведенных препаратов с учетом гармонизации требований по вопросам эффективности и безопасности.
5. Предложен системный подход к решению вопроса о взаимозаменяемости воспроизведенных лекарственных средств.
6. Оценена возможность процедуры «биовейвер» при экспертизе материалов заявляемых к регистрации воспроизведенных лекарственных средств;
7. На основании изучения возможности применения in vitro-in vivo корреляции для препаратов различных фармакологических групп утверждены рекомендации федерального уровня для разработчиков и производителей лекарственных средств по ее использованию.
8. Предложен список референтных препаратов для проведения исследований биоэквивалентности, сравнительной кинетики растворения и процедуры «биовейвер».
9. Изучена кинетика растворения и фармакокинетические свойства 3 ЛС пролонгированного действия (триметазидина, индапамида и ципрофлоксацина) и 1 ЛС немедленного высвобождения (ибупрофена). Предпринята попытка установить in vivo-in vitro корреляцию уровня В для изучаемых ЛС. По результатам математической обработки данных, сделано заключение о наличии такой корреляции для ЛС триметазидина (r = 0,97), индапамида (r = 0,94) и ципрофлоксацина (r = 0,96) и отсутствии такой корреляции для ЛС ибупрофена.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Правила составления, изложения и оформления стандартов качества на фармацевтические субстанции: Метод. рекоменс.
2. Методические рекомендации для разработчиков и производителей лекарственных средств по оценке эквивалентности in vitro генерических лекарственных средств согласно процедуре «биовейвер».-Москва, 2010. – 16 с.
3. Методические рекомендации для разработчиков и производителей лекарственных средств по изучению сравнительной кинетики растворения твердых дозированных лекарственных форм.- Москва, 2010. – 28 с.
4. Методические рекомендации для разработчиков и производителей лекарственных средств по выбору препарата сравнения (референтного препарата) для проведения исследований биоэквивалентности, сравнительной кинетики растворения и процедуры «биовейвер».- Москва, 2010. – 13 с.
5. , Мацулевич пробиотических бактерий в формировании противоинфекционной резистентности //Вестник Росздравнадзора.-2009.-№ 6.-С.32-33.
6. Государственный реестр лекарственных средств. - М., 2009. - Т.I., часть 1.
7. Государственный реестр лекарственных средств. - М., 2010. - Т.I., часть 1.
8. , Давыдова гриппа //Ремедиум.-2010.-№ 1.-С.14-18.
9. , Давыдова и пандемический грипп в России – ситуация под контролем //Фармацевтичный кур'ер (Украина– С.55-60.
10. Давыдова фармпромышленности России … или по мотивам стратегии //Ремедиум.-2010.-№4.-С.7-13.
11. Российский фармацевтический рынок. Итоги 2009 г. /, , и др. //Ремедиум.-2010.-Спец. вып.- 159с.
12. , , Шохин «Растворение» в контроле качества лекарственных средств //Ремедиум.-2010.-№5.-С.42.
13. Оценки взаимозаменяемости генерических лекарственных средств при их государственной регистрации /, , //Вiсник ФармацIÏ (Украина).-2010.-№2.-С.61-63.
14. Установление взаимозаменяемости воспроизведенных лекарственных средств /, , //Ремедиум.-2010.-№7.-С.36-38.
15. Эквивалентность генерических лекарственных средств /, , //Фармация и медицина (Республика Казахстан).-2010.-№5-6.-С.16-19.
16. Виды эквивалентности генерических лекарственных средств: современный взгляд /, , //Рецепт (Республика Беларусь).-2010.-№3.-С.61-65.
17. Оценки соответствия эффективности и безопасности генерического лекарственного средства с препаратом сравнения при его государственной регистрации /, , //Рецепт (Республика Беларусь).-2010.-№4.-С.44-47.
18. Подходы к оценке эквивалентности воспроизведенных лекарственных средств в современной фармацевтической практике /, , //Вiсник ФармацIÏ (Украина).-2010.-№3.-С.66-68.
19. Изучение in vivo-in vitro корреляции для пролонгированного лекарственного средства триметазидина /, , и др. //Медицинский альманах.-2010.-№4.-С.60-62.
20. Изучение сравнительной кинетики растворения и биофармацевтических свойств лекарственных средств кетопрофена /, , и др. //Фармация.-2010.-№8.-С.22-25.
21. Процедура «биовейвер»: современные подходы и общие рекомендации для оценки эквивалентности in vitro лекарственных средств немедленного высвобождения /, , и др. //Рецепт (Республика Беларусь).-2010.-№5.-С.33-39.
22. Установление in vivo in vitro корреляции для пролонгированных лекарственных средств /, , и др. //Фармацевтичный кур'ер (Украина№4 – С.51-54.
23. Давыдова и воспроизведенные лекарственные средства – реалии современного фармацевтического рынка //Ремедиум.-2011.-№2. – С.69-70.
24. In vivo – in vitro корреляция (IVIVC): современный инструмент для оценки поведения лекарственных форм в условиях in vivo /Г. В.Раменская, , и др. //Медицинский альманах.-2011.-№1.-С.222-226.
25. Давыдова эквивалентности воспроизведенных лекарственных средств /Рецепт (Республика Беларусь).-2011.-№2.-С.33-39.
26. Application of scientifically justified biowaiver for immediate-release solid oral dosage forms, containing BCS Class III drug (atenolol) /Shohin I. E., Ramenskaya G. V., Vasilenko G. F. etc. //International Journal of Pharmaceutical Sciences (www. ijps. info) R. R.College of Pharmacy Jan-April 2011, 3(1), P.918-923.
27. Изучение in vivo-in vitro корреляции для пролонгированного лекарственного средства ципрофлоксацина /, , и др. //Фармация.-2011.-№2.-С.41-43.
28. Современные подходы к валидации методик испытания «растворение» /, , //Химико-фармацевтический журнал.-2011.-том 45.- №3.-С.92-95.
29. Биофармацевтическая классификация лекарственных веществ по их растворимости и метаболизму (BDDCS): роль метаболизма и элиминации в оценке взаимозаменяемости воспроизведенных ЛС (обзор) /, , и др. //Биомедицина.-2011.-№1.-С.50-57.
30. Процедура «биовейвер» для витаминных препаратов на примере воспроизведенных лекарственных средств фолиевой кислоты /, , и др. //Вестник Росздравнадзора.-2011.-№1.-С.64-68.
31. О Европейской Фармакопее и ее русском издании /, , //Ремедиум.-2011.-№4.-С.47-50.
32. Давыдова эквивалентности воспроизведенных лекарственных средств //Фармация.-2011.-№3.-С.51-53.
33. Выбор препарата сравнения при оценке взаимозаменяемости генерических лекарственных средств /, , и др. /Медицинский альманах.-2011.-№3.-С.40-42.
34. Российский фармацевтический рынок. Итоги 20010 г. /, , и др. //Ремедиум.-2011.-Спец. вып.- 144с.
35. Определение равновесной биофармацевтической растворимости на примере субстанции пироксикама /, , и др. //Биофармацевтический журнал.-2011.-№3.-С.39-42.
36. Обзор требований к исследованиям биоэквивалентности генерических лекарственных средств. Требования FDA /, , и др. //Ремедиум.-2011.-№5.-С.54-56.
37. Обзор требований к исследованиям биоэквивалентности генерических лекарственных средств. Требования EMA /, , и др. //Ремедиум.-2011.-№6.-С.74-77.
38. Обзор требований к исследованиям биоэквивалентности генерических лекарственных средств. Требования ВОЗ и Министерства здравоохранения Канады. , , и др. //Ремедиум.-2011.-№7.-С.62-65.
|
Из за большого объема этот материал размещен на нескольких страницах:
1 2 3 4 |
