«Атопическая болезнь» у детей: возрастная эволюция, роль неинфекционных и инфекционных факторов в ее формировании

Опубликовано в Сборнике аннотированных докладов III Всероссийской научно-практической конференции «Инфекционные аспекты соматической патологии у детей», - Москва, 2010.

«Атопическая болезнь» у детей: возрастная эволюция, роль неинфекционных и инфекционных факторов в ее формировании

, ,

УО «Белорусская медицинская академия последипломного образования»

Кафедра педиатрии, зав кафедрой профессор

г. Минск

Аллергические болезни в настоящее время являются наиболее распространенными заболеваниями. По данным ВОЗ они выявляются более чем у 30% людей на земле [2, 3,6]. В связи, с чем проблема аллергических заболеваний давно превратилась в глобальную проблему человечества. Наиболее часто встречаются аллергические болезни кожи (около 20%) и респираторного тракта (около 10-15%), среди них особую значимость имеет жизнеугрожающее заболевание – астма [1,2, 4, 9].

Среди аллергических заболеваний выделяют группу классических атопических болезней. В нее входят атопическая бронхиальная астма (БА), аллергический ринит (АР) и атопический дерматит (АтД), развивающиеся на фоне выраженной наследственной предрасположенности и нарушения равновесия симпатической и парасимпатической регуляции соответствующего органа или системы [1, 3,8, 10].

Причиной атопических болезней являются экзогенные аллергены: бытовые (например. домашняя и библиотечная пыль), пыльцевые (пыльца трав, деревьев), эпидермальные (перхоть и шерсть животных), пищевые, лекарственные, биологические (насекомые, гельминты, микроорганизмы), химические (все виды макро - и микромолекулярных веществ)[1,2, 5].

Современное понимание иммунологических механизмов атопии открывает новые возможности для ее терапии [2, 4, 6, 7]. Атопия - это способность организма к повышенной выработке иммуноглобулина Е (IgE) в ответ на воздействие антигенов окружающей среды. Природа атопии комплексна, в ее развитии участвуют как генетические, так и внешнесредовые факторы. В основе атопии лежат нарушения иммунитета, при которых наблюдается дисбаланс между Т-хелпер-1(Тh1) и Т-хелпер-2 (Тh2)-клетками в сторону повышения активности последних. Th2-клетки синтезируют интерлейкины (ИЛ-4, ИЛ-13, ИЛ-5), которые стимулируют В-клеточную продукцию IgЕ, индуцируют активность и пролиферацию эозинофилов, увеличивают экспрессию антигенов гистосовместимости II класса, служат фактором роста тучных клеток. Особенностью IgЕ является избирательная способность фиксироваться с помощью высокоаффинного рецептора (Fc RI) с тучными клетками. При взаимодействии аллергена с IgЕ, фиксированными на поверхности тучных клеток, возникает их активация с последующим высвобождением медиаторов аллергии (гистамина, триптазы, лейкотриенов, простагландинов и фактора активации тромбоцитов), которые вызывают отек, повышение сосудистой проницаемости, гиперсекрецию слизистых желез, сокращение гладкой мускулатуры, раздражение периферических нервных окончаний, а также стимулируют миграцию эозинофилов и Тh2-клеток в покровные ткани (слизистые оболочки, кожа). Это приводит к развитию в них аллергического воспаления, составляющего основу клинических проявлений аллергических (атопических) заболеваний [2, 5]. Хорошо известно, что тучные клетки опосредуют раннюю фазу аллергического ответа путем выброса ряда биологически активных веществ и триптазы, которая активирует специфические рецепторы на эндотелиальных и эпителиальных клетках. Активация этих рецепторов запускает каскад реакций, повышающих экспрессию молекул адгезии, вызывающих хемотаксис эозинофилов, которые в свою очередь запускают позднюю фазу аллергического ответа и участвуют в поддержании воспалительной реакции в тканях [2, 5]. Первая манифестация атопии в детском возрасте часто проявляется «аллергическими» симптомами, такими как диарея, бронхоспазм и кожные высыпания, и только позднее могут определяться ответственные IgE антитела. Установлено, что при наличии атопической предрасположенности в течение первых 3-4 лет с момента старта атопии – у половины формируются сочетанные хронические аллергические болезни – дерматит + астма + ринит, то есть - по существу стартует «атопическая болезнь» [1, 2 ,4, 5, 9].

Цель исследования: определить характер клинических и иммунологических показателей на разных этапах возрастной эволюции атопических болезней, то есть при различных их сочетаниях (астма, дерматит, ринит) у детей и подростков.

Материалы и методы исследования:

Исследования проводились на базе Республиканского детского аллергологического центра (4-я детская городская клиническая больница г. Минска). Нами обследовано 123 ребенка в возрасте от 7 до 17 лет (средний возраст детей - 11,3 ± 0,23 лет), страдающих сочетанными формами атопических заболеваний (дерматит, ринит, астма). Контрольную группу составили 50 здоровых детей аналогичного возраста и пола. Среди обследованных – 69 девочек (средний возраст - 11,6 + 0,33 года) и 54 мальчика (средний возраст – 11,03 ± 0,32 года). Обследованные дети были разделены на две группы: 1-ю группу составили дети с изолированным атопическим дерматитом – 71 ребенок (25 - мальчики, 46 - девочки) (группа сравнения); 2-я группа – дети с различными сочетаниями аллергических заболеваний - 52 ребенка (29 – мальчики, 23 – девочки): с сочетанием астмы, дерматита и ринита - 20 детей (14 – мальчики, 6 – девочки); с сочетанием дерматита и ринита - 18 детей (9 - мальчики, 9 - девочки); с сочетанием астмы и дерматита - 14 детей (6 - мальчики, 8 - девочки).

Всем детям проведено общеклиническое и аллергологическое обследование, включающее кожные скарификационные пробы с бытовыми, пищевыми, пыльцевыми и эпидермальными аллергенами. Изучен генеалогический анамнез, анамнез жизни, анамнез болезни, характер питания на первом году жизни. В рамках лабораторно-диагностического раздела иммунологическими методами проведены: определение экспрессии CD-антигенов лимфоцитами и мононуклеарами периферической крови (CD3 –общая субпопуляция Т-лимфоцитов, CD4 – Т-хелперы, CD8 – Т-супрессоры, CD20 – В-лимфоциты, CD25, HLA-DR, HLA-ABC - клетки экспрессирующие маркеры ранней и поздней активации лимфоцитов), определение фагоцитарной активности нейтрофилов (ФП –фагоцитарный показатель, ФЧ – фагоцитарное число), концентрации иммуноглобулинов (IgG, IgA и IgM) в сыворотке крови, количественное определение общего IgE в сыворотке крови, а также определение концентрации IgG, IgA, IgAs и IgM в слюне. Статистическую обработку данных, полученных в результате исследований, проводили традиционными методами вариационной статистики с использованием программ Statsoft Statistica 6.0, «Primer of Biostatistics» (Version 4.03 by Stanton A. Glantz). Достоверность различий между группами оценивали с помощью критерия t Стьюдента.

Полученные результаты.

К высоким факторам риска возникновения аллергической патологии у детей относят отягощение наследственности по аллергическими реакциями и заболеваниями. Получены доказательства участия генов иммунного ответа в продукции специфических IgE-антител, генетической детерминированности противовоспалительных цитокинов, гиперреактивности бронхов и кожи [2].

В результате проведенного нами исследования установлено, что в группе детей с изолированным АтД - 56% пациентов имели наследственную отягощенность по атопическим заболеваниям (чаще по линии матери - 55%).

В группе детей с сочетанием атопических заболеваний (астма, дерматит, ринит) у 65 % отмечалась наследственная отягощенность по атопическим болезням, причем одинаково часто и по линии матери (38 %), и по линии обоих родителей (38%), по линии отца – у 24%.

При сочетании двух заболеваний (астма - дерматит или дерматит – ринит) у 42% выявлена отягощенная наследственность (по линии матери – у 46% , по линии отца – у 46%, а по линии обоих родителей только у 8%).

К «атопическим заболеваниям» в основном относят типичные аллергические заболевания: астму, ринит, желудочно-кишечные симптомы и характерные поражения кожи. В типичных случаях у пациента с атопией с возрастом развивается спектр «атопических заболеваний», определяемый как «атопический марш». В первые годы жизни преобладают желудочно-кишечные и экзематозные кожные симптомы, чаще вызываемые пищевыми аллергенами. Астма и ринит (на ингаляционные аллергены) развиваются позже [2, 5].

По нашим данным установлено, что на первом году жизни у 81% детей развивалась пищевая аллергия и у 62% - АтД, формирование этих заболеваний к 3-х летнему возрасту отмечалось только у 5% и 11% детей соответственно. Развитие симптомов ринита и астмы чаще отмечалось у детей в возрасте старше 5 лет (81% и 73% соответственно) (рисунок 1).

 

Рисунок 1 - Возрастной аспект «аллергического марша» у детей

В антенатальном периоде основным фактором, способствующим сенсибилизации организма, являлась значительная аллергенная нагрузка на плод в результате приема медикаментов матерью, избыточного употребления ею пищевых продуктов, обладающих высокой сенсибилизирующей активностью, высокого уровня экспозиции к пыльцевым аллергенам и аэроаллергенам жилищ, воздействия профессиональных химических вредностей, курения. Сенсибилизацию плода помогла также инициировать перенесенная матерью во время беременности вирусная инфекция [3, 4, 7]. 

В постнатальном периоде риск возникновения аллергических реакций и заболеваний у детей могли повышать излишнее употребление высоко аллергенных продуктов, а также ранний перевод детей на искусственное вскармливание. По результатам наших исследований установлено, что 30% детей, страдающих сочетанными формами атопических заболеваний (астма+ дерматит+ринит или астма+дерматит, ринит+дерматит), с рождения находились на искусственном вскармливании, с 3-х месяцев – 28%, с 6-и месяцев – 24%.

  В развитии аллергических заболеваний у детей важную роль играла пищевая аллергия. Проблема пищевой аллергии у детей - это прежде всего развитие кожной и гастроинтестинальной аллергии к белкам коровьего молока, яиц, злаков, преобладающей среди манифестных форм аллергии у детей раннего возраста. У 64% детей с изолированным АтД пищевая аллергия являлась ведущим факторов в развитии симптомов заболевания. У детей, имевщих сочетанные формы аллергических заболеваний – пищевая аллергия имела значительно меньший вклад (17% при сочетании астмы, дерматита, ринита; 18% - при сочетаниях ринит+дерматит или астма+дерматит) (рисунок 2).

 

Рисунок 2 - Характер сенсибилизации у детей с сочетанием аллергических болезней

По данным литературы [1, 2], существуют определенная последовательность развития сенсибилизации и возрастные особенности развития аллергических болезней у детей. С возрастом сенсибилизация к пищевым аллергенам у детей уменьшается. По результатам нашего исследования, приблизительно у половины детей с пищевой аллергией в анамнезе к 3-5 годам появлялась повышенная чувствительность к ингаляционным, бытовым, пыльцевым аллергенам. У одной трети детей к этому возрасту развивались поллинозы (рисунок 3).  

Аэроаллергены жилищ (аллергены домашней пыли, Dermatophagoides pteronyssinus, Dermatophagoides farinaе) выступали как ведущая причина возникновения аллергических болезней органов дыхания у детей (атмы, ринита). Существенное значение сенсибилизации к микроклещам домашней пыли в развитии обострений АтД и сочетанных проявлений АтД и астмы у детей. Возникновение аллергических заболеваний органов дыхания у ряда детей обусловлено сенсибилизацией к аллергенам домашних животных (чаще кошки, собаки) (рисунок 2).  Сенсибилизация к пыльцевым аллергенам являлась причинно значимой в развитии аллергического процесса в среднем у 20% детей с аллергическими заболеваниями, при этом отмечалось возрастание роли пыльцевой сенсибилизации в формировании аллергической патологии с увеличением возраста детей (рисунки 2,3).

 

Рисунок 3 - Возрастной аспект характера сенсибилизации

В развитии аллергических заболеваний определяющее значение имели изменения в функционировании иммунной системы. Возникновение атопических болезней связано с IgE-опосредуемыми аллергическими реакциями. При аллергологическом обследовании детей, страдающих АтД, аллергическим ринитом, атопической астмой выявлялось увеличение уровня общего IgE и обнаруживались специфические IgE-антитела к различным группам экзогенных аллергенов. Не исключается также участие IgG4 в патогенезе атопических болезней у детей. В развитии атопических заболеваний у детей установлена роль увеличения продукции общего IgE. Нарушение координации Т - и В-лимфоцитов. Гиперпродукция IgE обусловливается активацией Th2-лимфоцитов и связанным с ней повышенным синтезом маркеров хронического аллергического воспаления - ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-10, ИЛ-13 [7, 9].

По результатам исследований иммунологических показателей у детей, страдающих сочетанными формами атопических заболеваний, нами выявлен ряд особенностей. При сравнении с аналогичными показателями у детей контрольной группы для пациентов с различными сочетаниями атопических болезней установлено достоверное повышение количества Т-лимфоцитов (CD3+-клеток) (в группе АД+АР и у детей с изолированным АД) (Р<0,05) и достоверное снижение содержания CD8+-клеток, обладающих супрессорной активностью (Р<0,01) у детей всех групп. Это обуславливает значительное повышение иммунорегуляторного индекса (соотношение CD4+/CD8+) (Р<0,01) (табл. 1).

Таблица 1 - Иммунологические показатели у обследованных детей (M±m)

Параметры	Дети с сочетанием БА+АД, n=14	Дети с сочетанием БА+АД +АР n=20	Дети с сочетанием АД+АР, n=18	Дети с АД, n=41	Контрольная группа, n=50
Средний возраст (лет)	11,5 ± 0,5	10,6±0,7	11,4±0,51	11,0±0.4	11,6 ± 0,37
CD3 (%)	61,1 ± 1,7	60,6±4,34	65,5±1,8*	63,7±1,4*	59,6 ± 0,7
CD3 (кл/л х106)	1118,3 ± 57,5	1383,8±78,6*	1241,2± 65,1	1259,1±97,5	1068,9 ± 36,9
CD4 (%)	43,4 ± 1,1	42,7±3,2	44,6±1,5	45,9±1,6	43,4 ± 0,4
CD4 (кл/л х106)	475,6 ± 35,7	578,6,1±75,4	544,8± 41,1	583,1±57,1	464,5 ± 17,1
CD8 (%)	22,9±1,3**	21,9±2,0**	23,3±0,9**	22,3±1,3**	30,5 ± 0,5
CD8 (кл/л х106)	255,1 ±26,6*	294,4±43,3	287,5±26,9	288,4±32,7	322,2 ± 10,7
CD4/CD8	2,0 ± 0,1**	2,0±0,17**	1,9±0,1**	2,28±0,2**	1,4 ± 0,05
CD25 (%)	8,2 ± 1,3*	6,7±1,15*	7,3±0,9*	7,9±1,1*	5,4 ± 0,5
HLA-DR (%)	13,6 ± 3,4*	10,2±1,7*	11,3±2,4	16,2±5,7*	6,4 ± 0,4
HLA-ABC( %)	86,2 ± 2,6	68,7±8,	80,7±4,0	70,9±5,4	91,3 ± 0,8
CD20 (%)	13,7±0,8**	13,7±1,75*	14,4±1,02**	15,2±1,36*	17,9 ± 0,3
CD20 (кл/л х106)	259,1 ± 20,3	308,6±43,1	278,6±32,2	277.8±28,8	321,2 ± 11,8
IgG (г/л)	9,6 ± 0,4	9,5±0,9	9,8±0,4	9,9±0,3	10,6 ± 0,3
IgA (г/л)	1,2±0,05**	1,07±0,06**	1,18±0,05**	1,37±0,07**	1,4 ± 0,05
IgM (г/л)	1,07 ± 0,05*	0,88±0,04	1,01±0,04*	1,09±0,04**	0,9 ± 0,04
IgE (IU/ml)	424,7±62,5**	881,6±167,4**	332,8 ±85,2**	406,5±34,1*	104,5 ± 12,2
Эозинофилы (%)	2,9 ± 0,3**	3,2±1,15*	3,1 ± 0,3*	2,9±0,44*	1,9 ± 0,1
Эозинофилы (кл/л х106)	132,5 ± 29,3	198,9±30,8*	154,4± 33,5	139,2±26,0	88,1 ± 6,9
ФП, %	45,1 ± 1,6	41,4±2,3	45,1±1,6	43,8±1,2	44,1 ± 0,5
ФЧ, ед.	4,1±0,1**	3,5±0,21**	3,9±0,1**	3,6±0,1**	5,1 ± 0, 1
Ig G, мг/мл (слюны)	0,1 ± 0,01	0,12±0,03	0,09±0,01	0,09±0,01	0,08 ± 0,02
Ig A, мг/мл (слюны)	0,1 ±0,02*	0,07±0,01**	0,07±0,01*	0,08±0,01**	0,2 ± 0,04
Ig As, мг/мл (слюны)	0,67± 0,1	0,63±0,1	0,55±0,09	0,72±0,1	0,7 ± 0,05
Ig M, мг/мл (слюны)	0,03±0,004	0,02±0,005*	0,02±0,007	0,03±0,006	0,04 ± 0,004

Примечание - * Достоверность различий в сравнении с контролем (P<0,05)

**Достоверность различий в сравнении с контролем (P<0,01)

Установлено повышение относительного содержания клеток экспрессирующих маркеры ранней и поздней активации лимфоцитов (CD25+-клеток и HLA-DR+-клеток) (Р<0,05), а также значительное увеличение процентного и абсолютного содержания эозинофилов в периферической крови у детей всех групп (таблица 1).

При изучении показателей гуморального звена иммунитета у детей, страдающих атопическими заболеваниями (различные их сочетания), выявлен ряд отличий (сравнение с данными контрольной группы) (табл. 1). Отмечено значительное снижение процентного содержания В-лимфоцитов (CD20+-клеток) и повышение концентрации IgЕ в сыворотке крови. Дисгаммаглобулинемия у детей с различным сочетанием атопических болезней характеризовалась повышением концентрации IgМ (в группах детей с АД, АД+АР и БА+АД) и снижением концентрации IgA в сыворотке крови (во всех группах). У детей с атопическими болезнями установлена отрицательная корреляционная взаимосвязь между концентрацией IgE сыворотки крови и процентным содержанием CD8+-клеток (r=-0,67, Р<0,05).

Показатель фагоцитарного числа у обследованных пациентов был достоверно сниженным по сравнению с данными контроля (Р<0,01). Для всех детей с атопическими заболеваниями установлено достоверное снижение концентрации IgA в слюне (Р<0,05) (таблица 1). При сравнении иммунологических показателей у пациентов различных групп (АД; АД+АР; БА+ДА; БА+АР+АД) достоверных различий не установлено.

Выводы:

1. Атопические заболевания чаще возникают у детей, имеющих генетическую предрасположенность к аллергическим болезням, особенно по материнской линии. Их формированию способствует сенсибилизация пищевыми продуктами матерей в период беременности, ранний перевод детей на искусственное вскармливание и рано (на первом году жизни) проявляющаяся пищевая сенсибилизация у детей.

2. Клинические проявления атопических болезней у детей характеризуются последовательностью развития симптомов аллергии и сенсибилизации с дебютом АтД на первом году жизни. С возрастом ребенка расширяется спектр аллергенов и у детей старше 6 лет уже преобладает поливалентная сенсибилизация, формируется респираторный синдром, что по мере прогрессирования приводит к развитию сочетанных форм атопических болезней (дерматит, астма, ринит).

3. Для детей, страдающих атопическими болезнями, причем независимо от вариантов их сочетания, характерны значительные нарушения со стороны показателей иммунитета: клеточного, гуморального и местного, которые в целом характеризуются повышением CD3+- (Р<0,05), иммунорегуляторного индекса (Р<0,01), содержания эозинофилов в периферической крови, снижением количества CD8+, CD20+-клеток (Р<0,01) и фагоцитарного числа (Р<0,01), а также повышением концентрации IgE в сыворотке крови и снижением концентрации IgA (Р<0,05) в крови и в слюне.

4. Полученные данные свидетельствуют о патогенетической иммунологической общности всех этих заболеваний (БА, АтД, АР) и трактовать различные варианты их сочетаний как единую «атопическую болезнь».

Литература:

1. Аллергические риниты у детей (этиология, патогенез, клиника, диагностика, лечение / , , и др.//Метод. рекомендации. – Минск, 2002. – 22с.

2. Беляева дерматит и аллергический ринит у детей и подростков / – Минск: . И.З. А.ГРУПП», 2006. – С. 8 – 135.

3. Беляева -диагностический комплекс клинических, иммунологических и гормональных признаков у детей школьного возраста, страдающих атопическим дерматитом / , // Мед. панорама. – 2006. – №1. – С. 16–20.

4. Ревякина и атопические заболевания у детей // Consillium medicum. 2001. - Том 3. - N 4.

5. Edwards A. Mechanism of allergic disease / The Year in Allergy 2003 / eds. S. Holgate, S. Arshad. – Oxford, 2003. – P. 83 – 100.

6. Gustafsson D., Sjoberg O., Foucard T. et al. Development of allergies and asthma in infants and young children with atopic dermatitis: a prospective tollow-up to 7 years of age //Allergy. 2000; 55: 240-245.

7. Holgate S. T., Arshad S. H. The year in allergy 2003//Oxford. 2003; 320.

8. Hugg T. T., Jaakkola M. S., Ruotsalainen R. et al. Exposure to animals and the risk of allergic asthma: a population-based cross-sectional study in Finnish and Russian children // Environ Health. 2008, Jun 6; 7: 28.

9. Spergel J., Paller A. Atopic dermatitis and the atopic march//J. Allergy. Clin. Immunol. 2003; 112: 128–139.

10. Wahn U. Der allergischen March//Allergologic. 2002; 2: 60-73.