Лекарственное средство «Иматиниб» (стр. 2 )

Вместе с тем, результаты многоцентровых исследований IRIS и др. были получены на основании стандартизированного отбора больных в исследование по строгим критериям включения и исключения, тогда как в широкой клинической практике такие критерии не применяют. По данным исследований, проведенных в ведущих центрах Российской Федерации, показатели полного цитогенетического ответа (ПЦО) и др. были несколько ниже таковых, полученных в многоцентровых клинических исследованиях.

3.ВВЕДЕНИЕ

В настоящее время иматиниб применяется по следующим показаниям:

- для лечения взрослых и детей с впервые диагностированным хроническим миелоидным лейкозом с фильдельфийской хромосомой (Рh+ ХМЛ);

- для лечения взрослых и детей, страдающих Рh+ ХМЛ в фазе бластного криза или фазе акселерации, а также для лечения хронической фазы после неуспешной терапии интерфероном альфа;

- для лечения взрослых пациентов, страдающих впервые диагностированным острым лимфобластным лейкозом с фильдельфийской хромосомой (Рh+ ОЛЛ) в составе химиотерапии;

- для лечения взрослых пациентов с рецидивирующим или рефрактерным Рh+ ОЛЛ (как монотерапия);

- миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания (MDS/MPD) у взрослых пациентов, связанные с активацией рецептора тромбоцитарного фактора роста;

- системный мастоцитоз (СМ) с отсутствием D816V c-Kit мутаций или при отсутствии данных о мутационном статусе с-Kit у взрослых пациентов;

- гиперэозинофильный синдром и/или хроничeская эозинофильная лейкемия (HES/CEL) у взрослых;

- неоперабельная, рецидивирующая и/или метастатическая выбухающая дерматофибросаркома (DFSP) у взрослых;

- неоперабельные и/или метастатические стромальные опухоли желудочно-кишечного тракта (GIST) у взрослых;

- адъювантная терапия после резекции GIST у взрослых.

4 КЛИНИЧЕСКИЕ ИСПЫТАНИЯ

4.1 ФАРМАКОКИНЕТИКА И МЕТАБОЛИЗМ ПРЕПАРАТА У ЧЕЛОВЕКА

Результаты исследования фармакокинетики и метаболизма иматиниба у человека освещены в ряде источников [1-10].

Всасывание

После приема внутрь капсул препарата биодоступность составляет в среднем 98%. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 2-4 ч. Коэффициент вариации для показателя площадь под кривой «концентрация-время» составляет 40–60%. При назначении препарата с пищей с высоким содержанием жиров, в сравнении с приемом натощак, отмечается незначительное снижение степени всасывания (уменьшение Cmax на 11%, AUC – на 7,4%) и замедление скорости всасывания (удлинение tmax на 1,5 ч) [1-4].

Распределение

При клинически значимых концентрациях иматиниба его связывание с белками плазмы крови составляет около 95% (главным образом с альбумином и кислыми альфа-гликопротеинами, в незначительной степени - с липопротеинами).

Метаболизм

Метаболизируется в печени при участии фермента CYP3A4 системы цитохрома Р450. Основной циркулирующий метаболит у человека – производное N-деметилазированного пиперазина, которое проявляет такую же активность, как и его предшественник. Значение AUC в плазме для этого метаболита составляет только 16% от AUC для иматиниба [1, 5, 6].

Выведение

Приблизительно 81% дозы элиминируется за 7 дней с фекалиями (68% дозы) и мочой (13% дозы). В неизмененном виде выводится около 25% дозы (20% — с калом и 5% — с мочой). Остальное количество препарата выводится в виде метаболитов.

Период полувыведения иматиниба составляет около 18 ч. В диапазоне доз от 01.01.01 мг отмечена прямая линейная зависимость значения AUC от величины дозы [1, 7, 8].

Фармакокинетика в особых группах

Больные старческого возраста

У пациентов старше 65 лет объем распределения увеличивается на 12%, что клинически незначимо.

Для пациентов с массой кг средняя величина клиренса иматиниба составляет 8,5 л/ч, а для пациентов с массой кг – 11,8 л/ч. Однако эти различия не являются настолько существенными, чтобы требовалось изменение дозы препарата в зависимости от массы тела пациента [1, 9].

Больные с поражением печени

У пациентов с различной степенью нарушения функции печени средние значения AUC не увеличивались по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени.

Фармакокинетика иматиниба не зависит от пола [1, 10].

ЦИТИРУЕМАЯ ЛИТЕРАТУРА:

1. ИНСТРУКЦИЯ (информация для специалистов) по медицинскому применению лекарственного средства ИМАТИНИБ. 2012 г.

2. Peng В., Lloyd P., Schran H. Clinical pharmacokinetics of imatinib. // Clinical Pharmacokinetics. – 2005. – V. 44. – P. 879-894.

3. Reckmann A. II., Fischer T., Peng B., et al. Effect of food on STI571 Glivec pharmacokinetics and bioavailability. // Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. – 2001. - V. 20 (Part 1 of 2). - Abstract 1223.

4. Peng В., Dutreix C., Mehring G., et al. Absolute bioavailability of imatinib (Glivec) orally versus intravenous infusion.// Journal of Clinical Pharmacology. – 2004. – V. 44. – P. 158-162.

5. Ford J. M. STI571 (formerly CGP 57148 B) investigators brochure. Basel: Novartis Pharma AG. 2000. – V. 23. - P. 77.

6. Gschwind H. P., Pfaar U., Waldmeier F., et al. Metabolism and disposition of imatinib mesylate in healthy volunteers.// Drug Metabolism and Disposition. – 2005. – V. 33. – P. 1

7. Peng В., Hayes M., Resta D., et al. Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of imatinib in a phase I trial with chronic myeloid leukemia patients. // J. Clin. Oncol. – 2004. – V. 22, N 5. – P.

8. Coutre P., Kreuzer K. A., et al. Pharmacokinetics and cellular uptake of imatinib and its main metabolite CGP74588. // Cancer Chemotherapy and Pharmacology. – 2004. – V. 53. – P.

9. Novartis Pharmaceuticals Corporation. Gleevec (Imatinib) safety and efficacy evaluation report. - East Hanover, NJ; - 2001. - P. 71.

10. Novartis Pharmaceuticals Corporation. Gleevec product monograph. - East Hanover, NJ

Лекарственные взаимодействия

Данные о лекарственных взаимодействиях иматиниба у человека приведены в источниках [1-9].

Увеличение концентрации иматиниба в плазме возможно при одновременном применении с препаратами, ингибирующими изофермент CYP3A4 цитохрома Р450 (например, кетоконазол, итраконазол, эритромицин, кларитромицин), а также с грейпфрутовым соком [1, 3].

У здоровых добровольцев было отмечено увеличение Сmах на 26% и AUC на 40% при разовом одновременном применении 200 мг иматиниба и 400 мг кетоконазола, являющегося ингибитором CYP3A4. Клиренс иматиниба снизился на 29% [4].

Напротив, одновременное применение препаратов, являющихся индукторами CYP3A4 (например, дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал, или препараты зверобоя (Hypericum perforatum)), может привести к усилению метаболизма иматиниба и снижению его концентрации в плазме.

Многократный предварительный прием 14 здоровыми добровольцами доз рифампицина (600 мг/сутки на протяжении 8 дней), и последующее назначение разовой дозы 400 мг иматиниба, увеличивает клиренс перорально принятого иматиниба в 3,8 раза (90% доверительный интервал - в 3,5 - 4,3 раза), что находит отражение в среднем уменьшении Смах на 54% от соответствующих величин без лечения рифампицином [5].

Для пациентов, которым показан рифампицин или другие индукторы СYР3А4, должны рассматриваться альтернативные терапевтические средства с меньшей способностью индуцировать ферменты.

Иматиниб увеличивает Cmax и AUC симвастатина в 2 и 3,5 раза соответственно вследствие ингибирования CYP3A4 иматинибом [1, 6]. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении иматиниба и препаратов, являющихся субстратами CYP3A4 и имеющих узкий диапазон терапевтической концентрации (например, циклоспорин или пимозид). Иматиниб может повышать концентрацию в плазме других лекарственных средств, метаболизируемых CYP3A4 (например, триазолобензодиазепины, дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы) [1, 7].

В условиях in vitro иматиниб ингибирует активность изофермента CYP2D6 цитохрома Р450 в тех же концентрациях, которые влияют на активность CYP 3A4. Иматиниб в дозе 400 мг 2 раза в сутки проявляет слабое ингибирующее влияние на CYP2D6-опосредованный метаболизм метопролола с повышением Сmах и AUC метопролола приблизительно на 23%. Одновременное назначение иматиниба и субстратов CYP2D6, таких как метопролол, не приводит к возникновению факторов риска взаимодействия между препаратами, поэтому коррекции дозы не требуется.

Необходимо учитывать возможность усиления эффектов препаратов, являющихся субстратами изофермента CYP2D6, при их совместном применении с иматинибом. Иматиниб ингибирует О-глюкуронидацию парацетамола/ ацетаминофена [1, 9]. Описан случай летального исхода в связи с острой печеночной недостаточностью при одновременном применении иматиниба и парацетамола [9].

Иматиниб ингибирует активность CYP2C9 и CYP2C19, поэтому при сочетанном применении с варфарином наблюдается удлинение протромбинового времени [1, 8]. При одновременном применении с кумариновыми производными необходим краткосрочный мониторинг протромбинового времени в начале и в конце терапии иматинибом, а также при изменении режима дозирования иматиниба.

В качестве альтернативы варфарину рекомендуется использовать низкомолекулярные производные гепарина.

Во всех случаях, когда появляется необходимость принимать вместе с иматинибом какие-либо дополнительные препараты, необходимо проконсультироваться с врачом [1].

Известно, что в фазах акселерации и бластного криза иматиниб может применяться не только в виде монотерапии, но и в сочетании с цитостатическими препаратами. При этом у иматиниба выявлен синергизм со следующими препаратами [2]:

Препарат	Синергизм
Цитарабин	√
Карбоплатин	√
Кортикостероиды	√
Этопозид	√
Идарубицин	√
Интерферон-α	√
Митоксантрон	√
Винкристин	√

С препаратами Бусульфан, Даунорубицин, Доксорубицин, Флюдарабин у иматиниба отмечается аддитивный эффект, а с гидроксимочевиной и метотрексатом – антагонизм [2].

ЦИТИРУЕМАЯ ЛИТЕРАТУРА:

1. ИНСТРУКЦИЯ (информация для специалистов) по медицинскому применению лекарственного средства ИМАТИНИБ. 2012 г.

2. Алгоритм лечения хронического миелолейкоза у взрослых. Инструкция по применению. Утв. МЗ РБ от 23.03.2007 г. Per. № . –Минск, 2007.

3. Goodin S. Oral chemotherapeutic agents: understanding mechanisms of action and drug interactions. // Am. J. Health Syst. Pharm. – 2007. – V. 64. – P.

4. Dutreix C. et al. Pharmacokinetic interaction between ketoconazole and imatinib mesylate (Glivec) in healthy subjects. // Cancer Chemotherapy and Pharmacology. – 2004. – V. 54, N4. – P.

5. Bolton A. E., Peng B. et al. Effect of rifampicin on the pharmacokinetics of imatinib mesylate (Gleevec. STI571) in healthy subjects. // Cancer Chemotherapy and Pharmacology. – 2003. – V. 53, N 2. – P.

6. O'Brien S. G., Meinhardt P. et al. Effects of imatinib mesylate (STI571, Glivec) on the pharmacokinetics of simvastatin, a cytochrome p450 3A4 substrate, in patients with chronic myeloid leukaemia. // Br. J. Cancer. – 2003. – V. 17, N– P. .

7. Novartis Pharmaceuticals Corporation. Gleevec product monograph. East Hanover, New Jersey. - 2004.

8. Gleevec (imatinib mesylate) US prescribing information. Novartis Pharmaceuticals Corporation. September, 2008.

9. Novartis Pharmaceuticals Canada Inc. Gleevec product monograph. Dorval, QC; 22 February, 2006.

4.2 БЕЗОПАСНОСТЬ И ЭФФЕКТИВНОСТЬ

БЕЗОПАСНОСТЬ И ПЕРЕНОСИМОСТЬ ИМАТИНИБА

На развернутой стадии хронического миелолейкоза больные могут иметь множественные сопутствующие нарушения, затрудняющие оценку побочных действий из-за целого ряда симптомов, связанных с сопутствующими заболеваниями, их прогрессированием и приемом различных лекарственных препаратов.

Иматиниб в целом переносится хорошо при длительном ежедневном приеме внутрь у пациентов с ХМЛ, в том числе у детей. У большинства пациентов возникали побочные эффекты, чаще от легких до умеренно выраженных. Отмена приема препарата по причине развития побочных реакций наблюдалась у менее 5% пациентов.

Наиболее частыми нежелательными явлениями, связанными с приемом препарата, были легкая тошнота, рвота, диарея, миалгии, мышечные судороги, сыпь, которые были легко контролируемыми. Часто отмечались периферические отеки преимущественно периорбитальных областей или отеки нижних конечностей. Однако они редко имели выраженный характер и хорошо поддавались терапии диуретиками; у некоторых больных отеки проходили после снижения дозы иматиниба.

Различные нежелательные явления, такие как плевральный выпот, асцит, отек легких и быстрое увеличение массы тела с периферическими отеками или без них могут быть в целом квалифицированы как задержка жидкости. Для устранения вышеуказанных нежелательных явлений обычно временно прерывают терапию иматинибом и/или применяют диуретики.

Нежелательные явления перечислены ниже по органам и системам с указанием частоты их возникновения.

Определение частоты: очень часто (от 1/10), часто (от 1/100 до 1/10), нечасто (от 1/1000 до 1/100), редко (от 1/10000 до 1/1000), очень редко (до 1/10000).

Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто – герпес простой, герпес опоясывающий, ринофарингит, пневмония, синусит, флегмона, инфекции верхних дыхательных путей, грипп, инфекции мочевыводящего тракта, гастроэнтерит, сепсис; редко - микозы.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - нейтропения, тромбоцитопения, анемия; часто - панцитопения, фебрильная нейтропения; нечасто - тромбоцитемия, лимфопения, угнетение функции костного мозга, эозинофилия, лимфаденопатия; редко - гемолитическая анемия.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто - анорексия; нечасто - гипокалиемия, повышение аппетита, гипофосфатемия, снижение аппетита, обезвоживание, подагра, гиперурикемия, гипергликемия, гиперкальциемия, гипонатриемия; редко - гиперкалиемия, гипомагниемия.

Нарушения психики: часто - бессонница, нечасто - депрессия, снижение либидо, тревожность; редко - спутанность сознания.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто – головная боль, часто - головокружение, парестезия, нарушение вкусовых ощущений, гипестезия; нечасто - мигрень, сонливость, потеря сознания, периферическая нейропатия, ухудшение памяти, ишиас, синдром «беспокойных» ног, тремор, кровоизлияние в мозг; редко – повышение внутричерепного давления, судороги, неврит зрительного нерва.

Нарушения со стороны органа зрения: часто - отек век, усиление слезоотделения, конъюнктивальные геморрагии, конъюнктивит, сухость глаз, нечеткость зрения; нечасто - ощущение раздражения в глазах, боль в глазах, орбитальный отек, геморрагии в склеру, геморрагии в сетчатку, блефарит, макулярный отек; редко - катаракта, глаукома, папиллоэдема.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - вертиго, звон в ушах, потеря слуха.

Нарушения со стороны сердца: нечасто - пальпитация, тахикардия, застойная сердечная недостаточность, отек легких; редко - аритмия, фибрилляция предсердий, остановка сердца, инфаркт миокарда, стенокардия, перикардиальный выпот.