Лекарственное средство «Иматиниб» (стр. 4 )

В других исследованиях участвовало 24 больных с MDS/MPD, из них 21 пациент принимал иматиниб в дозе 400 мг/сутки, а 3 — в меньшей дозе. У 11 больных в возрасте 2 -79 лет была выявлена реаранжировка гена PDGFR, у 9 из них в процессе терапии был достигнут ПГО, а у 1 ЧГО. В недавно опубликованных данных относительно 6 из 11 больных сообщалось, что у этих больных цитогенетическая ремиссия сохранялась на протяжениимесяцев.

В той же публикации сообщалось о наблюдении за 12 больными с MDS/MPD с реаранжировкой гена PDGFR. Данная группа больных получала иматиниб в среднем 47 месяцев (от 24 дней до 60 месяцев). У 11 больных (92%) очень быстро был достигнут ПГО, гематологический и цитогенетический ответы сохранялись в среднем 49 месяцев (от 19 - до 60 месяцев) и 47 месяцев (от 25 - до 59 месяцев) соответственно. Общая выживаемость больных после постановки диагноза соответствовала 65 месяцам. У больных без генетической транслокации применение иматиниба, как правило, не приводило к клиническому улучшению [25].

системный мастоцитоз с отсутствием D816V, c-Кit мутаций или при отсутствии данных о мутационном статусе c-Кit у взрослых

пациентов

Мастоцитоз характеризуется аномальной пролиферацией мастоцитов (тучных клеток) в одном или нескольких органах. У большинства больных выявляется мутация в гене c-Кit, что приводит к нарушению функционирования соответствующего рецептора. Во II фазе клинических исследований оценивались эффективность и безопасность иматиниба мезилата при лечении больных с системным мастоцитозом. 14 больных в возрастелет, участвовавших в данном исследовании, принимали иматиниб перорально в дозе 400 мг/сутки в течение 3-6 месяцев. Оценивались следующие показатели: уровень сывороточной триптазы, мочевая экскреция N-метилгистамина, поражение кожи, число мастоцитов в костном мозге, увеличение печени и/или селезенки.

У 11 больных с помощью ПЦР диагностики была выявлена D816В c-Кit мутация, еще у 1 экспрессировался FIPlLl-PDGFRa ген, у 2 не было выявлено мутаций в генах. У 10 больных уровень сывороточной триптазы снизился более чем на 20%, у всех больных уровень мочевой экскреции N-метилгистамина понизился в среднем на 61%, у 8 из 13 больных снизилось количество мастоцитов в костном мозге. Проявление кожных симптомов уменьшилось у 5 из 9 больных, выраженность гепатоспленомегалии уменьшилась у 3 из 6 больных. У всех больных было достигнуто улучшение по 2 и более показателям. У больного с FIPlLl-PDGFRa геном была достигнута полная ремиссия. Трое больных продолжили лечение иматинибом после окончания исследований, препарат переносился хорошо, гематологическая токсичность не наблюдалась.

По результатам исследований иматиниба мезилат в дозе 400 мг/сутки был признан эффективным при лечении больных с системным мастоцитозом, в том числе при наличии D816В мутации [26].

гиперэозинофильный синдром и/или хроническая эозинофильная лейкемия у взрослых

Во II фазе открытого мультицентрового клинического исследования изучалась эффективность иматиниба у пациентов с различными опасными для жизни заболеваниями, ассоциированными с тирозинкиназами Всг-Аbl, с-kit и PDGFR. В данном исследовании 14 больных с гиперэозинофильным синдромом и/или хронической эозинофильной лейкемией (HES/CEL) принимали иматиниб в дозах мг/сутки. В дальнейшем было опубликовано 35 отчетов о применении иматиниба ещё у 162 больных в дозах 75 — 800 мг/сутки. Цитогенетические аномалии были обнаружены у 117 из 176 человек (общее количество больных), из них у 61 был выявлен синтез киназ FIP1L1-PDGFRa. Возраст больных составлялгода. В 3 отчетах сообщалось о том, что еще 4 больных оказались FIPlLl-PDGFRa-позитивными. У всех 65 больных, позитивных по киназе FIPlLl-PDGFRa, был получен ГГГО, сохранявшийся на протяжении месяцев. По наиболее поздним данным, у 21 из этих 65 больных (32%) была достигнута полная молекулярная ремиссия, сохранявшаяся в среднем на протяжении 28 месяцев (13-67 месяцев). Кроме того, в отчетах сообщалось об улучшениях в симптоматике и функционировании следующих систем и органов: сердечно-сосудистой, нервной, кожи/подкожной клетчатки, дыхательной/грудной/средостенной, скелетно-мышечной/соединительнотканной систем и желудочно-кишечного тракта [25].

неоперабельные и/или метастатические

дерматофибросаркомы бугорковые

На протяжении 2гг. проводилась II фаза мультицентровых
клинических исследований иматиниба с участием 25 больных с впервые
диагностированной или рецидивирующей бугорковой дерматофибросаркомой. Больные получали иматиниба мезилат в дозе 600 мг/сутки на протяжении 2 месяцев. Целью проводимых исследований было установить эффективность препарата при данной патологии (с помощью МРТ и УЗИ) и его переносимость. У 21 больного методом флюоресцентной гибридизации in situ был выявлен ген COL1A1-PDGFB. Клинический ответ на лечение был получен у 9 (36%) больных, в среднем размеры опухоли уменьшились на 20% [27].

ЦИТИРУЕМАЯ ЛИТЕРАТУРА:

1. . Гливек – революция в терапии хронического миелолейкоза. //Фарматека.- 2003. - №14. – С.39-47.

2. Glivec (imatinib) Summary of Product Characteristics. Basel, Switzerland: Novartis Pharma AG 2001.

3. Druker B. J., Talpaz M., Resta D. J., et al. Efficacy and safety of a specific inhibitor of the BCR-ABL tyrosine kinase in chronic myeloid leukemia. // N. Engl. J. Med. – 2001. – V. 344. – P. 1031.

4. Druker B. J., Sawyers C. L., Kantarjian H., et al. Activity of a specific inhibitor of the BCR-ABL tyrosine kinase in the blast crisis of chronic myeloid leukemia and acute lymphoblastic leukemia with the Philadelphia chromosome. // N. Engl. J. Med. – 2001 - V.344. – P. .

5. Glivec. Clinical Monograph 2001, Novartis Pharma.

6. Baccarani M., Cortes J., Pane F., et al. Хронический миелолейкоз: современное состояние проблемы и рекомендации European LeukemiaNet по ведению больных. / // J. Clin. Oncol. - 2009. – V. 27. – P. .

7. O’Brien S. G., Guilhot F., Larson R., et al. Imatinib compared with interferon and low-dose cytarabine for newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia. // N. Engl. J. Med. – 2003. – V. 348. – P..

8. Hughes T. P., Kaeda J., Brandford S., et al. Frequency of major molecular response to imatinib or interferon alpha plus cytarabine in newly diagnosed chronic myeloid leukemia. // N. Engl. J. Med. – 2003. – V. 349. – P..

9. Roy L., Guilhot J., Krahnke T., et al. Survival advantage from imatinib compared with the combination interferon alfa plus cytarabine in chronic-phase chronic myelogenous leukemia: Historical comparison between two phase 3 trials. // Blood. – 2006. – V. 108. – P. .

10. Kantarjian H. M., Talpaz M., O’Brien S., et al Survival benefit with imatinib mesylate versus interferon alpha–based regimens in newly diagnosed chronic-phase chronic myelogenous leukemia.// Blood. – 2006. – V. 108. – P. .

11. Druker B. J., Guilhot F., O’Brien S. G., et al. Fiveyear follow-up of patients receiving imatinib for chronic myeloid leukemia. // N. Engl. J. Med. – 2006. – V. 355. – P. 24

12. Hochhaus A., O’Brien S. G., Guilhot F, et al. Six-year follow-up of patients receiving imatinib for the first-line treatment of chronic myeloid leukemia. // Leukemia. – 2009. - V. 23. – P. .

13. O’Brien S. G., Guilhot F., Goldman J., et al. International randomized study of interferon versus STI571 (IRIS) 7-year follow-up: Sustained survival, low rate of transformation and increased rate of major molecular response (MMR) in patients (pts) with newly diagnosed chronic myeloid leukemia in chronic phase (CML-CP) treated with imatinib (IM). // Blood. – 2008. – V. 112, 76 (abstr 186).

14. Hehlmann R., Saussele S., Lauseker M., et al. Randomized comparison of imatinib 400 mg vs. imatinib + IFN vs. imatinib + araC vs. imatinib after IFN vs. imatinib 800 mg: Optimized treatment and survival—Designed first interim analysis of the German CML Study IV. // Blood. – 2008. – V. 112:75 (abstr 184).

15. De Lavallade H., Apperley J. F., Khorashad J., et al: Imatinib for newly diagnosed patients with chronic myeloid leukemia: incidence of sustained responses in an intention-to-treat analysis.// J. Clin. Oncol. – 2008. – V. 26. – P. .

16. Lucas C. M., Austin G. M., Knight K., et al: A population study of imatinib in chronic myeloid leukemia demonstrates lower efficacy than in clinical trials.// Leukemia. – 2008. – V. 22. – P..

17. Talpaz M.. Silver R. T., Druker B. J. et al., Imatinib induces durable hematologic and cytogenetic responses in patients with accelerated phase chronic myeloid leukemia: results of a phase 2 study // BloodVol. 99. - No. 6. – P. .

18. Гершанович М.Л. STI 571 (гливек) – новые возможности патогенетической терапии хронического миелолейкоза. V Российская онкологическая конференция. http://www. *****/ library/congress/ru/05/14.php

19. Мещеряков - патогенетическая терапия злокачественных новообразований. // Современная онкологияТом 4, N 1. - С.

20. Joensuu H., Roberts P.J., Sarlomo-Rikala M. et al. Effect of tyrosine kinase inhibitor STI571 in a patient with metastatic gastrointestinal tumor// N. Engl. J. Med. – 2001. – V. 344. – P. 1

21. Blanke C. D.., von Mehren M.. et al. Evaluation of the safety and efficacy of an oral molecularly-targeted therapy, STI571, in patients with unresectable or metatstatic gastrointestinal tumors (GIST), an EORTC Phase I study. // Proceedings of the American Society of Clinical Oncology. – 2001. – V. 20: A-l, la.

22. Van Oosterom A. T., Judson I. et al. STI571, an active drug in metastatic gastrointestinal stromal tumors (GIST), an EORTC Phase I study. // Proceedings of the American Society of Clinical Oncology. – 2001. – V. 20: A-2, la.

23. Van Oosterom A. T. et al. Safety and efficacy of imatinib in metastatic gastrointestinal stromal tumors: a phase I study. // Lancet. – 2001. – V. 358. – P. 1

24. Demetri G., von Mehren M., Blanke C. et al. Efficacy and safety of imatinib mesylate in advanced gastrointestinal stromal tumors. // N. Engl. J. Med. – 2002. – V. 347. – P.

25. Novartis Pharmaceuticals Corporation. Gleevec product monograph. East Hanover, NJ; 2009.

26. Droogendijk H. J., et al. Imatinib mesylate in the treatment of systemic mastocytosis: a phase II trial.// Cancer. – 2006. – V. 107, N 2. – P. 345-351.

27. Kerob D. et al. Imatinib Mesylate as a Preoperative Therapy in Dermatofibrosarcoina: Results of a Multicenter Phase II Study on 25 Patients. // Clinical Cancer Research. – 2010. – V. 16, N 12. – P. 3288 – 3295.

5. Пострегистрационный опыт применения ИМАТИНИБА

Причины резистентности к иматинибу

Причины резистентности к иматинибу активно обсуждаются в последних обзорах [1-9]. Подтверждено, что на поздних стадиях ХМЛ резистентность часто связана с наличием точечных мутаций, в то время как при неудаче лечения иматинибом в хронической фазе эти мутации обнаруживаются менее чем у 50 % больных [1, 9, 10].

Хотя возникновение мутации обычно служит предвестником рецидива [1], мутации могут также встречаться у небольшого числа больных с ПЦО без последующего рецидива [1]. Ухудшение прогноза у пациентов с мутациями в P-петле остается спорным, в то время как доказано, что мутация T315I является маркером неудачи лечения при использовании всех доступных на сегодняшний день ингибиторов тирозинкиназы (ИТК), влючая ИТК второго поколения [1].

При наличии резистентности пациента к иматинибу, в интересах пациента, необходимо изменить тактику терапии.

В одном из российских исследований была проведена оценка частоты возникновения дополнительных хромосомных аберраций и их взаимосвязи с резистентностью к иматинибу. Материалом являлись результаты клинических и лабораторных исследований, проведенных у 116 больных Рh-положительным и BCR-ABL-положительным хроническим миелолейкозом в фазе акселерации. Всем больным проводилась терапия ингибитором тирозинкиназы BCR-ABL иматинибом в дозе 600 мг/сут. Восстановление Ph-отрицательного гемопоэза отмечено у 36,2% больных (что ассоциируется с 93% 4-летней выживаемостью) против 30% в группе больных без цитогенетического ответа. Продемонстрированы различные подходы для преодоления резистентности к препарату (увеличение дозы иматиниба – по 400 мг 2 раза в сутки, т. е. 800 мг/сут; полихимиотерапия, комбинированная терапия) [11].

Первичная резистентность выявлена у 21 (18%) больных [11].

Вторичная резистентность. Потеря ПГКР (отсутствие ремиссии при 2-х контрольных обследованиях с интервалом 2 недели) на фоне продолжающейся терапии иматинибом в адекватной дозе (не менее 600 мг/сут), т. е. вторичная гематологическая резистентность, наблюдалась у 27 (28,4%) из 95 больных, у которых достигнута ПГКР. Медиана времени до прогрессии (потери гематологического ответа или развития бластного криза) составила 22 мес [11]. Таким образом, первичная (18 больных) + вторичная (27 больных) резистентность к иматинибу в данном исследовании составила 45 из 116 больных (38,8%).

Первичную цитогенетическую резистентность к иматинибу трактуют как отсутствие БЦО через 12 месяцев лечения [12].

ЦИТИРУЕМАЯ ЛИТЕРАТУРА:

1. Baccarani M., Cortes J., Pane F., et al. Хронический миелолейкоз: современное состояние проблемы и рекомендации European LeukemiaNet по ведению больных. / // J. Clin. Oncol. - 2009. – V. 27. – P. .

2. Hehlmann R., Hochhaus A., Baccarani M., on behalf of the European LeukemiaNet: Chronic myeloid leukemia. // Lancet. – 2007. – V. 370. – P. 342-350.

3. Apperley J. F. Part I: Mechanisms of resistance to imatinib in chronic myeloid leukemia. //Lancet Oncol. – 2007. – V.8. – P..

4. Apperley J. F. Part II: Management of resistance to imatinib in chronic myeloid leukaemia. // Lancet Oncol. – 2007. – V. 8. – P..

5. Quintas-Cardama A., Cortes J. Molecular biology of BCR-ABL1–positive chronic myeloid leukemia. // Blood. – 2009. – V. 113. – P..

6. Kantarjian H. M., Talpaz M., Giles F., et al. New insights into the pathophysiology of chronic myeloid leukemia and imatinib resistance. // Ann. Intern. Med. – 2006. – V. 145. – P. 913-923.

7. O’Hare T., Eide C. A., Deininger M. W.N. Bcr-Abl kinase domain mutations, drug resistance, and the road to a cure for chronic myeloid leukemia. // Blood. – 2007. – V. 110. – P. .

8. Hochhaus A., Erben P., Ernst T., et al. Resistance to targeted therapy in chronic myelogenous leukemia. // Semin. Hematol. – 2007. – V. 44. – S.15-S.24 (suppl 1).

9. Soverini S., Colarossi S., Gnani A., et al. Contribution of ABL kinase domain mutations to imatinib resistance in different subsets of Philadelphiapositive patients: By the GIMEMA Working Party on Chronic Myeloid Leukemia. // Clin. Cancer Res. – 2006. – V. 12. – P. .

10. Jabbour E., Kantarjian H., Jones D., et al. Frequency and clinical significance of BCR-ABL mutations in patients with chronic myeloid leukemia treated with imatinib mesylate. // Leukemia. – 2006. – V.

11. , , и др. Резистентность при терапии гливеком у больных хроническим миелолейкозом в фазе акселерации // Гематология и трансфузиологияN 2.-С.17-24.