Лекарственное средство «Иматиниб» (стр. 5 )

12. , Челышева и молекулярный ответ - ранние маркеры эффективности терапии гливеком больных Ph+ хроническим миелолейкозом // ФарматекаN 18.-С.48-54.

выбор оптимального режима дозирования в пострегистрационных

исследованиях

Целью ряда одногрупповых исследований было выяснить, приводит ли к лучшим результатам начало лечения иматинибом в дозе более 400 мг/сут или увеличение дозы во время терапии [1-6]. Проанализированные в последнее время результаты показали, что повышение дозы иматиниба более эффективно в случае цитогенетической, чем гематологической неудачи лечения [1, 5].

Данные одногруппового исследования, в котором начальная доза иматиниба составляла 600 мг/сут с эскалацией в случае субоптимального ответа до 800 мг/сут, показали, что на 12-м и 24-м месяцах частота ПЦО составила 88 и 90% соответственно, БМО — 47 и 73% соответственно [1, 7].

Также представлены предварительные результаты трех проспективных исследований, в которых изучались различные начальные дозы. Предварительные данные французской группы Spirit Study продемонстрировали пограничное преимущество иматиниба в дозе 600 мг по сравнению с 400 мг на 12-м месяце лечения: частота ПЦО при назначении 600 и 400 мг составила 65 и 57% соответственно, частота БМО была равна 52 и 40% соответственно [1, 8].

Исследование, в котором 476 больных были распределены в группы 400 и 800 мг иматиниба, выявило статистически значимое преимущество применения иматиниба в дозе 800 мг: отмечено повышение частоты БМО на момент 3 мес. (3 против 12% соответственно), 6 мес. (17 против 34%) и 9 мес. (33 против 45%). Однако на момент 12 мес. преимущество отсутствовало (40 против 46%) [1, 9].

В исследовании, проведенном ELN с участием 216 больных с высоким риском по индексу Sokal, не обнаружено статистически значимого преимущества от использования иматиниба в дозе 800 мг по сравнению с 400 мг при анализе частоты ПЦО и БМО на момент 12 мес. (ПЦО — 64 и 58 % соответственно, БМО — 40 и 33 % соответственно) [1, 10]. Период наблюдения в этом исследовании был слишком коротким, чтобы можно было установить корреляцию начальной дозы с выживаемостью.

Увеличение дозы препарата с 400 мг/сут до 600-800 мг/сут рассматривается в качестве одного из возможных подходов, позволяющих преодолеть первичную цитогенетическую резистентность (отсутствие БЦО через 12 месяцев лечения). Повышение дозы иматиниба до 600 или 800 мг/сут позволяет улучшить результаты терапии у 25-40% больных в хронической фазе ХМЛ [11, 12]. Особого внимания заслуживает сообщение Kantarjian Н. и соавт. [11, 13] о возможности преодоления первичной резистентности при назначении иматиниба в дозе 800 мг/сут в качестве терапии первой линии. В хронической фазе ХМЛ при лечении иматинибом по 400 мг 2 раза в сутки (800 мг) удалось повысить частоту полных цитогенетических ответов до 90% и молекулярных ответов до 28% по сравнению с больными, получавшими стандартные дозы (400 мг) иматиниба (74 и 7%). Кроме того, авторы отметили, что в группе больных (114 человек), получавших лечение иматинибом по 800 мг/сут, ни в одном случае не было прогрессирования ХМЛ до фазы акселерации или бластного криза (медиана наблюдения 15 месяцев). Оцененная 2-летняя выживаемость составила 94 % [11].

В проспективном многоцентровом международном исследовании (фаза III), 227 пациентов с ранее леченым Ph+, BCR-ABL-позитивным ХМЛ были рандомизированы на 2 группы: в первую группу вошли лица, получавшие иматиниб в стандартной дозе (400 мг/сут), во вторую – получавшие иматиниб в высокой дозе (800 мг/сут 6 месяцев, затем 400 мг/сут в качестве поддерживающей терапии). Критериями включения были: пациенты в возрасте старше 18 лет, с ХМЛ в поздней хронической фазе, леченые не менее года, при этом большая цитогенетическая ремиссия не была достигнута. В сравнении со стандартной дозой, высокая доза иматиниба вела к более высоким уровням большого и полного цитогенетического ответа через 3 месяца (БЦО: 21% против 37%, P=0.01; ПЦО: 6% против 25%, P<0.001) и 6 месяцев (БЦО: 34% против 54%, P=0.009; ПЦО: 20% против 44%, P<0.001. Большой молекулярный ответ через 6 месяцев тоже был в пользу большей дозы иматиниба (11.8% против 30.4%; P=0.003). Однако через 12 месяцев БЦО (первичная конечная точка) был одинаковым (57% против 59%). Наряду с этим, применение иматиниба в более высокой дозе вело к большей частоте возникновения не-гематологической токсичности (3/4 степени). Кумулятивный уровень ПЦО был выше у пациентов без снижения дозы, получавших иматиниб в дозе 800 мг/сут (61%) чем у пациентов без снижения стандартной дозы 400 мг/сут (36%) (P=0.014) [14].

и соавт. (2008) была изучена эффективность лечения иматинибом у 106 больных хроническим миелолейкозом в различных фазах заболевания. Эффективность терапии оценивали по клинико-гематологическим и цитогенетическим показателям каждые 6 мес. в течение 18-месячного периода лечения. Проведенная работа показала, что качество цитогенетического ответа связано с количеством принимаемого препарата. Несоблюдение режима лечения, долговременное получение препарата в дозе, меньше назначаемой (рекомендуемой), кумуляция дефицита дозы приводят к развитию резистентности, которую можно преодолеть путем повышения дозы препарата. У больных, резистентных к терапии иматинибом, в ранней хронической фазе после коррекции дозы к 12 мес. терапии достигнут большой цитогенетический ответ в 63,6% случаев.

Вопрос об эскалации дозы препарата рассматривался авторами на основании клинико-гематологического и/или цитогенетического ответа. Отсутствие ПГО к 3 месяцам терапии, ЧЦО к 6 месяцам или ПЦО к 12 месяцам служило основанием для увеличения дозы до 600 или 800 мг/сут. При потере ПГО, ЧЦО и ПЦО в любое время также проводилась коррекция дозы от 400 до 600 мг/сут или от 600 до 800 г/сут [15].

ЦИТИРУЕМАЯ ЛИТЕРАТУРА:

1. Baccarani M., Cortes J., Pane F., et al. Хронический миелолейкоз: современное состояние проблемы и рекомендации European LeukemiaNet по ведению больных. / // J. Clin. Oncol. - 2009. – V. 27. – P. .

2. Baccarani M., Saglio G., Goldman J., et al: Evolving concepts in the management of chronic myeloid leukemia: Recommendations from an expert panel on behalf of the European LeukemiaNet. //Blood– V. 108. – P. .

3. Kantarjian H. M., Larson R. A., Guilhot F., et al: Efficacy of imatinib dose escalation in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase. // Cancer. – 2009. – V. 115. – P.551-560.

4. Castagnetti F., Palandri F., Amabile M., et al. Results of high-dose imatinib mesylate in intermediate Sokal risk chronic myeloid leukemia patients in early chronic phase: A phase II trial of the Gimema CML WP. // Blood. – 2009. – V. 113. – P. .

5. Jabbour E., Kantarjian H. M., Jones D., et al: Imatinib mesylate dose escalation is associated with durable response in patients with chronic myeloid leukemia after cytogenetic failure on standard-dose imatinib therapy. // Blood. – 2009. – V. 113. – P. .

6. Cortes J., Kantarjian H., Goldberg S., et al: High-dose imatinib in newly diagnosed chronicphase chronic myeloid leukemia: High rates of rapid cytogenetic and molecular responses. // J. Clin. Oncol. – 2008. - doi:10.1200/JCO.2008.20.3869.

7. Hughes T., Branford S., While D. L., et al Impact of early dose intensity on cytogenetic and molecular responses in chronic-phase CML patients receiving 600mg/day of imatinib as initial therapy. // Blood. – 2008. – V. 112. – P..

8. Guilhot F., Mahon F. X., Guilhot J., et al. Randomized comparison of imatinib versus imatinib combination therapies in newly diagnosed chronic myeloid leukaemia (CML) patients in chronic phase (CP): First results of the phase III (SPIRIT) trial from the French CML Group (FI LMC). // Blood. – 2008. – V. 112, N 74 (abstr 183).

9. Cortes J., Baccarani M., Guilhot F., et al: A phase III, randomized, open-label study of 400 mg versus 800 mg of imatinib mesylate (IM) in patients (pts) with newly diagnosed, previously untreated chronic myeloid leukemia in chronic phase (CML-CP) using molecular endpoints: 1-year results of TOPS (Tyrosine Kinase Inhibitor Optimization and Selectivity) study. // Blood. – 2008. – V. 112. – P.130-131 (abstr 325).

10. Baccarani M., Rosti G., Castagnetti F., et al: A comparison of imatinib 400 mg and 800 mg daily in the first-line treatment of patients with high risk, Philadelphia-positive, chronic myeloid leukaemia: An European LeukemiaNet Study. // Blood. – 2009. - V. 113. P..

11. Туркина А.Г., Челышева Е.Ю. Цитогенетический и молекулярный ответ - ранние маркеры эффективности терапии гливеком больных Ph+ хроническим миелолейкозом // ФарматекаN 18.-С.48-54.

12. Kantarjian H. M., Talpaz M., O’Brien S., et al. Imatinib mesylate for Philadelphia chromosome-positive, chronic-phase myeloid leukemia after failure of interferon-alpha: follow-up results. // Clin. Cancer. Res– V.8. – P. .

13. Kantarjian H., Talpaz M., O’Brien S., et al. High-dose imatinib mesylate therapy in newly diagnosed Philadelphia chromosome-positive chronic phase chronic myeloid leukemia. //Blood– V. 103. – P..

14. Petzer A. L., Wolf D., Fong D., Lion T. et al. High-dose imatinib improves cytogenetic and molecular remissions in patients with pretreated Philadelphia-positive, BCR-ABL-positive chronic phase chronic myeloid leukemia: first results from the randomized CELSG phase III CML 11 “ISTAHIT” study. // Haematol. – 2010, June 1. - Vol. 95. - No. 6. – P. 908-913.

15. , , Голенков лечения хронического миелолейкоза гливеком в широкой клинической практике // Гематология и трансфузиологияТ. 53, № 6. - С. 17-22.

иматиниб наиболее целесообразно применять у пациентов с

ранней хронической фазой ХМЛ

Максимальная результативность иматиниба с точки зрения выраженности подавления Ph+-клона клеток показана при назначении его в ранней хронической стадии заболевания [1-3]. Эффективность препарата преимущественно на ранних стадиях свидетельствует о том, что иматиниб целесообразно назначать в качестве терапии первой линии [4]. В настоящее время иматиниб является препаратом выбора для лечения пациентов с недавно диагностированным ХМЛ [4].

С учетом вышесказанного, при проведении III фазы клинических испытаний иматиниба в период гг. исследования проводили только с участием пациентов с длительностью заболевания менее 6 мес (1106 больных) [4,5].

Исследования, в т. ч. проведенные в России, подтвердили тот факт, что длительность заболевания до начала лечения оказывает существенное влияние на результаты терапии иматинибом. Об этом свидетельствуют результаты многоцентрового исследования терапии иматинибом больных ХМЛ в хронической фазе: в данное кооперированное нерандомизированное исследование включено 338 больных ХМЛ в хронической фазе (в ранней — 64 пациента и в поздней хронической фазе — 274). При выделении подгрупп пациентов с длительностью ХМЛ до 6 мес. и более 6 мес. показана наиболее высокая эффективность иматиниба у пациентов первой подгруппы (до 6 месяцев) [3]. Это хорошо согласуется с данными о том, что у больных ХМЛ в поздней хронической фазе снижается вероятность достижения ПЦО и выше риск развития прогрессирования заболевания; терапия иматинибом еще менее эффективна в фазе акселерации и бластного криза [3].

ЦИТИРУЕМАЯ ЛИТЕРАТУРА:

1. Cervantes F. On behalf of the IRIS study group. Durability of responses to imatinib in newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia (CML): 24-month update from the IRIS Study.// Blood. - 2003. – V.102. – P. 181a.

2. , . Цитогенетический и молекулярный ответ - ранние маркеры эффективности терапии гливеком больных Ph+ хроническим миелолейкозом // ФарматекаN 18.-С.48-54.

3. , , и соавт. Результаты многоцентрового исследования терапии гливеком больных хроническим миелолейкозом в хронической фазе // Гематология и трансфузиология. - 2007. - N 2. - С.13-17.

4. , , В и соавт. Эффективность терапии иматиниба мезилатом (гливеком) в хронической фазе миелолейкоза // Терапевтический архивN 8. - С.62-67.

5. Larson R. On behalf of IRIS // Imatinib (STI571 Glivec) as initial therapy for patients with newly Ph+ chronic myeloid leukemia (CML): results of a randomized phase III study vs interferon+Ara-C in) // Blood.- 2002. - V. 100, N111. – P. 48.