Синтез, свойства и биологическая активность 5-арил-4-ацил(2-гетероил)-3-гидрокси-1-(2,2-диметоксиэтил)-3-пирролин-2-онов (стр. 2 )

Полученные соединения I а-з, II а-я, IV а-в представляют собой бесцветные, III а-о – бесцветные или бледно-желтые кристаллические вещества, растворимые при нагревании в этиловом и изопропиловом спиртах, ацетоне, диоксане, ДМСО, ДМФА. Соединения IV а-в растворимы в воде.

В ИК-спектрах соединений I а-з, II а-я, III а-о, IV а-в присутствуют интенсивные полосы поглощения, обусловленные валентными колебаниями енольной гидроксильной группы в области см-1, лактамной карбонильной группы в области см-1 и кетонной карбонильной группы боковой цепи в области см-1.

В спектрах ЯМР 1Н синтезированных соединений I а-з, II а-я, III а-о, IV а-в наблюдается мультиплет сигналов ароматических протонов в области 6,63-8,19 м. д., синглет метинового протона в положении 5 гетероцикла в области 5,09-6,04 м. д., сигналы протонов диметоксиэтильного заместителя: два синглета шести протонов двух метоксигрупп в области 3,07-3,30 м. д., триплет протона при C2 в области 4,37-4,48 м. д., сигналы протонов метиленовой группы в положении 1 в виде АВ системы в области 2,43-2,67 м. д. и 3,58-3,81 м. д.

Все синтезированные соединения I а-з, II а-я, III а-о, IV а-в дают интенсивное вишневое окрашивание со спиртовым раствором хлорида железа (III), что, наряду с данными ИК - и ЯМР 1Н-спектроскопии, свидетельствует о существовании их в кристаллическом состоянии и в растворе преимущественно в енольной форме (А), что не противоречит данным литературы.

2. Синтез производных спиро[индол-3,2'-фуран]- и спиро[индол-3,2'-пиррол]-2,5'(1H)-дионов

Продолжая изучение возможностей синтеза различных пиррол-2,3-дионов, содержащих диметоксиэтильную группу в первом положении, представляло интерес, заменить в трехкомпонентной реакции ароматический альдегид на реакционноспособное карбонильное соединение – изатин.

На первой стадии исследования мы изучили непосредственное взаимодействие эквимолярных количеств метиловых эфиров ароилпировиноградных кислот, изатина и N, N,N',N'-тетраметилгуанидина при нагревании в cреде 1,4-диоксана, в результате которого образуются аддукты 3'-ароил-4'-гидроксиспиро[индол-3,2'-фуран]-2,5'(1H)-дионов с тетраметилгуанидином (V а-и) с выходом 53-74 %. При обработке аддуктов V а-и разбавленной хлороводородной кислотой при комнатной температуре были получены 3'-ароил-4'-гидроксиспиро[индол-3,2'-фуран]-2,5'(1H)-дионы (VI а-и) с выходом 48-84 %.

R = 4-Cl (Va, VIa), 4-CH3 (Vб, VIб), 4-F (Vв, VIв), 4-OH (Vг, VIг), 2,4-Cl2 (Vе, VIе), 3,4-(ОСН3)2 (Vд, VIд), H (Vж, VIж), 4-ОСН3 (Vз, VIз), 4-Br (Vи, VIи)

Полученные соединения V а-и и VI а-и представляют собой бесцветные кристаллические вещества, легко растворимые в ДМСО, ДМФА, при нагревании ─ в уксусной кислоте, этиловом и изопропиловом спиртах, ацетоне, нерастворимые в хлороформе, воде.

В ИК-спектрах соединений V а-и и VI а-и присутствуют интенсивные полосы поглощения, обусловленные валентными колебаниями карбонильной группы боковой цепи в области см-1, карбонильной группы изатилиденового радикала в области см-1, лактонной карбонильной группы в области см-1. В ИК-спектрах соединений V а-и присутствуют полосы поглощения енольной гидроксильной группы в области см-1 и аминогруппы в области см-1. В ИК-спектрах соединений VI а-и NH группа изатилиденового остатка наблюдается в области см-1.

В спектрах ЯМР 1Н соединений V а-и присутствуют сигналы двенадцати протонов четырех метильных групп тетраметилгуанидина в виде синглета в области 2,83-2,88 м. д., синглет двух протонов групп HO и NH= в области 7,68-7,81 м. д. и синглет протона группы NH изатилиденового радикала в области 10,19-10,39 м. д. В ЯМР 1Н спектрах соединений VI а-и, в отличие от ЯМР 1Н спектров аддуктов, отсутствуют сигналы протонов тетраметилгуанидина, а также наблюдается сдвиг сигнала протона группы NH изатилиденового фрагмента в более слабое поле в области 10,82-10,92 м. д. Мультиплет ароматических протонов в спектрах соединений V а-и и VI а-и наблюдается в области 6,54-8,04 м. д.

Известно, что тетрагидрофуран-2,3-дионы взаимодействуют с аминами, образуя как продукты замещения атома кислорода в положении 3 гетероцикла, так и изомерные им 1-замещенные тетрагидропиррол-2,3-дионы. Нами было установлено, что при взаимодействии 3'-бензоил-4'-гидроксиспиро[индол-3,2'-фуран]-2,5'(1H)-диона (VIж) c 2,2-диметоксиэтиламином при нагревании в среде этанола образуется 3'-бензоил-4'-(2,2-ди-метоксиэтиламино)спиро[индол-3,2'-фуран]-2,5'(1H)-дион (VII) с выходом 33 %.

Полученное соединение VII представляет собой бесцветное кристаллическое вещество, растворимое при нагревании в ацетонитриле, изопропиловом спирте, легко растворимое в ДМСО, ДМФА, этаноле, ацетоне, нерастворимое в хлороформе, воде. Структура соединения VII подтверждена данными ИК - и ЯМР 1Н-спектроскопии.

Основываясь на полученных данных, нами была изучена трехкомпонентная реакция эфира ароилпировиноградной кислоты, изатина и 2,2-диметоксиэтиламина при кратковременном нагревании в среде 1,4-диоксана, в результате которой были выделены 3'-ароил-1'-(2,2-диметоксиэтил)-4'-гидроксиспиро[индол-3,2'-пиррол]-2,5'(1'H)-дионы (VIII а, б) с выходом 29-37 %.

R = Cl (а), CH3 (б)

Соединения VIII а, б представляют собой бесцветные кристаллические вещества, легко растворимые в ДМСО, ДМФА, ацетоне, растворимые при нагревании в изопропиловом и этиловом спиртах, ацетонитриле, хлороформе и воде.

В спектрах ЯМР 1Н соединений VIII а, б наблюдаются сигналы протонов 1-диметоксиэтильного заместителя: два синглета шести протонов двух метоксигрупп в области 3,05-3,15 м. д., триплет метинового протона в положении 2 при 4,02 м. д., сигналы протонов метиленовой группы в положении 1 в виде АВ системы в области 3,04-3,06 м. д. и 3,14-3,15 м. д. Также в спектрах соединений VIII а, б наблюдается синглет аминогруппы изатилиденового фрагмента в области 10,78-10,85 м. д., мультиплет сигналов ароматических протонов в области 6,89-7,71 м. д., синглет протона OH группы в области 12,19-12,50 м. д.

Существование соединений VIII а, б в енольной форме подтверждается данными ЯМР 1Н спектроскопии, а также качественной реакцией со спиртовым раствором хлорида железа (III) (интенсивное вишневое окрашивание).

3. Взаимодействие 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-(2,2-диметоксиэтил)-3-пирролин-2-онов с нуклеофильными реагентами

3.1. Взаимодействие с алифатическими аминами и ацетатом аммония

При сплавлении 4-бензоил-3-гидрокси-1-(2,2-диметоксиэтил)-5-(2-хлорфенил)- 3-пирролин-2-она (IIи) с ацетатом аммония при температуре 170-200 °С в течение 10 мин реакция протекает с образованием 3-амино-4-бензоил-1-(2,2-диметоксиэтил)-5-(2-хлор-фенил)-2,5-дигидропиррол-2-она (IX) с выходом 72%.

При кипячении 4-ацетил-3-гидрокси-5-(4-гидроксифенил)-1-(2,2-диметоксиэтил)- 3-пирролин-2-она (Iд) с эквимолярным количеством изобутиламина в среде 1,4-диоксана в течение 1 ч, в качестве единственного продукта был выделен ─ 5-(4-гидроксифенил)- 1-(2,2-диметоксиэтил)-4-(1-изобутиламиноэтилиден)тетрагидропиррол-2,3-дион (X) с выходом 70%.

R1 = C6H5 (IX), CH3 (X); R2 = 2-Cl (IX), 4-OH (X)

Соединения IX, X представляют собой бледно-желтые кристаллические вещества, растворимые при нагревании в этиловом и изопропиловом спиртах, хорошо растворимые в ацетоне, ДМСО, ДМФА, нерастворимые в воде.

В ИК-спектрах соединений IX, X присутствуют интенсивные полосы поглощения, обусловленные валентными колебаниями первичной и вторичной аминогруппы в области см-1, лактамной карбонильной группы в области см-1, в спектре соединения IX присутствует полоса поглощения кетонной карбонильной группы боковой цепи при 1644 см-1.

В ЯМР 1Н спектре соединения IX, в отличие от спектра исходного соединения IIд, наблюдаются два дублета первичной аминогруппы при 8,65 и 9,90 м. д. В спектре соединения X присутствуют сигналы остатка бутиламина: синглет протона NH группы при 11,13 м. д., 2 дублета шести протонов двух метильных групп в области 0,95-0,97 м. д., мультиплет метинового протона во втором положении при 1,84 м. д. и дублет двух протонов метиленовой группы в первом положении при 3,17 м. д.

3.2. Взаимодействие с ароматическими аминами

При кипячении в течение трех часов 5-арил-4-ацетил-3-гидрокси-1-(2,2-ди-метоксиэтил)-3-пирролин-2-онов с анилином, n-хлоранилином, n-толуидином, взятых в соотношении 1:2, в смеси растворителей 1,4-диоксан – уксусная кислота (2:1) в качестве единственного продукта нами были получены 5-арил-4-(1-ариламиноэтилиден)- 1-(2,2-диметоксиэтил)тетрагидропиррол-2,3-дионы (XI а-д) с выходом 52-79%. В случае 5-арил-4-ароил-3-гидрокси-1-(2,2-диметоксиэтил)-3-пирролин-2-онов при проведении реакции в аналогичных условиях атака нуклеофила направлена на атом углерода карбонильной группы в положении 3 гетероцикла, что приводит к образованию 5-арил - 3-ариламино-4-ароил-1-(2,2-диметоксиэтил)-2,5-дигидропиррол-2-онов (XII а-ю) с выходом 38-82%.

R1 = CH3 (XI а-д), C6H5 (XII а-д, л-о, х, ц), 4-CH3OC6H4 (XII е-к, п-ф, ч-ю)

R2 = H (XI а, д, XII а, л,с, ш), 3-ОН (XII б), 4-OCH3 (XI б, г, XII в, и,ф, ю), 3-Br (XII д), 4-Cl (XII г, ж,м, т,х, ы), 4-ОН (XII з, н,у, э), 4-OC2H5 (XII е, о,р, ц,ч), 2-Cl (XII п), 2,4-Cl (XII к), 4-NO2 (XI в, XII щ)

R3 = H (XI а, б, XII а-к), 4-Cl (XI в, г, XII л-ф), 4-CH3 (XI д, XII х-ю)