Синтез, свойства и биологическая активность 5-арил-4-ацил(2-гетероил)-3-гидрокси-1-(2,2-диметоксиэтил)-3-пирролин-2-онов (стр. 1 )

На правах рукописи

СИНТЕЗ, СВОЙСТВА И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ

5-АРИЛ-4-АЦИЛ(2-ГЕТЕРОИЛ)-3-ГИДРОКСИ-1-(2,2-ДИМЕТОКСИЭТИЛ)-

3-ПИРРОЛИН-2-ОНОВ

14.04.02 – фармацевтическая химия, фармакогнозия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата фармацевтических наук

Пермь – 2013

Диссертационная работа выполнена в государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Пермская государственная фармацевтическая академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Научный руководитель:	доктор химических наук, профессор ГБОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Научный консультант:	доктор медицинских наук, профессор ГБОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Официальные оппоненты: Игидов Назим Мусабекович	доктор фармацевтических наук, доцент ГБОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации
	доктор химических наук, профессор ФГБОУ ВПО «Пермского государственного национального исследовательского университета»
Ведущая организация: Пятигорский государственный медико-фармацевтический институт Филиал ГБОУ ВПО ВолгГМУ Министерства здравоохранения Российской Федерации Защита состоится «24» сентября 2013 г. в 12:00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.068.01 при ГБОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации . С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации 6. Дата размещения объявления о защите диссертации на сайте Министерства образования и науки Российской Федерации http//www.mon.gov.ru «___» ________ 2013 г. и на сайте ГБОУ ВПО ПГФА http//www.pfa.ru «___» __________ 2013 г. Автореферат разослан «___» ________ 2013 г. Ученый секретарь диссертационного совета Д 208.068.01, кандидат фармацевтических наук

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Пиррол-2,3-дионы и их производные, содержащие в положениях 1,4,5 заместители различной природы, представляют собой один из перспективных классов химических соединений для синтеза биологически активных веществ, т. к. среди них обнаружены соединения с низкой токсичностью, обладающие анальгетической, жаропонижающей, противовоспалительной, противомикробной и другими видами активности. В исследованиях, проведенных ранее в Пермской государственной фармацевтической академии, установлено, что химическая природа заместителя в положении 1 гетероцикла оказывает существенное влияние на биологическую активность пиррол-2,3-дионов. При этом 1-диалкоксиалкилзамещенные пиррол-2,3-дионы ещё не изучены. В продолжение поиска биологически активных соединений представляло интерес впервые ввести в положение 1 пиррольного цикла 2,2-диметоксиэтильный остаток и оценить влияние данного заместителя на химические свойства и биологическую активность полученных соединений.

Цель работы. Синтез соединений ряда 5-арил-4-ацил(2-гетероил)-3-гидрокси - 1-(2,2-диметоксиэтил)-3-пирролин-2-онов, изучение их химических свойств, анализ результатов изучения биологической активности, а также выявление зависимости между строением синтезированных соединений и их биологическим действием.

Задачи исследования. Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи:

1. Осуществить синтез 5-арил-4-ацил(2-гетероил)-3-гидрокси-1-(2,2-диметоксиэтил)-3-пирролин-2-онов;

2. Изучить взаимодействие синтезированных 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-(2,2-ди-метоксиэтил)-3-пирролин-2-онов с моно - и бинуклеофильными реагентами;

3. Провести анализ результатов изучения биологической активности 5-арил-4-ацил - 3-гидрокси-1-(2,2-диметоксиэтил)-3-пирролин-2-онов и их производных с целью выявления зависимости «структура – активность» в данном ряду соединений;

4. На основании полученных данных о биологической активности отобрать наиболее перспективные вещества для дальнейших фармакологических исследований.

Научная новизна исследования. На основе трехкомпонентной реакции метиловых эфиров ацил(гетероил)пировиноградных кислот со смесью ароматического альдегида и 2,2-диметоксиэтиламина осуществлен синтез ранее неизвестных 5-арил-4-ацил(2-гетероил)-3-гидрокси-1-(2,2-диметоксиэтил)-3-пирролин-2-онов. Исследованы химические свойства синтезированных соединений при их взаимодействии с моно - и бинуклеофильными реагентами. Установлена структура полученных 5-арил-4-ацил(2-гетероил)-3-гидрокси - 1-(2,2-диметоксиэтил)-3-пирролин-2-онов и их производных с помощью спектральных методов анализа.

Впервые установлено, что при взаимодействии эфиров ароилпировиноградных кислот с изатином и N, N,N',N'-тетраметилгуанидином образуются аддукты 3'-ароил-4'-гидрокси-спиро[индол-3,2'-фуран]-2,5'(1H)-дионов с тетраметилгуанидином, при обработке которых разбавленной хлороводородной кислотой были получены 3'-ароил-4'-гидроксиспиро[индол - 3,2'-фуран]-2,5'(1H)-дионы.

Практическая значимость. Разработаны препаративные методы синтеза неописанных ранее 5-арил-4-ацил(2-гетероил)-3-гидрокси-1-(2,2-диметоксиэтил)-3-пирролин-2-онов и их производных. Среди полученных соединений проведен анализ результатов изучения биологической активности (противомикробной, анальгетической, жаропонижающей) и острой токсичности. Выделены ряды, перспективные для поиска соединений, обладающих жаропонижающим и анальгетическим действием. Выявлены наиболее активные соединения для дальнейшего изучения, проявившие одновременно выраженную анальгетическую и жаропонижающую активности и обладающие низкой токсичностью: 4-бензоил-3-гидрокси-1-(2,2-диметоксиэтил)-5-(4-этоксифенил)-3-пирролин-2-он (IIг), 4-бензоил-3-гидрокси - 1-(2,2-диметоксиэтил)-5-(2-хлорфенил)-3-пирролин-2-он (IIи), 3-гидрокси-5-(4-гидрокси-фенил)-1-(2,2-диметоксиэтил)-4-(4-метоксибензоил)-3-пирролин-2-он (IIр), 3-гидрокси - 5-(2,4-дихлорфенил)-1-(2,2-диметоксиэтил)-4-(4-метоксибензоил)-3-пирролин-2-он (IIх). Получен 1 патент 2429229 РФ на изобретение.

Апробация работы. Материалы диссертационной работы обсуждались на Молодежной научно-практической школе-конференции «Химия поликарбонильных соединений», посвященной 75-летию со дня рождения (Пермь, 2009); Всероссийской конференции по органической химии, посвященной 75-летию со дня основания Института органической химии им. (Москва, 2009); третьей ежегодной конференции с международным участием «Фармация и общественное здоровье» (Екатеринбург, 2010); V Международной конференции «Universities Contribution in the Organic Chemistry Progress», посвященной 175-летию со дня рождения и 80-летию основания химического факультета в Санкт-Петербургском государственном университете (Санкт-Петербург, 2009); IV Международной конференции “Multi-Component Reactions and Related Chemistry” (Екатеринбург, 2009); V и VI Международной научно-практической конференции «Современные проблемы гуманитарных и естественных наук» (Москва, 2010, 2011); 66-й Региональной конференции по фармации и фармакологии (Пятигорск, 2011); Всероссийской школе-конференции молодых ученых, аспирантов и студентов с международным участием «ХимБиоАктив-2012» (Саратов, 2012).

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научных исследований ГБОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия» Минздрава России (номер государственной регистрации 01.9

Конкретное участие автора в получении научных результатов. Изучены и обобщены данные отечественной и зарубежной литературы по методам синтеза пиррол-2,3-дионов, их свойствам и биологической активности. Разработаны методики синтеза и получены 124 соединения, структура которых установлена на основании данных ЯМР 1Н, ИК-спектроскопии, масс-спектрометрии. Проведен анализ результатов изучения биологической активности. По результатам проведенных исследований подготовлены и опубликованы научные статьи и тезисы.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 4 статьи в изданиях, рекомендованных ВАК, 10 тезисов докладов на конференциях различного уровня, получен 1 патент РФ на изобретение.

Структура и объем диссертации. Содержание работы изложено на 156 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов собственных исследований, экспериментальной части, выводов, библиографического списка, включающего 129 работ отечественных и зарубежных авторов. Диссертация содержит 29 таблиц, 17 схем, 1 рисунок.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности. Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.04.02. – фармацевтическая химия, фармакогнозия. Результаты проведенного исследования соответствуют области специальности, конкретно пунктам 2 и 3 паспорта фармацевтическая химия, фармакогнозия.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Синтез 5-арил-4-ацил(2-гетероил)-3-гидрокси-1-(2,2-диметоксиэтил)-3-пирролин-2-онов.

2. Взаимодействие 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-(2,2-диметоксиэтил)-3-пирролин - 2-онов с нуклеофильными реагентами.

3. Анализ результатов фармакологических испытаний синтезированных соединений.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Синтез 5-арил-4-ацил(2-гетероил)-3-гидрокси-1-(2,2-диметоксиэтил)- 3-пирролин-2-онов

Трехкомпонентной реакцией метиловых эфиров замещенных пировиноградных кислот со смесью ароматического альдегида и 2,2-диметоксиэтиламина, взятых в эквимолярном соотношении, в среде 1,4-диоксана были получены 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-(2,2-диметоксиэтил)-3-пирролин-2-оны (I а-з, II а-я) с выходом 34-87%.

R1 = CH3 (I а-з), C6H5 (II а-л), 4-CH3OC6H4 (II м-ц), 4-C2H5ОC6H4 (II ч-я);

R2 = H (Iа, II а, м,ч), 4-NO2 (Iб, II б, н,ш), 3-OH (Iв, II в, о,щ), 4-OC2H5 (Iг, II г, п), 4-OH (Iд, II д, р,ы), 3-NO2 (Iе, II е, с,э), 4-Cl (Iж, II ж, т,ю), 4-OCH3 (Iз, II з, у), 2-Cl (II и, ф), 2,4-Cl2 (II к, х,я), 3-Br (II л, ц)

Синтез 5-арил-3-гидрокси-1-(2,2-диметоксиэтил)-4-(2-фураноил)-3-пирролин-2-онов (III а-ж) был осуществлен в среде 1,4-диоксана при кратковременном нагревании метилового эфира 2-фураноилпировиноградной кислоты со смесью ароматического альдегида и 2,2-диметоксиэтиламина в эквимолярном соотношении. Вследствие плохой растворимости метилового эфира 2-тиеноилпировиноградной кислоты в 1,4-диоксане, реакцию получения 5-арил-3-гидрокси-1-(2,2-диметоксиэтил)-4-(2-тиеноил)-3-пирролин-2-онов (III з-о) проводи-ли при нагревании в среде уксусной кислоты.

X = O (а-ж), S (з-о); R = H (а, з), 4-NO2 (б, и), 3-OH (в, к), 4-OH (г, л), 3-NO2 (д, м), 4-Cl (е, н), 2,4-Cl2 (ж, о)

С целью увеличения количества диметоксигрупп в молекуле пиррол-2,3-диона была получена натриевая соль метилового эфира 2-гидрокси-5,5-диметокси-4-оксопентен-2-овой кислоты реакцией Кляйзена. При взаимодействии данной соли со смесью ароматического альдегида и 2,2-диметоксиэтиламина в среде 1,4-диоксана с добавлением уксусной кислоты образуются 5-арил-3-гидрокси-4-(2,2-диметоксиацетил)-1-(2,2-диметоксиэтил)-3-пирролин-2-оны (IV а-в) с выходом 26-37%.

R = 2,4-Cl2 (а), 3-NO2 (б), 4-OH (в)