Синтез, свойства и биологическая активность 5-арил-4-ацил(2-гетероил)-3-гидрокси-1-(2,2-диметоксиэтил)-3-пирролин-2-онов (стр. 3 )

Полученные соединения XI а-д и XII а-ю представляют собой бледно-желтые кристаллические вещества, растворимые при нагревании в этиловом и изопропиловом спиртах, ацетоне, ДМСО, ДМФА, нерастворимые в воде.

В ИК-спектрах соединений XI а-д, XII а-ю присутствуют интенсивные полосы поглощения, обусловленные валентными колебаниями аминогруппы в области см-1, лактамной карбонильной группы в области см-1. В спектрах соединений XII а-ю наблюдается полоса поглощения кетонной карбонильной группы боковой цепи в области см-1, а в спектрах соедиений XI а-д кетонной карбонильной группы в положении 3 гетероцикла в области см-1.

В спектрах ЯМР 1Н соединений XI а-д, XII а-ю присутствуют сигналы, характерные для исходных соединений, а также присутствует синглет протона аминогруппы в области 12,36-12,63 м. д. (соединения XI а-д) или в области 8,42-8,93 м. д. (соединения XII а-ю).

Все синтезированные соединения XI а-д, XII а-ю не дают характерного окрашивания со спиртовым раствором хлорида железа (III). Данные ИК - и ЯМР 1Н-спектроскопии, свидетельствует о существовании их в кристаллическом состоянии и в растворе преимущественно в енаминной форме.

3.3. Взаимодействие с гидроксиламином

При кипячении в течение 2 ч 5-арил-4-ароил-3-гидрокси-1-(2,2-диметоксиэтил)- 3-пирролин-2-онов (II а, б,м, т) в среде этанола с добавлением двукратного избытка гидроксиламина гидрохлорида и калия гидроксида были выделены 5-арил-4-ароил - 3-гидроксиимино-1-(2,2-диметоксиэтил)пирролидин-2-оны (ХIII а-г) с выходом 70-80%.

R1 = H (а, г), 4-OCH3 (б, в); R2 = H (а, б), Cl (в), NO2 (г)

Полученные соединения ХIII а-г представляют собой бесцветные кристаллические вещества, нерастворимые в воде, растворимые в ДМСО, ДМФА, при нагревании в – этиловом и изопропиловом спиртах.

В ИК-спектрах соединений ХIII а-г наблюдаются интенсивные полосы поглощения OH группы в области см-1, лактамной карбонильной группы в области см-1 и кетонной карбонильной группы боковой цепи при 1608 см-1.

В спектрах ЯМР 1Н синтезированных соединений ХIII а-г, в отличие от спектров исходных соединений, присутствуют дублет метинового протона в положении 4 гетероцикла в области 3,92-4,77 м. д. (J 2,8-3,0 Гц), синглет протона гидроксильной группы, связанной с азотом, в области 8,20-8,40 м. д., дублет метинового протона в положении 5 гетероцикла в области 4,48-5,52 м. д. (J 2,7-2,8 Гц).

Существование соединений XIII а-г в оксимной форме, по-видимому, объясняется наличием внутримолекулярной водородной связи, возникающей между протоном гидроксильной группы оксимного остатка и лактамным атомом кислорода.

3.4. Взаимодействие с гидразин-гидратом

Установлено, что в зависимости от температурного режима реакции 3-пирролин - 2-онов с гидразин-гидратом образуются гидразоны или гетероциклическая система пирроло[3,4-с]пиразола. Так, взаимодействие 4-ароилзамещенных 1-(2,2-диметоксиэтил)- 3-пирролин-2-онов (II ж, м) с гидразин-гидратом в соотношении 1:2 в этаноле с добавлением каталитических количеств ледяной уксусной кислоты при комнатной температуре приводит к образованию 3-гидразонов 5-арил-4-ароил-1-(2,2-диметоксиэтил)пирролидин-2-онов (XIV а, б) с выходом 51-59%. При кипячении реакционной смеси в течение 1 ч в той же системе растворителей образуются 4-арил-3-арил(метил)-5-(2,2-диметоксиэтил)-4,6-дигидро-пирроло[3,4-с]пиразол-6-оны (XV а-г) с выходом 62-84%.

R1 = CH3 (XV г), C6H5 (XIVб, XVб), 4-H3COC6H4 (XIVа, XVа, в)

R2 = Н (XIVа, XVб), Cl (XIV б, XV в), OH (XV г), CH3O (XV а)

Полученные соединения XIV а, б и XV а-г представляют собой бесцветные кристаллические вещества, растворимые в обычных органических растворителях (спиртах, ацетоне, ДМСО, ДМФА и др.) и нерастворимые в воде.

В ИК-спектрах соединений XIV а, б, XV а-г присутствуют интенсивные полосы поглощения, обусловленные валентными колебаниями первичной (XIV а, б) или вторичной аминогруппы (XV а-г) в области см-1, лактамной карбонильной группы в области см-1. В ИК-спектрах соединений XIV а, б также присутствует интенсивная полоса поглощения кетонной карбонильной группы боковой цепи в области см-1.

ЯМР 1Н спектры соединений XIV а, б, в отличие от спектров исходных соединений, содержат дублеты метиновых протонов в положении 5 гетероцикла в области 4,37-4,41 м. д. (J 4,8 Гц) и в положении 4 гетероцикла в области 3,63-3,64 м. д. (J 4,8 Гц). В спектрах соединений XV а-г присутствует синглет протона NH группы в области 12,90-13,72 м. д.

Данные спектров свидетельствуют о том, что соединения XV а-г существуют в форме бициклических соединений, а соединения XIV а, б ─ в гидразонной форме. Отсутствие вишневого окрашивания с хлоридом железа (III) также подтверждает структуру полученных соединений

3.5. Взаимодействие с гидразидом салициловой кислоты

При кипячении гидразида салициловой кислоты с 4-ароил - и 4-ацетилзамещенными 3-гидрокси-1-(2,2-диметоксиэтил)-3-пирролин-2-онами в течение 3 ч в соотношении 1:2 в среде этанола с добавлением каталитических количеств ледяной уксусной кислоты были получены соответствующие 5-(4-гидроксифенил)-3-(2-гидроксифенилкарбонилгидразин)- 1-(2,2-диметоксиэтил)-4-(4-метоксибензоил)пирроли-дин-2-он (XVI) и 5-арил-4-(2-гидрокси-фенилкарбонилгидразиноэтилиден)-1-(2,2-диметоксиэтил)тетрагидропиррол-2,3-дионы (XVII а, б) с выходом 56-67%.

R1 = 4-OCH3C6H4 (XVI), CH3 (XVII а, б); R2 = OН (XVI), H (XVII а), OCH3 (XVII б)

Полученные соединения представляют собой бледно-желтые кристаллические вещества, растворимые в органических растворителях, нерастворимые в воде.

В ИК-спектрах соединений XVI, XVII а, б присутствуют интенсивные полосы поглощения, обусловленные валентными колебаниями NH и OH групп в области см-1, лактамной карбонильной группы в области см-1. В ИК-спектре соединения XVI присутствует интенсивная полоса поглощения кетонной карбонильной группой боковой цепи при 1656 см-1.

В ЯМР 1Н спектре соединени XVI в отличие от спектра исходного соединения, присутствует дублеты метиновых протонов в положении 5 гетероцикла при 4,68 м. д. (J 3,6 Гц) и в положении 4 гетероцикла при 4,46 м. д. (J 3,6 Гц).

Данные спектров свидетельствуют, что соединение XVI существует в гидразонной форме, что объясняется, по-видимому, ее стабилизацией за счет возникновения внутримолекулярной водородной связи между атомом водорода β-атома азота и лактамным кислородом. Соединения XVII а, б существуют исключительно в енаминной форме, которая, так же, по-видимому, стабилизирована внутримолекулярной водородной связью.

3.6. Взаимодействие с этилендиамином

Взаимодействие 4-бензоил-3-гидрокси-1-(2,2-диметоксиэтил)-5-фенил-3-пирролин - 2-она с этилендиамином в соотношении 1:2 протекает при кипячении в течение 2 часов в среде этанола с добавлением каталитических количеств ледяной уксусной кислоты с образованием 7-(2,2-диметоксиэтил)-5,6-дифенил-6H-пирроло[3,4-f]-1,4-диазепин-8-она (XVIII) с выходом 42%.

Соединение XVIII представляет собой бесцветное кристаллическое вещество, растворимое в ДМФА, ДМСО, растворимое при нагревании в этиловом и изопропиловом спиртах, нерастворимое в воде.

В ИК-спектре соединения XVIII наблюдаются валентные колебания лактамной карбонильной группы при 1668 см-1, NH группы при 3304 см-1.

В ЯМР 1Н спектре соединения XVIII, в отличие от спектра исходного соединения IIа, присутствуют сигналы остатка эдилендиамина: два мультиплета четырех протонов метиленовых групп NCH2CH2NH при 3,88 м. д. и NCH2CH2NH при 6,49 м. д. Отсутствие сигнала протона NH группы обусловлено, по-видимому, его сильным уширением, вследствие интенсивного обмена.

4. Биологическая активность синтезированных соединений

Фармакологическому скринингу на наличие противомикробной активности подвергнуто 17 соединений, анальгетической – 41, жаропонижающей – 30.

Испытания на противомикробную активность осуществлялись на кафедре микробиологии ПГФА к. ф.н. под руководством заведующего кафедрой профессора, д. ф.н. Одеговой анальгетической и жаропонижающей активностей, острой токсичности проводилось на кафедре физиологии и патологии ПГФА под руководством профессора, д. м.н.

Противомикробная активность определялась методом двукратных серийных разведений исследуемого вещества в жидкой питательной среде по отношению к кишечной палочке (E. coli) и золотистому стафилококку (St. aureus). Величина МПК исследованных соединений по отношению к тест-микробам составляет 250 – 1000 мкг/мл, отсюда следует, что 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-(2,2-диметоксиэтил)-3-пирролин-2-оны обладают слабой противомикробной активностью.

Анальгетическая активность синтезированных 5-арил-4-ацил-1-(2,2-димето-ксиэтил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов и их 3-ариламинопроизводных изучалась по методике «уксусные корчи». В качестве препарата сравнения был выбран метамизол натрия. Исследуемые соединения и эталон сравнения вводили в дозе 50 мг/кг внутрибрюшинно в виде взвеси в 2% крахмальной слизи.

Из 41 исследуемого соединения 22 вещества проявили анальгетическую активность, при этом 8 соединений (II а, е,м, о,с; XII г, о,с) действуют на уровне метамизола натрия, 9 веществ (II г, и,п, р,х; XII р, т,э, ю) проявили выраженное анальгетическое действие, превосходящее эталон сравнения (табл. 1).

Таблица 1

Анальгетическая активность 5-арил-4-ацил-1-(2,2-диметоксиэтил)-3-гидрокси-

3-пирролин-2-онов и их 3-ариламинопроизводных

№ соед.	Количество корчей	% уменьшения корчей к контролю	Р
IIа	11,7 ± 5,04	53,2	< 0,05
IIг	7,5 ± 2,10	70,0	< 0,001
IIе	10,7 ± 5,21	57,2	< 0,001
IIи	4,0 ± 1,63	84,0	< 0,001
IIм	9,8 ± 4,80	60,8	< 0,02
IIо	11,8 ± 3,89	52,8	< 0,02
IIп	7,0 ± 2,96	72,0	< 0,001
IIр	1,2 ± 0,75	95,2	< 0,001
IIс	11,3 ± 5,30	54,8	< 0,05
IIх	3,8 ± 1,66	84,8	< 0,001
XIIг	9,3 ± 1,56	62,8	< 0,001
XIIо	11,2 ± 5,19	55,2	< 0,05
XIIр	5,2 ± 1,60	79,2	< 0,001
XIIс	9,7 ± 3,48	61,2	< 0,01
XIIт	1,3 ± 0,21	94,8	< 0,001
XIIэ	7,3 ± 1,65	70,8	< 0,001
XIIю	3,5 ± 0,99	86,0	< 0,001
Контроль	25,0 ± 2,29	-	-
Метамизол натрия	10,5 ± 1,41	58,0	< 0,001

На основании полученных данных среди 5-арил-4-ацил-1-(2,2-диметоксиэтил)- 3-гидрокси-3-пирролин-2-онов и их 3-ариламинопроизводных можно сделать следующие выводы о связи «структура ─ анальгетическая активность»: