Синтез, свойства и биологическая активность 5-арил-4-ацил(2-гетероил)-3-гидрокси-1-(2,2-диметоксиэтил)-3-пирролин-2-онов (стр. 4 )

1. Наличие в структуре 1-(2,2-диметоксиэтил)-3-пирролин-2-онов и их 3-ариламинопроизводных в 5-ом положении гетероцикла фенильного заместителя обусловливает анальгетический эффект на уровне эталона сравнения.

2. В отношении нитрогруппы проявляется «эффект положения» в арильном радикале: замена пара-положения на мета-положение приводит к появлению активности на уровне эталона.

3. При замене в структуре 1-(2,2-диметоксиэтил)пирролин-2-онов метокси группы, находящейся в пара-положении арильного радикала, на этокси, анальгетическая активность повышается и превосходит действие метамизола натрия.

4. В случае 3-(4-метилфенил)аминозамещенных пиррол-2-онов замена метокси группы в пара-положении арильного радикала на этокси приводит к понижению анальгетической активности.

Жаропонижающая активность 5-арил-4-ацил-1-(2,2-диметоксиэтил)-3-гидрокси - 3-пирролин-2-онов и их производных изучалась на модели лихорадки, вызываемой внутримышечным введением пирогенала в дозе 400 мг/кг. В качестве эталона сравнения использовалась ацетилсалициловая кислота. Исследуемое вещество и препарат сравнения вводили внутрибрюшинно в дозе 50 мг/кг.

Из 30 исследуемых соединений 10 веществ проявили жаропонижающую активность, из них 2 соединения (II а, и) действуют на уровне эталона сравнения, 4 соединения (IIг, р, XIа, XIIт) превосходят его (табл. 2, рис. 1). Так, при введении соединения IIг, содержащего при С4 бензоильный остаток и при С5 4-этоксифенильный заместитель, температура понижалась постепенно в течение 1 ч, после чего начала возрастать, но температурного пика не достигла даже после 3-го часа, что говорит о выраженной жаропонижающей активности данного вещества. Под влиянием соединения IIр, содержащего в положении 4 гетероцикла 4-(4-метоксибензоильный)заместитель и при С5 4-гидроксифенильный заместитель, через 0,5 ч температура снизилась на 1,2 ºС, через 1 ч – на 0,8 ºС, в то время, как ацетилсалициловая кислота снизила температуру на 0,1 и 0,4 ºС, соответственно. Соединение XIIт, содержащее при С4 4-метоксибензоильный остаток и при С5 4-хлорфенильный заместитель, также показало выраженную жаропонижающую активность. При его введении температура резко снизилась в течение первого часа и постепенно повышалась в течение последующих 2 ч, но при этом после 3-го ч температурного пика не достигла. Исследованные продукты реакций 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-(2,2-диметоксиэтил)- 3-пирролин-2-онов с гидразин-гидратом, изобутиламином, гидроксиламина гидрохлоридом, гидразидом салициловой кислоты жаропонижающего действия не проявили.

Таблица 2

Жаропонижающая активность 5-арил-4-ацил-1-(2,2-диметоксиэтил)-3-гидрокси-

3-пирролин-2-онов и их ариламинопроизводных

№ соед.	Исходная температура, ºС	Температура на пике лихорадки, ºС	Изменение температуры под влиянием изучаемых веществ, ºС
0,5 ч	1 ч	2 ч	3 ч
IIа	37,1±0,30	37,8±0,26 (+0,7)	37,5±0,24 (-0,3) Р < 0,001	37,3±0,22 (-0,5) Р < 0,001	37,9±0,42 (+0,1) Р < 0,01	38,3±0,32 (+0,5) Р > 0,05
IIг	37,7±0,06	38,6±0,34 (+0,9)	38,1±0,27 (-0,5) Р < 0,01	38,2±0,38 (-0,4) Р < 0,05	38,4±0,38 (-0,2) Р < 0,02	38,5±0,42 (-0,1) Р > 0,05
IIи	37,5±0,09	38,1±0,06 (+0,6)	37,6±0,23 (-0,5) Р < 0,001	37,6±0,53 (-0,5) Р < 0,02	38,3±0,32 (+0,2) Р < 0,01	38,5±0,06 (+0,4) Р < 0,01
IIр	36,5±0,23	37,5±0,15 (+1,0)	36,3±0,32 (-1,2) Р < 0,001	36,7±0,31 (-0,8) Р < 0,001	38,4±0,24 (+0,9) Р < 0,02	38,8±0,13 (+1,3) Р < 0,05
XIа	37,7±0,06	38,5±0,12 (+0,8)	37,9±0,31 (-0,6) Р < 0,01	38,1±0,24 (-0,4) Р < 0,01	38,5±0,32 (0) Р < 0,02	38,6±0,35 (+0,1) Р > 0,05
XIIт	37,6±0,09	38,2±0,09 (+0,6)	37,5±0,06 (-0,7) Р < 0,001	37,7±0,12 (-0,5) Р < 0,001	37,8±0,20 (-0,4) Р < 0,001	37,9±0,18 (-0,3) Р < 0,001
Ацетилсалициловая кислота	38,0±0,18	39,0±0,15 (+1,0)	38,9±0,09 (-0,1) Р > 0,05	38,6±0,10 (-0,4) Р < 0,01	39,2±0,10 (+0,2) Р < 0,05	39,5±0,21 (+0,5) Р > 0,05
Контроль	37,9±0,13	38,8±0,10 (+0,9)	39,3±0,17 (+0,5)	39,4±0,19 (+0,6)	39,6±0,13 (+0,8)	39,4±0,14 (+0,6)

Острую токсичность определяли у 4 соединений (II г, и,р, х), проявивших выраженное анальгетическое и жаропонижающее действие, по методике . Острая токсичность (ЛД50) у соединения IIр составляет 3мг/кг, у соединений II г, и,х ЛД50 превышает 5010 мг/кг (таб. 3). Таким образом, исследованные соединения являются значительно менее токсичными в сравнении с метамизолом натрия и ацетилсалициловой кислотой, токсичность которых при внутрибрюшинном введении составляет, соответственно, 2мг/кг и 179,6 (109,1-295,5) мг/кг. Соединения II г, и,р, х в соответствии с классификацией относятся к классу «относительно безвредные», а по ГОСТ 12.1.007-76 к классу «мало опасные» (II г, и,х) и «умеренно опасные» (IIр).

Таблица 3

Острая токсичность соединений II г, и,р, х

Соед. №	R1	R2	ЛД50 внутрибрюшинно, мг/кг
IIг	H	4-C2H5O	> 5010
IIи	H	2-Cl	> 5010
IIр	4-CH3O	4-HO	3 ─ 5020)
IIх	4-CH3O	2,4-Cl2	> 5010
Метамизол натрия	2─ 3340)
Ацетилсалициловая кислота	179,6 (109,1 ─ 295,5)

РЕКОМЕНДАЦИИ:

1. Поиск соединений, обладающих анальгетической и жаропонижающей активностью, рекомендуется проводить в следующих рядах: 4-бензоил - и 4-(4-метокси-бензоил)-5-арил-3-гидрокси-1-(2,2-диметоксиэтил)-3-пирролин-2-онов, 3-(4-хлорфенилами-но)-5-арил-4-ароил-1-(2,2-диметоксиэтил)-2,5-дигидропиррол-2-онов.

2. Соединения II г, и,р, х, проявившие выраженную анальгетическую и жаропони-жающую активности, рекомендуются для углубленного изучения.

ВЫВОДЫ

1. Реакция замещенных эфиров пировиноградных кислот со смесью ароматического альдегида и 2,2-диметоксиэтиламина приводит к образованию ранее неописанных 5-арил-4-ацил(2-гетероил)-3-гидрокси-1-(2,2-диметоксиэтил)-3-пирролин - 2-онов.

2. Впервые установлено, что при взаимодействии эфиров ароилпировиноградных кислот с изатином и N, N,N',N'-тетраметилгуанидином образуются аддукты 3'-ароил - 4'-гидроксиспиро[индол-3,2'-фуран]-2,5'(1H)-дионов с тетраметилгуанидином, при обработке которых разбавленной хлороводородной кислотой были получены 3'-ароил-4'-гидрокси-спиро[индол-3,2'-фуран]-2,5'(1H)-дионы. При замене N, N,N',N'-тетраметилгуанидина на 2,2-диметоксиэтиламин образуются 3'-ароил-1'-(2,2-диметоксиэтил)-4'-гидроксиспиро[индол - 3,2'-пиррол]-2,5'(1'H)-дионы.

3. Изучены реакции 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-(2,2-диметоксиэтил)-3-пирро-лин-2-онов с аминами, гидроксиламином, гидразидом салициловой кислоты. При использовании в качестве исходных соединений 5-арил-4-ароил-3-гидрокси - 1-(2,2-диметоксиэтил)-3-пирролин-2-онов образуются, соответственно, 3-ариламино-, 3-гидроксиимино - и 3-(1-гидроксифенилкарбонилгидразин)-5-арил-4-ароил-1-(2,2-димето-ксиэтил)-2,5-дигидропиррол-2-оны. В случае 4-ацетилзамещенных 3-гидрокси-3-пирролин - 2-онов при проведении реакции с ароматическими аминами и гидразидом салициловой кислоты были получены 4-(1-ариламиноэтилиден)- и 4-(1-гидроксифенилкарбонил-гидразиноэтилиден)-5-арил-1-(2,2-диметоксиэтил)тетрагидропиррол-2,3-дионы.

4. Выявлено, что при взаимодействии 5-арил-4-ацил-3-гидрокси - 1-(2,2-диметоксиэтил)-3-пирролин-2-онов с гидразин-гидратом в зависимости от температурного режима реакции образуются 3-гидразоны 1-(2,2-диметоксиэтил)- 3-пирролин-2-онов или гетероциклическая система пирроло[3,4-с]пиразола.

5. Среди 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-(2,2-диметоксиэтил)-3-пирролин-2-онов и их производных проведен анализ результатов изучения биологической активности (противомикробной, анальгетической, жаропонижающей), острой токсичности, и выделены ряды, перспективные для поиска соединений, обладающих жаропонижающим и анальгетическим действием.

6. Выявлены наиболее активные соединения для дальнейшего изучения, проявившие одновременно выраженную анальгетическую и жаропонижающую активности и обладающие низкой токсичностью: 4-бензоил-3-гидрокси-1-(2,2-диметоксиэтил)- 5-(4-этоксифенил)-3-пирролин-2-он (IIг), 4-бензоил-3-гидрокси-1-(2,2-диметоксиэтил)- 5-(2-хлорфенил)-3-пирролин-2-он (IIи), 3-гидрокси-5-(4-гидроксифенил)-1-(2,2-димето-ксиэтил)-4-(4-метоксибензоил)-3-пирролин-2-он (IIр), 3-гидрокси-5-(2,4-дихлорфенил)- 1-(2,2-диметоксиэтил)-4-(4-метоксибензоил)-3-пирролин-2-он (IIх).

Основное содержание диссертации опубликовано в работах:

1. Синтез 3'-ароил-4'-гидроксиспиро[индол-3,2'-фуран]-2,5'(1Н)-дионов / , Е. Б. Ле-вандовская, // Химия гетероцикл. соединений. ─ 2010. ─ №8. ─ С. .

2. Синтез, противомикробная и анальгетическая активность 5-арил-4-ацил - 3-гидрокси-1-(2,2-диметоксиэтил)-3-пирролин-2-онов / , , [и др.] // Хим.-фармац. журн. – 2011. – № 6. – С. 30-33.

3. Патент 2429229 РФ, МПК C07 D207/38, A61 P29/00. 5-(4-Гидроксифенил)- 4-(4-метоксибензоил)-3-гидрокси-1-(2,2-диметоксиэтил)-3-пирролин-2-он, проявляющий анальгетическое и жаропонижающее действия / , , , [и др.]; № /04, заявл. 28.12.2009; опубл. 20.09.2011.

4. Связь структура – анальгетическая активность среди синтезированных производных пирролидона / , , [и др.] // Фармация. ─ 2011. ─ № 3. ─ С. 14-17.

5. Поиск веществ, обладающих анальгетическим действием, среди 5-арил-4-ароил - 3-ариламино-1-(2,2-диметоксиэтил)-3-пиррол-2-онов // , -жанина, [и др.] // Вестник ВолгГМУ. ─ 2011. ─ № 4. ─ С. 25-27.

6. Synthesis of 4-acyl-5-aryl-1-(2,2-dimethoxyethyl)-3-hydroxy-3-pyrrolin-2-ones / V. N. Vichegjanina, E. B. Levandovskaya, V. L. Gein // IV International Conference “Multi-Component Reactions and Related Chemistry”. ─ Ekaterinburg, 2009. ─ С. 48.

7. Синтез 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-(2,2-диметоксиэтил)-3-пирролин-2-онов и их взаимодействие с ароматическими аминами / , , // Молодежная научно-практическая школа-конференция «Химия поликарбонильных соединений», посвященная 75-летию со дня рождения -чикова. ─ Пермь, 2009. ─ С. 21-22.

8. Взаимодействие 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-(2,2-диметоксиэтил)-3-пирролин - 2-онов с ароматическими аминами / , , // Сборник тезисов докладов Всероссийская конференции по органической химии, посвященной 75-летию со дня основания Института органической химии им. . ─ М., 2009. ─ С. 138.

9. Синтез 3'-ароил-4'-гидроксиспиро[индол-3,2'-фуран]-2,5'(1Н)-дионов / -нина, , // Материалы третьей ежегодной конференции с международным участием «Фармация и общественное здоровье». ─ Екатеринбург, 2010. ─ С. 147.

10. Синтез и противомикробная активность 4-ацил-5-арил-1-(2,2-диметоксиэтил)- 3-гидрокси-3-пирролин-2-онов / , , [и др.] // Universities Contribution in the Organic Chemistry Progress: материалы V междунар. конф., посвященной 175-летию со дня рождения и 80-летию основания химического факультета в Санкт-Петербургском государственном университете. – С.-Петербург, 2009. – С. 211.

11. Связь «структура – анальгетическая активность» в ряду 5-арил-4-(4-метокси-бензоил)-3-гидрокси-1-(2,2-диметоксиэтил)-3-пирролин-2-онов / , // Науч.-практ. журн. «Вестник Пермской гос. фарм. академии. – Пермь, 2010. – № 6. – С. 72-74.

12. Взаимодействие 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-(2,2-диметоксиэтил)-3-пирролин - 2-онов с гидразингидратом / , , // Современные проблемы гуманитарных и естественных наук: материалы пятой международной науч.-практ. конф. – М., 2010.– С. 20.

13. Синтез 5-арил-4-(2-фураноил)-3-гидрокси-1-(2,2-диметоксиэтил)-3-пирролин - 2-онов / , , // Современные проблемы гуманитарных и естественных наук: материалы шестой международной науч.-практ. конф. – М., 2011.– С. 226-227.

14. Влияние фрагмента гидразида салициловой кислоты на проявление анальгетического эффекта 1-(2,2-диметоксиэтил)замещенного 3-пирролин-2-она / , , // Материалы 66-й региональной конференции по фармации и фармакологии. – Пятигорск, 2011. – С. 493-494.

15. Получение 5-арил-4-гетероил-3-гидрокси-1-(2,2-диметоксиэтил)-3-пирролин - 2-онов / , , // Сборник научных трудов всероссийской школы-конференции молодых ученых, аспирантов и студентов с международным участием «ХимБиоАктив-2012». ─ Саратов, 2012. ─ С. 56-57.

Благодарность. Автор выражает благодарность за снятие спектров протонно-магнитного резонанса доценту , сотрудникам кафедры микробиологии с курсом гигиены и экологии, кафедры физиологии и патологии, кафедры токсикологической химии, кафедры физической и коллоидной химии ГБОУ ВПО ПГФА Министерства Здравоохранения Российской Федерации.

(Россия)

Трехкомпонентной реакцией метиловых эфиров замещенных пировиноградных кислот со смесью ароматического альдегида и 2,2-диметоксиэтиламина получены 5-арил - 4-ацетил(2-гетероил)-3-гидрокси-1-(2,2-диметоксиэтил)-3-пирролин-2-оны. Изучено их взаимодействие с ацетатом аммония, изобутиламином, п-толуидином, п-хлоранилином, анилином, гидроксиламином, гидразин-гидратом, гидразидом салициловой кислоты и этилендиамином. Получено 124 новых соединения, структура которых была подтверждена ИК - и ЯМР 1Н спектроскопией. У ряда полученных веществ была изучена противомикроб-ная, анальгетическая и жаропонижающая активность.

Victoria Vychegzhanina (Russia)

The 5-aryl-4-acetyl-(2-heteroyl)-3-hydroxy-1-(2,2-dimetoxyetyl)-3-pyrrolin-2-ones was synthesized by the three-component reaction of methylic esters of substituted piruvic acids with a mixture of aromatic aldehydes and 2,2-dimetoxyetylamine. The interaction of new compounds with ammonium acetate, isobutylamine, p-toluidine, p-chloraniline, aniline, hydroxylamine, hydrazine hydrate, hydrazide of salicylic acid and ethylenediamine was studied. 124 new compounds were obtained. The structures of synthesized compounds were confirmed by IR and NMR spectroscopy. Antimicrobial, analgesic and antipyretic activity of obtained compounds was studied.