Ревматоидный артрит с ревматоидными узелками: клинико-иммунологические особенности (стр. 1 )

На правах рукописи

УДК: 616.72-002.77

БУЛДАКОВА ЮЛИЯ РАФАЭЛЕВНА

РЕВМАТОИДНЫЙ АРТРИТ С РЕВМАТОИДНЫМИ УЗЕЛКАМИ:

КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ

14.00.05 - Внутренние болезни

14.00.39 - Ревматология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Москва - 2009

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук,

профессор Алиханов Багдади Абумуслимович

Научный консультант:

доктор медицинских наук

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Надежда Александровна Шостак

ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет им. Росздрава»

доктор медицинских наук, профессор Александр Эдуардович Радзевич

ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава»

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Московская медицинская академия им. Росздрава»

Защита состоится « »______________2009 г. в _____часов на заседании диссертационного совета Д 208.041.01 при ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава» ( /1)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского Государственного медико-стоматологического университета ( Москва, ул. Вучетича, д.10а)

Автореферат разослан « »____________2008 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования

Одной из актуальных проблем современной ревматологии является совершенствование диагностики и лечения ревматоидного артрита (РА). Несмотря на несомненные успехи последних десятилетий, все еще не удается прогнозировать тяжесть течения РА, быстро и надежно подавлять его активность.

Клиническая картина РА вариабельна: встречаются как благоприятные формы с медленной деструкцией суставов и минимальными висцеральными проявлениями, так и агрессивные формы с быстро прогрессирующим артритом и высокой активностью аутоиммунных процессов в синовии и внутренних органах. По мнению E. D. Harris (1990), «В целом, врачи недооценили смертность и тяжесть течения РА». При РА быстро развивается стойкая нетрудоспособность, смерть наступает в более ранние сроки, чем в среднем в популяции ( и соавт., 1997, , 2003), изменения развиваются не только в суставах, но и в других органах и системах (, (1966), E. D. Harris (1990), (1997), (2000), C. Turesson и соавт. (2003) и др.).

Одними из наиболее часто встречающихся системных проявлений РА являются ревматоидные узелки (РУ), которые, входя в число диагностических критериев РА, не имеют четкой трактовки диагностической ценности. Необходимость тщательного и всестороннего изучения РУ как «равноправных» участников ревматоидного процесса подчеркивал Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор, Юрий Константинович Токмачев (), явившийся инициатором написания этой работы. Генез и клинические особенности других внесуставных проявлений у больных РА с наличием РУ также изучены недостаточно.

Литературные данные о патологии иммунной системы при РА, содержат немало сведений о фенотипе и функции лимфоцитов и субпопуляциях Т-лимфоцитов в синовии и в синовиальной жидкости больных, значительно меньше данных отражают фенотип и функции лим-фоцитов периферической крови больных РА, единичны данные о фенотипе лимфоцитов периферической крови у больных РА с наличием РУ.

В настоящее время уделяется большое внимание роли адгезивных рецепторов в патогенезе аутоиммунного и гранулематозного воспаления, однако процессы адгезии лимфоцитов периферической крови больных РА с наличием РУ к клеткам микроокружения изучены недостаточно.

Цель исследования:

Определение у больных РА с ревматоидными узелками особенностей параметров клинико-лабораторной активности заболевания, показателей рецепторного фенотипа и адгезивности лимфоцитов периферической крови.

Задачи исследования:

1. Провести исследование суставного статуса и клинико-лабораторной активности у больных РА с ревматоидными узелками и без таковых.

2. Провести исследование внесуставных проявлений РА у больных с ревматоидными узелками и без таковых.

3. Изучить CD-фенотип лимфоцитов периферической крови с определением маркеров активации, дифференциации, созревания и адгезии у больных исследуемых групп и здоровых лиц.

4. Сопоставить данные клинического и иммунологического обследования больных РА с ревматоидными узелками и без таковых.

5. Изучить способность к адгезивному взаимодействию лимфоцитов периферической крови больных РА и здоровых лиц с культурами эпителиальных клеток тимуса, легких и фибробластами в эксперименте in vitro.

Научная новизна. На основании комплексного клинико-лабораторного обследования 120 больных РА выявлены особенности течения РА, заключающиеся в том, что у больных РА с ревматоидными узелками преобладают внесуставные проявления, связанные с аутоиммуноагрессией и пролиферацией лимфоцитов в тканях (лимфаденопатия, кожный васкулит, узловатая эритема, иридоциклит), тогда как у больных РА без ревматоидных узелков превалируют внесуставные проявления, связанные с неспецифическим воспалением и интоксикацией (потеря массы тела, лихорадка, анемия).

Впервые у больных РА с ревматоидными узелками установлено достоверное снижение в периферической крови абсолютного содержания лимфоцитов, несущих основной Т-клеточный маркер CD3, как по сравнению с группой контроля, так и по сравнению с больными РА без ревматоидных узелков. Методом корреляционного анализа выявлена обратная зависимость между содержанием в периферической крови лимфоцитов CD3+ и показателем множественности ревматоидных узелков, что может быть объяснено повышенной миграцией Т-лимфоцитов из периферической крови в ткани у больных РА с ревматоидными узелками.

Впервые в обеих группах больных РА выявлено многократное повышение в периферической крови уровня лимфоцитов, несущих CD10 (маркер незрелых Т - и В-лимфоцитов), что, возможно, связано с нарушением созревания лимфоцитов у больных РА.

Впервые в эксперименте in vitro при сокультивировании лимфоцитов периферической крови больных РА с эпителием тимуса и легких и фибробластами обнаружена повышенная адгезивная активность лимфоцитов больных РА независимо от наличия ревматоидных узелков по сравнению с лимфоцитами здоровых лиц.

Практическая значимость работы. Исследован рецепторный аппарат лимфоцитов периферической крови больных РА в подгруппах с наличием или отсутствием РУ и выявлен ряд отличий, имеющих диагностическую ценность.

В эксперименте in vitro изучена способность лимфоцитов больных РА с ревматоидными узелками и без таковых к адгезии с клетками эпителиальных линий: in vitro смоделированы процессы, подобные которым имеют место в условиях гранулематозного воспаления, в том числе в РУ.

Выявлены внутринозологические отличия в клиническом течении РА с

ревматоидными узелками и без таковых, что дополняет знания, применяемые

в диагностике, лечении и динамическом наблюдении за больным РА.

Основные положения, выносимые на защиту:

1.  При РА имеются особенности внесуставных проявлений в зависимости от наличия или отсутствия РУ: при РА с наличием РУ они преимущественно связаны с лимфопролиферацией и аутоиммуноагрессией, а при РА без РУ – преимущественно с интоксикацией и неспецифическим воспалением.

2.  Показатель множественности РУ обратно пропорционален степени снижения уровня СD3+-Т-лимфоцитов периферической крови больных РА.

3.  У больных РА в периферической крови повышен уровень лимфоцитов, несущих рецептор CD10+, свойственный «незрелым» лимфоцитам, при этом адгезивность лимфоцитов периферической крови больных РА к эпителиальным клеткам тимуса повышена.

Внедрение в практику. Результаты исследования внедрены в практику 31 отделения ГКБ №1 им. , а также используются в учебном процессе на кафедре внутренних болезней стоматологического факультета ГОУ ВПО МГМСУ.

Апробация диссертации состоялась на совместном заседании кафедры внутренних болезней стоматологического факультета ГОУ ВПО МГМСУ с кафедрой факультетской терапии им. акад. ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, кафедрой факультетской терапии и пропедевтики внутренних болезней ГКА им. Маймонида министерства образования и науки РФ и врачей терапевтических отделений ГКБ 67 Департамента здравоохранения г. Москвы (г. Москва, март 2007 г.).

Личное участие автора в разработке проблемы: соискателем лично обследованы 120 больных РА, из них 70 с привлечением иммунологических методик; проведена серия из 100 экспериментов in vitro по определению адгезивности лимфоцитов больных РА к эпителиальным клеточным линиям по разработанной при участии автора методике. Произведена статистическая обработка и обобщение результатов исследования, выработаны практические рекомендации.

Результаты работы доложены на ежегодной конференции «Проблемы современной ревматологии» в ЦКГ МВД в 2006 и 2007 годах, по материалам диссертации опубликовано 15 печатных работ, в т. ч. в одной статье в журнале, рекомендованном ВАК.

Структура и объем диссертации. Диссертация содержит введение, обзор литературы, главу о материалах и методах исследования, собственные данные, обсуждение результатов, выводы, практические рекомендации и список литературы из 150 работ отечественных и 75 работ иностранных авторов. Объем работы 125 печатных страниц, включены 21 таблица, 13 рисунков, 2 клинических примера.

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Материалы и методы. Клиническая характеристика больных.

В работе использованы данные стационарного и амбулаторного обследования мужчин и 83 женщины в возрасте от 24 до 73 лет) больных достоверным РА по пересмотренным критериям АРА (1987). Иммунологические методики применены у 70 из 120 больных РА.

Таблица 1.

Нозология и количество больных	Возраст больных (г.)	Средний возраст дебюта РА (г.)	Средняя длительность заболевания (г.)
РА с наличием РУ n=85	52,4±7,2	45,4±12,2	7,3±5,9
РА без РУ n=35	53,1±7,2	46,5±5,9	6,6±5,4

Возраст и длительность заболевания больных РА.

Группу контроля составили 25 здоровых лиц, сопоставимых по полу, средний возраст которых был 39,9±4,9 г.

Обследование больных проходило в ревматологическом отделении ГКБ №1 им. (зав. отд. к. м.н. ) и в Московском городском ревматологическом центре (МГРЦ) (зав. МГРЦ ), а также в иммунологической лаборатории кафедры факультетской терапии им. акад. РГМУ (зав. кафедрой проф. ). Здоровые лица были обследованы в ГП №79 С. Москвы (гл. врач ).

Стадию РА определяли по Штейнброкеру (O. Steinbrocker, 1949). Изменения в суставах, соответствующие II стадии артрита, имели место у половины больных обеих групп (в процентном соотношении), отмечалось процентное преобладание I стадии артрита у больных РА без РУ и, напротив, III стадии артрита у больных РА с наличием РУ (табл. 2).

Таблица 2.

Больные РА	I	II	III	IV
РА с РУ, n=85	10 11,7%	43 50,6%	23 27,1%	7 8,2%
РА без РУ, n=35	8 22,9%	19 54,3%	6 17,1%	2 5,7%

Рентгенологическая стадия РА у исследуемых больных.