Современная концепция механизма развития нарушений зрительных функций при эндокринной офтальмопатии (стр. 4 )

♦ - p≤0,005 ♦♦- p≤0,0005 между группами

чувствительности Оn и Off каналов зрительной системы, функция которых была снижена. При дальнейшем развитии симптомов ОН происходят более выраженные изменения параметров ЭРГ на длительный стимул, что подтверждает включение в патологический процесс On - и Off - биполярных клеток, являющихся составной частью световых и темновых каналов соответственно.

В группе компенсации показатели латентности и амплитуды компонентов паттерн ЭРГ (ПЭРГ) характеризовались значительным разбросом данных, что определяло нормальные средние значения. При субкомпенсации ЭОП и наличии признаков ОН регистрировали статистически значимое снижение амплитуды компонента P50 и N95, характеризующих функцию макулярной области и ганглиозных клеток, при размере квадрата 15´ (р<0,001). Отметили резкое снижение амплитуды компонента P50 до 0,01 мкВ в 20,2% наблюдений (23 глаза) и компонента N95 в 18,4% исследований (21 глаз) в сходных условиях стимуляции. При размере стимула 60´ амплитуда компонентов P50 и N95 была резко снижена в 7,02% обследований (8 глаз). В группе декомпенсации при размере стимула в 15' ПЭРГ была резко снижена или не регистрировалась в 5,3% исследований. При размере шахматного реверса в 60' латентность компонента N95 удлинена (p≤0,05).

Амплитуда P50 снижена на 48,4% (p≤0,0005), а пика N95 на 32,7% (p<0,05). Минимальные значения амплитуды отмечены в группе декомпенсации с симптомами ОН и длительностью ЭОП более года. Латентность компонента N95 ПЭРГ, изменяющегося при поражении ЗН, в группах компенсации и субкомпенсации не отличалась от нормы, в группе декомпенсации – отмечено удлинение латентности в подгруппе с признаками ОН (р≤0,05), свидетельствующее о патологическом состоянии аксонов ганглиозных клеток сетчатки, формирующих ЗН.

В группе 1, выделенной по степени нарушения зрительных функций, компоненты ПЭРГ не отличались от нормы (р>0,05, табл. 5).

В группе 2 при использовании стимула размером 15´ отмечено снижение амплитуды пика P50 на 25,8% (р=0,002), при величине стимула 60´ – удлинение латентностей P50 на 12,4% (р=0,005) и N95 на 5,3% (р=0,037). Субнормальный характер амплитуды P50 до 0,3 мкВ и 0,7 мкВ отмечен при стимуле 15´ (2,5% случаев) и при стимуле 60' (1,3% наблюдений).

В группе 3 отметили выраженные изменения амплитуды и латентности всех компонентов ПЭРГ вплоть до нерегистрируемой ПЭРГ в 3,9% исследований. Амплитуда P50 на стимул 15´была снижена на 38,7% (р<0,00001), амплитуда N95 – на 56,4% (р<0,00001). Латентность компонентов ПЭРГ была удлинена в группах 2 и 3 по сравнению с нормой. Таким образом, изменения ПЭРГ являются электроретинографическим симптомом оптической нейропатии при ЭОП.

Корреляционный анализ выявил связи средней силы между амплитудой P50 и индексом ОП (r = -0,5) при размере квадрата 15´ в группе 3. При величине стимула 60´ - в группе 2 отмечена корреляционная связь между величиной амплитуды P50 и индексом ОП (r =0,5).

Впервые проведено сопоставление результатов функциональных методов исследования с морфометрическими показателями ДЗН. В группе компенсации данные ретинальной томографии не отличались от нормы.

В группе субкомпенсации отметили статистически значимое увеличение объема нейроретинального кольца в 1,25 раза (р=0,05) по сравнению с группой компенсации, увеличение высоты сетчатки над контурной линией, особенно с носовой стороны (-0,311±0,114, р=0,02). Средняя толщина волокон ЗН вдоль контурной линии в 1,2 раза превосходит толщину волокон ЗН в группе компенсации (р=0,01). Отмечено увеличение толщины волокон ЗН, как с височной, так и с носовой половин, при наличии признаков ОН увеличение толщины волокон ЗН превалировало с носовой стороны. Соотношение средней толщины волокон ЗН в зависимости от топографии (носовая:височная) в группе субкомпенсации – 3,3, что превышает аналогичный показатель в группе компенсации (2,9) и свидетельствует об их отеке. Эти результаты подтверждают данные офтальмоскопии, когда среди первых офтальмоскопических симптомов начинающегося застойного ДЗН появляется стушеванность его границ с носовой стороны.

В группе декомпенсации зафиксировали отмечено увеличение в 1,25 раза площади нейроретинального кольца (1,402±0,490 мм2) по сравнению с группой субкомпенсации (р=0,36) и уменьшение на 25,1% (в среднем -0,233±0,112) глубины экскавации ДЗН с носовой стороны (р=0,02), что также свидетельствует об отеке ДЗН.

В группах 1 и 2 статистически значимых различий не выявлено. В группе 3 объем нейроретинального ободка увеличен на 31,2% (в среднем 0,475±0,167 мм3, р=0,01), особенно с носовой половины (р=0,02), что согласуется с исследованиями других авторов ( с соавт., 2006). Выявленные нами изменения ДЗН не специфичны для ЭОП и сходны с таковыми при застойных ДЗН различной этиологии.

В группе 3 высота сетчатки вдоль контурной линии увеличена на 14,8% по сравнению с нормой (в среднем 0,441±0,121 мм, р=0,03), а глубина экскавации ДЗН уменьшена на 12,2% (в среднем -0,203±0,051, р=0,04). Отмечено увеличение средней толщины волокон ЗН на 18,9% (в среднем 0,290±0,069 мм, р=0,01), преимущественно с носовой стороны (в среднем 0,348±0,109 мм, р=0,03). В группе 3 наблюдали 7 глаз с офтальмоскопическими признаками постзастойной начальной атрофии ЗН, в которых отмечено уменьшение (в 1,5 раза по сравнению с нормой) средней толщины волокон ЗН (в среднем до 0,158±0,20 мм). Уменьшение диаметра волокон ЗН (в 2,2 раза) с носовой стороны было значительным (в среднем 0,149±0,048 мм). Ретинальная томография позволила определить количественные параметры ДЗН с высокой точностью измерения и судить о прогнозе зрительных функций. Результаты ретинотомографии позволили по изменению толщины волокон ЗН представить переход ОН в финальную стадию – в атрофию ЗН, что имеет важное прогностическое значение.

Исследование кровотока (методом ультразвукового дуплексного сканирования с ЦДК и ЭК) в группах, выделенных по степени компенсации патологического процесса, показало снижение конечной диастолической скорости в артериях и увеличение периферического сопротивления сосудистой стенки по сравнению с нормой. Максимальная систолическая скорость снижалась во всех артериях, кроме ГА. Во всех группах зафиксировано замедление скорости кровотока в ВГВ (в группе компенсации – в 1,4 раза, при субкомпенсации ЭОП – в 2,5 раза и в группе декомпенсации – в 3,7 раза). В то же время скорость кровотока в ЦВС между группами статистически значимо не изменялась, за исключением группы субкомпенсации, в которой отмечено замедление скорости кровотока. При минимальных значениях скорости кровотока в цилиарных артериях в группе компенсации, отмечали сходное между группами снижение максимальной диастолической скорости.

Снижение систолической и диастолической скорости кровотока в артериях (кроме глазничной) и увеличение индекса резистентности сосудистой стенки фиксировали в группах, разделенных по степени функциональных нарушений.

В группе 1, в которой наряду с высокой остротой зрения и отсутствием функциональных изменений, отмечено увеличение размера ЭОМ (в большей степени – верхней и нижней прямых мышц глаза), в цилиарных артериях – определяли равномерное незначительное снижение максимальной систолической и диастолической скорости кровотока и незначительное увеличение резистентности сосудистой стенки. В венозной системе (ВГВ и ЦВС) регистрировали замедление систолической максимальной скорости кровотока (р>0,05).

Результаты электрофизиологических исследований в группе 2 позволили предположить наличие признаков ишемии сетчатки, что подтверждено данными ЦДК, которые выявили снижение систолической и диастолической скорости кровотока в ветвях ГА и увеличение RI сосудистой стенки. Отсутствие диастолического компонента в ЦАС и/или в цилиарных артериях наблюдали в 48,6% случаев. В ГА, при сохранности систолического кровотока, диастолическая скорость снижена на 29,4%. Отмечено значительное снижение диастолического кровотока в ЦАС (ниже нормы в 2,6 раза, р<0,05) и снижение скорости диастолического кровотока в медиальных и латеральных ЗКЦА (более чем в два раза), в ЗДЦА (в латеральных – на 48,1%, в медиальных – на 34,8%). В ЦВС систолическая максимальная скорость не отличалась от нормы (p>0,05), а в ВГВ фиксировали замедление максимальной систолической скорости кровотока на 31,3% (в среднем – 6,94±0,32 см/с), что свидетельствует о нарушении оттока венозной крови из орбиты. В отдельных наблюдениях (11,4%) отмечен реверсивный кровоток. Alp M. N. с соавт. (2000) также выявляли реверсивный кровоток в ВГВ, который является индикатором выраженного венозного стаза в орбите.

Для уточнения морфологических причин, способствующих развитию ОН в группе 2, произведен корреляционный анализ между изменениями мягких тканей орбиты, выявляемых при КТ-исследовании, и показателями кровотока. Обнаружены корреляционные связи между размером верхней косой мышцы и диастолической скоростью в ЦАС (r =-0,8), систолической максимальной скоростью в ЦВС (r =-0,6), изменениями параметров кровотока в медиальных и латеральных ЗКЦА (r =-0,8 – -0,9), в медиальных ЗДЦА (r =- 0,7) и систолической скоростью в ГА (r = -0,7). Изменения параметров кровотока в ЗДЦА зависели от размера внутренней прямой мышцей (r =-0,5). Полученные данные согласуются с мнением, что на скорость кровотока в орбите влияет размер ЭОМ (Alp M. N. с соавт., 2000).

Значительные изменения параметров кровотока отмечены в группе 3. С дальнейшим снижением систолической (кроме ГА) и диастолической скоростей кровотока в артериях и увеличением RI сосудистой стенки отмечено значительное замедление систолической максимальной скорости кровотока в ВГВ и ЦВС. Диастолический кровоток в ЦАС снижен на 73,6% (в среднем – 1,19±0,26 см/с), медиальных (на 68,4%) и латеральных ЗКЦА (на 64,0%). В ЗДЦА отмечено снижение диастолического компонента как в медиальных (в 2,2 раза), так и латеральных (в 1,6 раза) артериях. Отсутствие диастолического компонента отмечено в 15 наблюдениях (55,6%). В артериях снижение систолической скорости кровотока было равномерным. Индекс резистентности сосудистой стенки равномерно увеличивался, в среднем в 1,3 раза (р<0,05). В группе 3 выявлено значительное снижение систолической максимальной скорости кровотока в ВГВ (на 57,4%, р=0,0014), что подтверждает точку зрения о венозном застое в орбите (Alp M. N. с соавт., 2000; Numan A. M. с соавт., 2000; с соавт., 2004; Yanik B. с соавт., 2005). Кроме того, отмечено замедление кровотока в ЦВС на 15,9% (р=0,22).

Корреляционный анализ, проведенный между показателями максимальной ЭРГ и допплерографии в группе 3, выявил корреляционные связи между амплитудой b-волны и изменениями параметров кровотока в ЦАС (r = 0,7), ЗКЦА (r = 0,7 – 0,8), систолической максимальной скоростью в ЦВС (r = 0,5). Изменение амплитуды а-волны связано с изменениями кровотока в латеральных (r = -0,8) и медиальных (r =-0,5) ЗКЦА и замедлением кровотока в ВГВ (r = -0,5). Латентности ПЭРГ коррелирует с диастолической минимальной скоростью в ВГВ (r = 0,6), индекс ОП – с изменениями параметров кровотока в ВГВ (r = 0,9), ЦВС (r = 0,6) и цилиарных артериях (r = 0,4). Изменение скорости кровотока в артериях при наличии ОН коррелирует с увеличением размера поперечника верхней и внутренней прямых мышц глаза (r = 0,5), скорость кровотока в ВГВ – с размером верхней (r = -0,6), внутренней (r =-0,4) и нижней прямых мышц (r = -0,4), а также диаметром (r=-0,5) и длиной орбитального отрезка ЗН (r =-0,7), определяемого при КТ-исследовании. Изменение размера верхней и внутренних прямых мышц оказывает влияние на изменение скорости кровотока в ЦВС (r = 0,4) и ЦАС (r = -0,4).

Выявленное снижение диастолической скорости кровотока или отсутствие диастолического кровотока в орбитальных артериях подтверждают ЭРГ-симптомы ишемии сетчатки и ЗН.

Дистанционная термография представила, что при градиенте средней температуры роговицы от 0,30С и выше, отмечено наличие относительных и абсолютных скотом при проведении компьютерной периметрии, снижение контрастной и цветовой чувствительности и снижение скорости кровотока в ветвях ГА (Патент на изобретение № 2299672 «Способ диагностики ишемии зрительного нерва», зарегистрирован 27 мая 2007 года.).

В группе компенсации средняя температура роговицы составила 33,21±1,200С, а градиент температуры – 0,31±0,060С, что не отличается от нормы (р=0,18 и р=0,09 соответственно). Однако в подгруппе с признаками нейропатии выявлено статистически значимое уменьшение средней температуры роговицы (в среднем 32,53±0,850С, p≤0,05) и градиента температур (среднее значение 0,78±0,050С, p≤0,05). В группах суб - и декомпенсации ЭОП также отмечено статистически значимое снижение средней температуры роговицы (32,67±0,210С и 32,44±0,190С, соответственно, p≤0,05). Таким образом, изменение средней температуры роговицы зависело от стадии заболевания. Величина градиента средней температуры роговицы увеличивалась по мере нарастания клинической картины (группа субкомпенсации – 0,58±0,070С и группа декомпенсации – 0,66±0,110С).

При разделении испытуемых глаз по степени функциональных нарушений, в группе 1 оба исследуемых параметра не отличались от нормы (градиент - 0,11±0,050С, р=0,09 и р=0,17 соответственно, рис. 5). При появлении начальных функциональных нарушений (группа 2) отмечено снижение средней температуры роговицы (р=0,005) и увеличение градиента температуры в 1,9 раза (р=0,027). В группе 3 отмечено снижение температуры роговицы по сравнению с нормой и значительное увеличение градиента температуры в 3,9 раза (средняя температура роговицы - 32,35±0,200С, р=0,001; градиент температур - 0,91±0,110С, р<0,0001).

Рисунок 5. Динамика изменения средней температуры роговицы и градиента температуры в группах по степени компенсации и по степени функциональных нарушений.

Снижение средней температуры роговицы имело корреляционные связи с конечной диастолической скоростью в ГА (r = - 0,4), индексом резистентности ее сосудистой стенки (r = -0,6), максимальной диастолической скоростью кровотока в латеральных и медиальных ЗДЦА (r = -0,4), конечной диастолической скоростью в ЗДЦА (r = -0,4) и индексом резистентности сосудистой стенки ЗКЦА (r = -0,4), а также систолической максимальной скоростью в ВГВ (r = 1,0). Изменение градиента средней температуры роговицы коррелирует с максимальной систолической скоростью в латеральных (r = -0,5) и медиальных (r = -0,6) ЗКЦА, всеми параметрами кровотока в ЦАС (r = 0,5), индексом резистентности ГА (r = -0,6) и максимальной диастолическойминимальной скоростью в ВГВ (r = -1,0).

Метод дистанционной статической термографии подтвердил связь между средней температурой роговицы и особенностями кровотока орбиты и глаза и позволил в подавляющем большинстве наблюдений (86%) выявить наличие ОН, однако в 37 случаях (группы 1 и 2) были получены как ложноположительные, так и ложноотрицательные результаты. Тем не менее, данный инструментальный метод может быть использован как скриннинг-метод обязательного обследования больных ЭОП для выявления групп риска развития ОН.

Таким образом, современная диагностическая техника позволила изучить функциональные и морфологические симптомы ОН при ЭОП, представить гипотезу развития этого тяжелого инвалидизирующего осложнения и создать новую функциональную классификацию, удобную для диагностики стадий развития ОН.

Современный статистический анализ, использующий непараметрические методы, корреляционный анализ, позволил подтвердить выдвинутые гипотетические концепции патогенеза нарушений зрительных функций. Данные КТ орбит представили объективное доказательство изменения мягких тканей орбиты. Трехмерное исследование кровотока ветвей ГА доказало нарушение кровотока в ее ветвях, состояние ишемии сетчатки, функциональным выражением которой явились электроретинографические симптомы. Морфометрическая характеристика ДЗН в корреляции с результатами функциональных исследований в процессе развития ЭОП подтвердила возникновение ОН и определила ее стадии. Результаты инструментальных (морфологических и функциональных) методов исследования позволили разработать функциональную классификацию ЭОП, определяющую все стадии развития ОН, в том числе и ее латентную стадию (табл. 6):

1.  ОН отсутствует 2.  латентная (субклиническая) стадия ОН 3.  развитая ОН 4.  переход в атрофию ЗН 5.  атрофия ЗН.

Результаты функциональных исследований свидетельствуют, что манифестацией ОН при ЭОП является ишемия сетчатки, к симптомам которой в дальнейшем присоединяются симптомы патологических изменений ЗН. Нарушения в зрительном анализаторе при ЭОП возникают до снижения остроты зрения и очевидных офтальмоскопических признаков ОН. Электроретинографические симптомы указывают на локализацию патологических изменений преимущественно в центральных отделах сетчатки с включением в патологический процесс ганглиозных клеток и их аксонов. ЭРГ-симптомы опережают офтальмоскопические изменения ДЗН. Таким образом, подтверждено существование латентной (субклинической) стадии развития ОН, наиболее чувствительным диагностическим тестом для которой явилось исследование цветовой и контрастной чувствительности, изменения которой обнаруживали даже в стадии компенсации ЭОП. Выявленные ЭРГ-симптомы, свидетельствующие об ишемии сетчатки, подтверждены результатами ультразвукового дуплексного сканирования. Выявлены корреляционные связи между компонентами паттерн-ЭРГ, индексом ОП, латентностью b-волны максимальной ЭРГ и изменениями параметров кровотока в ветвях ГА, ЦВС и ВГВ. Метод дистанционной статической термографии подтвердил связь между средней температурой роговицы и особенностями кровотока орбиты и глаза и позволил в подавляющем большинстве наблюдений (86%) выявить наличие ОН. Известно, что переход в атрофию зрительного нерва является прогностически неблагоприятным признаком развития ОН, но он не должен иметь оттенок «prognosis pessima», так как своевременно начатое патогенетически обусловленное лечение в этой стадии развития ОН позволяет в ряде случаев улучшить результаты функциональных тестов.

Больные ЭОП с далеко зашедшей ОН составляют группу высокого риска развития необратимой слепоты. Ранняя диагностика ОН позволяет снизить риск потери зрительных функций. Подтверждение функционального характера изменений в начале заболевания позволяет прогнозировать хороший исход медикаментозного лечения и предотвратить слепоту.

На основе полученных функциональных и морфометрических данных концепция патогенеза ОН при ЭОП представляется следующим образом: первыми признаками ОН являются нарушения контрастной и цветовой чувствительности, изменения полей зрения и показателей ЭРГ-исследований (стадия латентной ОН), которые обусловлены изменениями мягких тканей орбиты (в первую очередь, отеком внутренней прямой и верхней косой мышц), что вызывает снижение скорости кровотока в ветвях ГА и появление признаков ишемии, в т. ч. сетчатки (подтверждено комплексом электроретинографических, психофизических методов исследования и допплерографии). Дальнейшее развитие ЭОП сопровождается увеличением объема орбитального содержимого, в первую очередь, ЭОМ. Увеличение размера не менее трех ЭОМ свидетельствует о развитии синдрома вершины орбиты, с этого момента, наряду с признаками ишемии сетчатки, отмечают функциональные симптомы компрессии ЗН, что подтверждено изменениями паттерн ЭРГ и ретинотомографии, концентрическим сужением полей зрения и офтальмоскопическими симптомами застойного ДЗН (стадия развитой ОН). Следующий этап развития нейропатии обусловлен значительной компрессией ЗН увеличенными в размерах ЭОМ и нарушением венозного оттока из орбиты (значительное замедление скорости кровотока в ВГВ). Длительная компрессия ЗН в конечном итоге приводит к атрофии ЗН, когда зрительные функции пациента могут быть безвозвратно утеряны (стадия перехода в атрофию ЗН). Конечным этапом развития ОН является атрофия ЗН, когда наступает инвалидизация пациента из-за утраты зрения.