Монотерапия фотемустином Оценка эффективности и переносимости фотемустина у больных с рецидивом злокачественной глиобластомы или супратенториальной анапластической астроцитомы после проведенной лучевой терапии осуществлялась в нескольких клинических многоцентровых исследованиях II фазы. Объективные эффекты были достигнуты в 22,2% наблюдений, еще в 44,4% констатирована стабилизация заболевания (оценку эффекта выполняли через 8 нед от начала терапии фотемустином). Медиана выживаемости больных с объективным ответом составила 40 нед, со стабилизацией – 42 нед, с прогрессированием – 15 нед [6, 7].
 В исследовании M. Mousseau и соавт. (тот же протокол) [8] клинически значимый лечебный эффект, включающий объективный эффект и стабилизацию заболевания, достигнут в 70% наблюдений. Медиана выживаемости (40 нед) не отличалась от результатов предыдущего исследования, причем в 3 наблюдениях продолжительность жизни больных превысила 100 нед. Одногодичная общая выживаемость составила 24%, 1,5-годичная – 16%.
 В клиническом исследовании III фазы (тот же протокол) из 11 больных с рецидивом злокачественной глиомы, включенных в исследование, клинически значимый лечебный эффект получен в 8 наблюдениях (1ЧР + 7СТ), причем медиана продолжительности стабилизации составила 5 мес, а медиана выживаемости – 6 мес [9].
 Анализ данных приведенных исследований прежде всего демонстрирует воспроизводимые результаты эффективности фотемустина и возможность увеличения выживаемости до 6 мес у больных с рецидивами мульиформных глиом. Существенно, что в значительном числе наблюдений стабилизация заболевания при терапии фотемустином была столь же продолжительной, как и при достижении объективного ответа, что является черезвычайно важным фактом при терапии больных с интракраниальными опухолями.
 Известно, что в клинической практике при лечении больных мультиформными глиомами широко используется комбинация цитостатиков и лучевой терапии по стандартной методике. Из цитостатиков обычно используются производные нитрозометилмочевины, а именно кармустин. Учитывая особенности молекулярного строения фотемустина, оценка возможности использования цитостатика совместно с лучевой терапией в стандартном режиме у пациентов с неоперабельными опухолями головного мозга представляет особый интерес.
 

НЕ нашли? Не то? Что вы ищете?

Комбинированное применение фотемустина и лучевой терапии
 Клиническое исследование II фазы по оценке эффективности и переносимости последовательного назначения фотемустина и лучевой терапии у больных неоперабельными опухолями головного мозга, не получавших ранее лучевой терапии, проведено S. Bourdin [10] и D. Khayat [11]. В исследование включено 59 больных с неоперабельными мультиформными глиомами. Оценку лечебных эффектов выполняли на 9–10-й неделях с момента начала терапии фотемустином (в конце курса лучевой терапии). Объективные ответы зарегистрированы в 27% наблюдений, стабилизация – в 44%. Медиана выживаемости больных с клинически значимым лечебным эффектом составила 40 нед, а медиана выживаемости – 36 нед. Одногодичная выживаемость 25%.
 Исследователи отметили хорошую переносимость терапии. Из побочных эффектов зарегистрированы гематологические осложнения (отсроченная лейкопения III–IV степени в 13% наблюдений, тромбоцитопении III–IV степени в 19%). Существенно, что частота развития тошноты и рвоты не превышала 2%, поскольку развитие именно этих осложнений у данной категории больных, подверженных внутричерепной гипертензии, крайне нежелательно.
  Высокодозная химиотерапия фотемустином с аутологичной пересадкой костного мозга и последующей лучевой терапией
 P. Biron [12] и M. Frenay [13] опубликовали данные, полученные при проведении клинического иследования I–II фазы по использованию высокодозной химиотерапии фотемустином с аутологичной пересадкой костного мозга и последующей лучевой терапией у больных с астроцитомой высокой степени злокачественности с полным или условно радикальным удалением опухоли. Оценку эффекта осуществляли через 4 нед после реинъекции костного мозга, а затем больным проводили лучевую терапию по стандартной методике. Эффект получен на всех уровнях доз. В настоящее время эффективность этой схемы оценивают.
 Комбинированная химиотерапия фотемустином, цисплатином, этопозидом и лучевая терапия В другом исследовании у больных с рецидивом глиомы после хирургического лечения оценен эффект комбинированной химиотерапии фотемустином, цисплатином, этопозидом с последующей лучевой терапией по стандартной методике. Объективный ответ получен в 27% наблюдениях, стабилизация – в 51%. Медиана выживаемости составила 10 мес. Одногодичная выживаемость 42%. Причем у 7 больных наблюдалась длительная выживаемость от 19 до 67 [12, 13].
 Таким образом, показано, что фотемустин с успехом может использоваться в комбинации с лучевой терапией без увеличения частоты и изменения спектра нежелательных побочных эффектов. Хотя при проведение химиолучевой терапии по сравнению с монотерапией фотемустином не наблюдается увеличения частоты объективных ответов, у отдельных больных достигается увеличение продолжительности жизни до 19–67 мес. 

Адъювантная химиотерапия фотемустином и лучевая терапия Изучение эффективности комбинации фотемустина и лучевой терапии у больных с первичными опухолями головного мозга после радикального хирургического лечения проведено в исследовании F. Grisoli [14]. Медиана времени до прогрессирования заболевания составила 20 нед. Одногодичная выживаемость 52%. Улучшение неврологической симптоматики зарегистрировано в 58,8% наблюдений. Токсические явления не отличались от наблюдаемых при монотерапии фотемустином, каких-либо иных осложнений в послеоперационном периоде или при проведении курса лучевой терапии не зарегистрировано. Не отмечено и увеличения периода госпитализации.
 Комбинированное использование фотемустина и других цитостатиков  Препараты платины, не используемые в монорежиме, входят в комбинированные режимы химиотерапии больных злокачественными глиомами.
 Эффективность и переносимость комбинации фотемустина и цисплатина оценена в группе больных с рецидивом злокачественной глиомы, которым выполнение хирургического лечения и/или проведение лучевой терапии не было показано. В клиническом исследовании II фазы объективный эффект зарегистрирован в 14,3% наблюдений [15]. Несмотря на хорошую переносимость лечения, скромные показатели эффективности лечения (возможно, за счет тяжелого контингента больных?) не оправдывают широкого использования этой схемы. Подобный вывод подтверждают и результаты, обсуждавшегося выше исследования P. Biron (1991) и M. Frenay (1993).
 Таким образом, данных, свидетельствующих о преимуществах комбинации фотемустина с другими цитостатиками с/без лучевой терапии по сравнению с использованием препарата в монорежиме, по показателю частоты объективных ответов, времени до прогрессирования, не получено. Тем не менее удовлетворительная переносимость терапии и данные о значительном увеличении продолжительности жизни у ряда больных требует накопления клинического материала и его последующего анализа. В настоящее время вопрос о целесообразности использования того или иного метода терапии в каждом конкретном случае должен решаться индивидуально.
 Нежелательные побочные эффекты фотемустина Гематологические осложнения, характерные для всех производных нитрозометилмочевины, при терапии фотемустином, как правило, носят отсроченный характер, предсказуемы, не требуют прекращения лечения, однако при проведении курса химиотерапии необходим мониторинг. У больных, ранее получавших лучевое лечение, лейкопения III+ IV степени зарегистрирована в 25,4% наблюдений, максимальное снижение наблюдается с 40-го дня, максимально к 47-му дню. Нормализация показателей лейкопоэза происходит к 54-му дню. Тромбоцитопения III+ IV степени зарегистрирована в 27,1%, максимальное снижение наблюдается на 32-й день, нормализация – к 48-му дню. У больных, ранее не получавших цитостатической терапии, гематологические осложнения выражены менее: лейкопения – 12,8%, тромбоцитопения – 19,1% наблюдений. Случаев фиброза легких не зарегистрировано. Лечение хорошо переноситься больными, вследствие чего качество жизни больных в процессе проведения цитостатической терапии не снижается.
 В 76% наблюдений в группе больных с рецидивом и в 86,9% наблюдений с неоперабельными опухолями не наблюдалось осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта в виде тошноты и рвоты, характерных для других производных мочевины. Ни в одном из наблюдений не зарегистрирована рвота 3-й (требующая применения противорвотных средств) и 4-й степени (неуправляемая). Терапия фотемустином не влияет на функции печени и почек.
 Таким образом, фотемустин при назначении в монорежиме и в комбинации с лучевой терапией позволяет достичь объективных ответов и длительной стабилизации заболевания у значительного числа больных злокачественными интракраниальными опухолями, как при лечении первичной опухоли, не подлежащей хирургическому удалению, так и при рецидивах.
 Будет справедливо отметить, что фотемустин эффективен и при метастатическом поражении головного мозга. Продолжительные объективные ответы зарегистрированы в 25% наблюдений у больных злокачественной меланомой кожи с метастазами в головной мозг [16].
 Какому препарату и режиму его назначения отдать предпочтение во второй и третьей линиях химиотерапии?  Единой концепции назначения того или иного лекарственного средства во 2-й линии химиотерапии нет, используются как производные нитрозометилмочевины, так и новые цитостатики.
 Мюстофоран обеспечивает дополнительные преимущества при назначении и у пациентов, ранее получавших химиотерапию. Так, в исследовании A. Boiardi и соавт. (2001) по изучению влияния комбинации фотемустина и прокарбазина у пациентов с рецидивирующй глиомой. Терапия назначалась пациентам с плохой переносимостью предшествующей химиотерапии производными нитрозомочевины. В этих условиях мютофоран контролировал заболевание в 50% случаев.
 Выживаемость составила 9,7 мес среди всех пациентов и 18 мес у пациентов, ответивших на терапию.
 Темозоломид – цитостатик, ингибирует репликацию ДНК. В нерандомизированных и неконтролируемых исследованиях у больных злокачественными интракраниальными опухолями частота клинически значимых лечебных эффектов колеблется от 11 до 47% наблюдений [17]. Эффективность препарата выше у больных, ранее не подвергавшихся цитостатической терапии. По данным клинических исследований, объективные ответы при терапии темозоломидом не зарегистрированы, но лечебный эффект в виде стабилизации заболевания наблюдается в 16–47% наблюдений. В исследованиях приводится различная продолжительность медианы времени до прогрессирования, составляющая от 4,2 до 7 мес, медианы выживаемости – от 5,8 до13,6 мес. В этой группе больных время до прогрессирования заболевания составило 24 нед и наблюдалось у 20% больных. У больных с рецидивами анапластической астроцитомы частота объективных ответов 11–35% и время до прогрессирования заболевания более 6 мес наблюдались у 22 и 49% соответственно.
 В сравнительных рандомизированных многоцентровых клинических исследованиях у больных с мультиформной глиобластомой при сравнении с прокарбазином темозоломид дает более высокую частоту объективных ответов – 21 и 8% наблюдений соответственно. Больные жили без прогрессирования на 1,5 мес дольше, общая выживаемость на 6 мес была больше (60% против 40%, р=0,019). Исследователи подчеркивают, что препарат улучшает качество жизни больных по сравнению с прокарбазином. Достоинство препарата – в возможности проведения терапии перорально и амбулаторно. Планируют изучение возможности назначения темозоломида в комбинированных схемах терапии.
 Основным видом токсичности темозоломида является некумулятивная миелосупрессия I–II степени (нейтропения и тромбоцитопения). Восстановление показателей гемопоэза обычно происходит не ранее 21–28-го дня. Второе по частоте осложнение – тошнота и рвота, как правило, легкой степени. С учетом особенностей контингента больных в этих клинических ситуациях для предупреждения развития и купирования тошноты и рвоты (как у взрослых, так и у детей) необходимо использование антиэметиков, что требует дополнительных затрат на лечение.
 Оценка эффективности и переносимости терапии паклитакселом в дозах 330 мг/м2 (у больных, получавших антиконвульсанты) и 210 мг/м2 (без конвульсантов) проведена в группе из 23 больных. Объективных ответов не зарегистрировано, стабилизация наблюдалась в 21% наблюдений. Медиана времени до прогрессирования составила 1 мес, медиана выживаемости – 7 (6–10) мес. Трое больных были исключены из исследования из-за развития осложнений лечения. В связи с неэффективностью терапии авторы исследования не рекомендуют использование паклитаксела у больных с рецидивом злокачественной глиомы [18].

Из за большого объема этот материал размещен на нескольких страницах:
1 2 3 4