Современное состояние и перспективы химиотерапии злокачественных опухолей головного мозга (интракраниальных опухолей) (стр. 1 )

Современное состояние и перспективы химиотерапии злокачественных опухолей головного мозга (интракраниальных опухолей)

Кафедра онкологии с курсом клинической радиологии Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования

Введение]

Термин "злокачественные интракраниальные, или внутримозговые опухоли" объединяет гетерогенную группу злокачественных опухолей, разнородных по своему тканевому происхождению, биологии, прогнозу и чувствительности к лечебным воздействиям. До последнего времени для обозначения первичных опухолей головного мозга использовался термин "злокачественная глиома". Внутримозговые, или глиальные, опухоли составляют более 50% всех опухолей центральной нервной системы, в связи с чем в настоящей статье прежде всего будут рассмотрены возможности лекарственной терапии злокачественных глиальных опухолей: анапластической астроцитомы (WHO, grade III) и злокачественной мультиформной глиобластомы (WHO, grade IV).
 Статистический анализ показывает, что заболеваемость злокачественными глиомами составляет 5–8 случаев на населения. Несмотря на улучшение диагностики, летальность больных интракраниальными опухолями остается высокой, а результаты лечения неудовлетворительными [1].
 Дифференциальный диагноз. По данным аутопсии, первичные опухоли головного мозга составляют 3–5%, в то время как метастатическое поражение головного мозга отмечено в 20% наблюдений. Метастазы в головном мозге развиваются преимущественно у больных раком легкого, раком молочной железы, меланомой. В 80% метастатические опухоли головного мозга множественные. Медиана продолжительности жизни больных без лечения менее 4 мес.

Современные подходы к лечению больных злокачественными супратенториальными глиомами
 Современная стратегия лечения больных злокачественными супратенториальными глиомами основана на междисциплинарном подходе, включая хирургическое вмешательство, лучевую и лекарственную терапию, симптоматическое лечение.
 До настоящего времени ведущая роль в терапии больных с интракраниальными опухолями принадлежит хирургическому методу лечения. Медиана выживаемости после хирургического лечения составляет 20 нед. Однако хирургическое лечение возможно лишь у незначительной части больных, как правило, молодого возраста, с удовлетворительным общим состоянием и наличием одного, доступного для хирургического удаления опухолевого очага.
 Наряду с хирургическим лечением важнейшим компонентом терапии больных интракраниальными опухолями является лучевая и лекарственная терапия. Хотя полагают, что проведение в послеоперационном периоде лучевой терапии увеличивает медиану выживаемости до 36 нед и улучшает качество жизни больных, рандомизированных контролируемых исследований, посвященных сравнению результатов хирургического лечения с/без применения адъювантной лучевой терапии, не проводилось. В опубликованных исследованиях лишь в немногих случаях приводятся данные о результатах выживаемости, особенно отдаленной. Роль адъювантной химиотерапии до настоящего времени окончательно не определена, а результаты исследований противоречивы, однако возможность увеличения медианы выживаемости с 40 до 50 нед у некоторых больных, получавших адъювантную химиотерапию, показана. Таким образом, используемые в настоящее время подходы к терапии больных интракраниальными опухолями в лучшем случае увеличивают продолжительность времени до развития рецидива.
 Ситуация кардинально изменяется при развитии рецидива опухоли. Возможности хирургического лечения, в том числе циторедуктивных операций, лазерной деструкции, криодеструкции опухоли и лучевой терапии, в этих клинических обстоятельствах еще более ограничены. Поэтому надежды врачей на увеличение продолжительности и улучшение качества жизни больных прежде всего связаны с возможностями лекарственной терапии. Современная лекарственная терапия предусматривает использование регионарной и системной химиотерапии, биотерапии (интерфероны, интерлейкины, вакцины), гормонотерапии и нового направления лекарственных воздействий – молекулярно-нацеленой и генной терапии. 

Химиотерапия злокачественных интракраниальных опухолей Оценка эффективности цитостатиков при злокачественных интракраниальных опухолях затруднена в силу целого ряда причин. Прежде всего это причины, обусловленные особенностями контингента больных. К их числу можно отнести следующие:

локализация опухолевых очагов в головном мозге, что обусловливает не только особенности диагностики и обследования больных, но и особенности мониторинга и оценки лечебных эффектов терапии (необходимость высококвалифицированного медицинского персонала, проведения диагностических процедур, доступных не во всех медицинских учреждениях);

нередко отсутствие морфологической верификации опухоли;

как правило, низкий общий статус;

короткая ожидаемая продолжительность жизни с момента постановки диагноза;

неврологическая симптоматика, обусловливающая проблемы с транспортировкой, проведением терапии, обследованием;

сопутствующая терапия кортикостероидами;

нередко проблемы с получением согласия на основе информированного согласия на участие в клинических исследованиях.

 В сущности, перечисленные особенности контингента больных с интракраниальными опухолями являются критериями исключения больных из рандомизированных исследований.
 Следующая группа причин, затрудняющая оценку эффективности цитостатиков у больных с интракраниальными опухолями, обусловлена необходимостью использования для объективной оценки лечебных эффектов компьютерной томографии с контрастным усилением или в Т-взвешенном режиме магнитнорезонансной томографии с гадолинием, что возможно далеко не во всех лечебных учреждениях. Кроме того, не во всех клинических ситуациях в связи с низким общим статусом пациентов возможно посещение больным медицинского учреждения. Дополнительные сложности при сравнительной оценке результатов исследований вносят различные методики и сроки оценки эффективности терапии. Наиболее распространенным методом оценки эффективности лечения в нейроонкологии являются критерии эффективности терапии по McDonald, в онкологии – критерии оценки эффективности терапии WHO. В настоящее время оценка эффективности терапии проводиться в соответствии с критериями RECIST.
 До начала лекарственной терапии должна быть четко определена ее цель. Основными задачами лекарственной терапии больных с интракраниальными злокачественными опухолями является увеличение продолжительности и повышение качества жизни больных, увеличение времени до прогрессирования заболевания и периода без симптомов заболевания. Оценка вторичных показателей эффективности терапии базируется на определении частоты и продолжительности объективных лечебных эффектов, времени до реализации объективного ответа, увеличении общей выживаемости.
 Наконец, используемые для терапии интракраниальных опухолей цитостатики должны отвечать определенным требованиям. Прежде всего, это способность преодолевать гематоэнцефалический барьер, что обеспечивается растворимостью цитостатика в жирах и низкой молекулярной массой. Кроме того, цитостатик должен обладать высокой эффективностью при первичных/метастатических опухолях головного мозга, низкой способностью к связыванию белками крови, обеспечивать адекватную концентрацию в ткани головного мозга (опухолевом очаге). Крайне желательно отсутствие осложнений, требующих постоянного лабораторного мониторинга, сопровождающихся повышением внутричерепного давления, вызывающих увеличение отека тканей головного мозга, ухудшение качества жизни больных и, наконец, возможность использования в амбулаторных условиях.
 Показания для назначения лекарственной терапии:

первичная интракраниальная опухоль, не подлежащая хирургическому лечению или лучевой терапии;

рецидив интракраниальной опухоли после хирургического лечения или лучевой терапии;

адъювантная терапия или химиолучевая терапия;

неоадъювантная химиотерапия или химиолучевая терапия.

Химиотерапия первой линии Чувствительность к цитостатикам интракраниальных опухолей различных гистотипов существенно различается. Даже среди опухолей одинакового гистологического строения в связи с выраженной гетерогенностью клеточной популяции чуствительность к цитостатикам различна. Так, анапластические астроцитомы более чувствительны к лекарственным воздействиям в сравнении с глиомами. Медиана выживаемости у этой категории больных достигает 157 нед, однако общая выживаемость пациентов с анапластическими астроцитомами и глиомами редко превышает один год. 

Монотерапия Ведущая роль в химиотерапии злокачественных интракраниальных опухолей ранее принадлежала производным нитрозомочевины. Эффективность различных производных нитрозомочевины (кармустина, ломустина, семустина и др.) трудно сравнивать и интерпретировать, так как для оценки их эффективности ранее не всегда использовали объективные методы оценки лечебных эффектов, такие как компъютерная томография и МР-исследование [2, 3]. В результате, по данным литературы, эффективность старых препаратов нередко оказывается выше, чем новых. Так, частота лечебных эффектов при использовании кармустина и ломустина, по данным опубликованных ранее исследований, составляет 39–50% [2–4], цистемустина – 26% [5].
 Среди производных нитрозомочевины наиболее перспективным цитостатиком, используемым для лечения больных злокачественными интракраниальными опухолями, является фотемустин (мюстофоран). Действующее начало фотемустина получено присоединением радикала хлорэтилнитрозомочевины к фосфаланину. Соединение фосфонового вектора аланина с радикалом хлорэтилнитрозомочевины позволило придать мюстофорану особые фармакологические свойства. Известно, что опухолевые клетки обладают большим сродством к кислым аминам, чем здоровые. Включение фосфаланиновой группы повышает противоопухолевую активность мюстофорана. Как упоминалось выше, способность молекул проникать через гематоэнцефалический барьер зависит от биохимической структуры, молекулярной массы, активности и, особенно, растворимости в жирах, что коррелирует с логарифмом распределения октанол/вода. Оптимальный диапазон для нитрозомочевины составляет от -0,2 до +1,34, для мюстофорана -1,25. Благодаря особенностям молекулярного строения фотемустин характеризуется высокой способностью проникать через гематоэнцефалический барьер (уступая только темозоломиду), высокой степенью диффузии в нейроны и клетки глии. Экспериментальные исследования показали, что уже через 7 мин после введения препарат равномерно распределяется в ткани мозга, причем в более высокой по сравнению с другими производными нитрозомочевины концентрации, что свидетельствует о высокой скорости прохождения цитостатика через гематоэнцефалический барьер. Кроме того, в отличие от других соединений мочевины с липопротеинами плазмы связывается всего 25–30% препарата. В исследованиях на клеточных линиях и животных фотемустин демонстрирует широкий спектр противоопухолевой активности. Фотемустин фазоспецифичен, оказывает повреждающее действие на клетки, находящиеся в фазе S и G2-M клеточного цикла, вызывая разрывы одноцепочечной ДНК, образование перекрестных связей между нитями ДНК и между белками и молекулами ДНК.
 В настоящее время накоплен достаточный клинический опыт использования фотемустина.