Рис. 2.1 Зависимость ответа (ингибирование эстераз в мозге крыс) от дозы фософорарганического инсектицида в пище (Toxicol. Sci. 52: 92-100, 1999).
Как видно из рис. 2.1 исследования токсический эффект связан прежде всего с ингибированием холинэстеразы, а не карбоксилэстеразы. Следует обратить внимание, что графики отличаются тем, что абсцисса представлена в арифметических (слева) и логарифмических (справа) координатах.
При исследованиях в группах зависимость «доза-ответ» не изменяется по сути, но в этом случае отдельные особи исследуемой группы (популяции) классифицируются как «дающие ответ» и «не дающие ответ» на токсическое воздействие. Статистически установленное при этом значение DL50 соответствует ожидаемой гибели 50 % животных в исследуемой группе. Тогда частота гибели животных в зависимости от дозы представляет собой дифференциальную кривую dR/d lgD – lgD и соответствует интегральной кривой в координатах R–lgD (рис. 2.2).
Рис. 2.2 Зависимость доли погибших животных в исследуемых группах от дозы токсического вещества в дифференциальной (частота гибели) и интегральной (оьщее число погибших) форме.
Каждая точка дифференциальной кривой отражает долю животных, которые погибали при данной дозе, минус число животных, погибающих при бесконечно близкой предыдущей дозе. Аналогично при конечных изменениях функции (ответ ∆R) и аргумента (доза ∆D) образуется набор столбцов, высота которых соответствует частоте гибели животных в интервале доз ∆D или ∆(lgD). Из графиков видно, что в области низких и высоких доз гибнет только небольшое число животных (это гипер - и гипочувствительные особи). Теоретически сигмоида никогда не достигает 0 и 100 %, т. е. даже при очень низких дозах отдельные, особенно чувствительные к воздействию токсиканта, особи должны погибнуть, так же как при очень высоких дозах могут быть обнаружены негибнущие гиперустойчивые индивидуумы. Минимальная доза, вызывающая тот или иной эффект, называется пороговой дозой.
Значительно большее число животных погибает в области промежуточных значений доз, причем максимальное число погибших животных приходится на середину исследуемого интервала доз. Таким образом, рассмотренная колоколообразная дифференциальная кривая «доза-ответ» представляет собой нормальное распределение частоты ответа (гибели) на токсическое воздействие химического вещества (или физического фактора).
Сигмоида (S-образная кривая), расположенная в правой части рисунка 2.2. характеризуется относительной линейностью в области между 16 и 84 %. Значения ответов в этой области укладываются в пределах одного стандартного отклонения (S, σ или SD) для группы/популяции и соответствуют нормальному гауссовому распределению. При нормальном распределении значениям R±1SD соответствуют 68,3 %, R±2SD – 95,5 %, R±3SD – 99,7% животных в исследуемой группе. Таким образом, ответ на воздействие токсиканта можно выразить через стандартное отклонение (SD) экспериментального значения ответа R или нормальное эквивалентное отклонение NEDs (normal equivalent deviations). Тогда при R=50 % NED равно 0. Значения NED = +1 при 84 %, и NED=-1 при 16 % ответа R. Во избежание отрицательных значений NED могут быть увеличены на 5 и называются при этом пробитными единицами или пробитами. При таком преобразовании 50 % – ный ответ соответствует 5 пробитам, а NED= +1 становится равным 6 пробитам, тогда как NED= -1 соответствует 4 пробитам. На графике 2.3 изображены зависимости «доза-ответ» в пробитных единицах в эксперименте при определении доз: эффективной (DE), например при анестезии, токсичной (DT), например, при повреждении печени, и (DT) летальной (DL). Из рис. 2.3 видно, что наклоны прямых различны. Чем больше угол наклона прямой, тем более резкое изменение ответа наблюдается при небольшом изменении дозы (сравните прямые DT и DL).
Рис. 2.3. Зависимость ответа в пробитных единицах от дозы токсиканта.
Оценка токсичности новых химических веществ, в том числе «будущих» лекарственных средств проводится на мышах, крысах, иногда на кроликах и собаках при разных способах введения токсиканта. При введении вещества внутрь оценивается острая летальность (подсчет погибших животных в течение 14 сут). При оценке ингаляционной токсичности животное помещается в камеру, воздух которой, содержит токсичное вещество в виде газа или аэрозоля. При этом определяют CL50 – концентрацию, при которой гибнет половина животных в группе за период наблюдения, как правило, в течение 4 ч. Острую кожную токсичность определяют на кроликах: место аппликации, предварительно выбритое, покрывают токсикантом на 24 ч. Затем кожу очищают и ведут наблюдения в течение 14 сут, рассчитывая значения DL50. Субхроническая токсичность исследуется в течение 90 дней и заключается в определении наименьшего уровня токсиканта, приводящего к появлению нарушений в организме (LOAEL – lowest observed adverse effect level). Хроническая токсичность исследуется в течение 6–24 мес. и заключается в определении максимально переносимой дозы (MTD–maximum tolerable dose), которая приводит к подавлению увеличения массы тела в течение 90 сут.
Известны разные подходы к характеристике и классификации отравлений. Этиопатогенетическая классификация рассматривает отравления по причине их возникновения (случайные, преднамеренные ─ криминальные и суицидальные, боевые, полицейские).
Отравления, вызванные поступлением яда из окружающей человека среды, носят название экзогенные в отличие от эндогенных интоксикаций токсичными метаболитами.
Клинический подход к классификации отравлений включает рассмотрение особенностей клинического течения отравления, тяжести заболевания, характера осложнений. При этом отравления расценивают как «химическую травму», развивающуюся вследствие попадания в организм токсической дозы чужеродного химического вещества (ксенобиотика). Различают несколько периодов отравления:
- скрытый характеризуется отсутствием симптомов отравления;
- токсикогенный начинается с первыми клиническими симптомами и завершается после окончательной элиминации яда из организма;
- соматогенный (греч. soma тело) – возникновение органных и полиорганных повреждений уже после элиминации яда;
- восстановительный может продолжаться в течение нескольких лет с возможным сохранением остаточных признаков повреждения нервной, эндокринной и иммунной систем.
По клинической картине отравлениябывают острые, подострые и хронические.
Острые отравления возникают при однократном (иногда повторном) поступлении в организм токсических доз яда и проявляются выраженными специфическими симптомами, развивающимися в течение ограниченного периода времени (как правило, до 24 ч).
Подострые отравления отличаются тем, что при непрерывном или прерываемом во времени поступлении в организм токсических доз яда симптомы отравления проявляются замедленно (обычно до 90 сут).
Хронические отравления развиваются при длительном (иногда в течение нескольких лет) поступлении ядов в малых субтоксических дозах; обнаруживаются в виде неспецифических симптомов, отражающих нарушение функций отдельных систем организма (нервной, эндокринной и др.).
Диагностика острых экзогенных отравлений включает:
- методы клинической диагностики, основанные на данных анамнеза, результатах осмотра места происшествия и изучения клинической картины заболевания для выявления специфических симптомов отравления;
- результаты лабораторной токсикологической диагностики, качественное и количественное определение токсических веществ в биологических средах организма;
- патоморфологическую диагностику, обнаружение специфических посмертных признаков отравления.
Для диагностики отравления применяют клинические, гистологические, биохимические, иммунохимические, химические, физико-химические и физические методы.
При воздействии яда на организм могут проявляться специфические клинические симптомы – нарушение слуха или зрения, изменение окраски мочи, рвотных масс, восприятия запаха или вкуса и др. Эти показатели помогают идентифицировать яд.
I. Примеры вопросов входного теста
Выберите один или несколько правильных ответов
1. Найдите синонимы к термину «яд»:
a) биотик;
b) токсическое вещество;
c) лекарственное вещество;
d) ксенобиотик;
e) пробиотик;
f) токсин.
2. Стадии острого отравления:
a) хроническая;
b) суицидальная;
c) острая;
d) соматогенная;
e) токсическая;
f) абсорбционная;
g) адсорбционная;
h) токсикогенная.
3. Найдите соответствия:
Класс токсиканта | Токсикант |
1) Экзотоксиканты 2) Эндотоксиканты | a) индол b) «кетоновые тела» c) сероводород d) анилин e) СO2 f) диоксин g) активные формы кислорода |
4. Судебная классификация отравлений включает следующие типы:
a) случайные;
b) трансдермальные;
c) экзогенные;
d) хронические;
e) преднамеренные;
f) ингаляционные;
g) пероральные.
5. Клинико-токсикологическая классификация отравлений включает следующие типы:
a) случайные;
b) трансдермальные;
c) экзогенные;
d) хронические;
e) преднамеренные;
f) ингаляционные;
g) пероральные.
6. В качестве ответа на кривых «доза-ответ» могут быть использованы:
a) активность ферментов;
b) только летальность;
c) масса тела;
d) любой физиологический показатель.
7. Кривые «доза-ответ» могут быть представлены в координатах:
a) dR/d lgD – lgD;
b) R – lgD;
c) R – D;
d) пробит – доза;
e) SD – lgD.
II. Лабораторно-практическое занятие «Расчет токсикометрических параметров ксенобиотиков».
|
Из за большого объема этот материал размещен на нескольких страницах:
1 2 3 4 5 |
