Клинико-диагностическое значение цитокиновой активации и эндотелиальной дисфункции у больных хронической сердечной недостаточностью и возможности коррекции имеющихся нарушений (стр. 2 )

Выявленное нарушение (снижение) антиагрегационной активности стенки сосудов у больных ХСН и взаимосвязь этих изменений с тяжестью течения заболевания, позволяет рассматривать антиагрегационную активность стенки сосудов в качестве маркера неблагоприятного течения заболевания.

По мере нарастания тяжести ХСН происходит повышение уровней провоспалительных цитокинов (ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-a) в плазме крови, что является отражением тяжести заболевания, а их снижение при улучшении клинического состояния больных, может служить маркёром эффективности проводимой терапии.

Установлено, что у больных ХСН с высоким уровнем маркеров хронического воспаления высок риск развития клинически неблагоприятного исхода заболевания. Уровень провоспалительных цитокинов (ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-a) в плазме крови можно использовать в качестве критерия прогноза заболевания.

Обоснована целесообразность дополнительного к стандартной терапии назначения симвастатина для длительной терапии больных ХСН ишемической этиологии. Показана целесообразность (клиническая эффективность и безопасность) его применения у больных ХСН, имеющих нормальные значения ХС ЛПНП, а также у больных с тяжелой сердечной недостаточностью.

Основные положения, выносимые на защиту

1.  У больных ХСН отмечено повышение уровня провоспалительных цитокинов (ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-α) в сыворотке крови, выявляются нарушения вазорегулирующей функции эндотелия и снижение антитромбогенной (антиагрегантной, антикоагулянтной и фибринолитической) активности сосудистой стенки, нарастающие по мере увеличения функционального класса ХСН, с наибольшими отклонениями у больных с IV ФК.

2.  На фоне дополнительного к стандартной терапии приема симвастатина наблюдаются более быстрое и выраженное снижение уровня провоспалительных цитокинов (ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-α) в сыворотке крови, улучшение вазорегулирующей функции и повышение антитромбогенной активности сосудистой стенки.

3.  На фоне комбинированной терапии, включающей симвастатин, отмечается быстрая положительная динамика улучшения клинического состояния больных, снижения ФК ХСН и ФК стенокардии, повышения толерантности к физическим нагрузкам, меньшая частота возникновения неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, положительные изменения морфофункциональных параметров сердца.

4.  Уровни провоспалительных цитокинов (ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-α) в сыворотке крови, состояние антитромбогенной и вазорегулирующей функций эндотелия могут рассматриваться как параметры, объективизирующие оценку тяжести состояния пациентов с ХСН.

Внедрение

Результаты исследования внедрены в практику диагностической и лечебной работы кардиологического и терапевтического отделений ММУ «1-я городская клиническая больница» г. Саратова.

Материалы диссертации используются в учебном процессе кафедры госпитальной терапии лечебного факультета ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ Росздрава».

Апробация работы

Материалы диссертации доложены на VI ежегодной конференции Общества специалистов по сердечной недостаточности «Сердечная недостаточность, 2005» (Москва, 2005) и на I конгрессе (VII конференции) Общества специалистов по сердечной недостаточности «Сердечная недостаточность, 2006» (Москва, 2006). По материалам диссертации опубликовано 13 работ.

Объём и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы, посвящённой материалам и методам исследования, двух глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 137 отечественных и 123 зарубежных источников. Текст диссертации изложен на 191 страницах, содержит 32 таблицы.

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Клиническая характеристика больных

В соответствии с поставленными целью и задачами были обследованы 140 человек - 110 больных и 30 здоровых добровольцев. Все больные находились на лечении в кардиологическом и терапевтическом отделениях ММУ «1-я Городская клиническая больница» и кардиологическом диспансере Октябрьского района города Саратова. Среди обследованных больных - 63 (57,3%) мужчины и 47 (42,7%) женщин в возрасте от 37 до 81 года (средний возраст 61,4±0,9 года) с клиническими проявлениями сердечной недостаточности I-IV ФК по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов (1964). У всех больных основным этиологическим фактором ХСН явилась ишемическая болезнь сердца. Ранее все пациенты перенесли инфаркт миокарда различного срока давности - от 1 до 21 года (в среднем 3,8±0,5 лет).

Критериями включения в исследование являлись наличие у пациентов симптомов ХСН и информированное согласие больного на участие в исследовании. Диагностика ХСН проводилась согласно Национальным рекомендациям ВНОК и ОССН, 2003г.

Длительность ХСН составила от 1 года до 8 лет (в среднем 5,2±0,3 года). У 88 (80%) больных была гипертоническая болезнь (ГБ), у 32 (29,1%) мерцательная аритмия, у 21 (19%) больного наблюдалось сочетание стенокардии, мерцательной аритмии и гипертонической болезни. У 82 (74,5%) пациентов на момент исследования имелась стабильная стенокардия напряжения: у 31 (37,8%) она относилась ко II классу, у 49 (59,8%) – к III классу, а у 2 (2,4%) - к IV ФК (согласно функциональной классификации стенокардии Канадского сердечно-сосудистого общества 1976 г. в модификации ВКНЦ РАМН).

Больные не включались в исследование, если у них диагностировались острые формы ИБС (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда); перенесённый менее чем за шесть месяцев до обследования инфаркт миокарда; воспалительные заболевания сердца и других органов (в стадии обострения); хроническая обструктивная болезнь лёгких (по результатам спирометрии), симптоматическая артериальная гипертония; пороки сердца; алкогольное поражение сердца; гипертиреоз и гипотиреоз, заболевания соединительной ткани; ревматическая лихорадка; сахарный диабет; хроническая почечная и печёночная недостаточность; заболевания крови, онкологические заболевания; повышение уровней аспартатаминотрансферазы (АСТ); аланинаминотрансферазы (АЛТ) - в 3 раза выше верхнего предела нормы, повышение уровня креатинфосфокиназы (КФК), в 5 раз превышающее верхние пределы лабораторной нормы; наличие клинических проявлений миопатии; низкий уровень ХС ЛПНП (<2,5 ммоль/л); непереносимость статинов.

В группу контроля вошли 30 практически здоровых добровольцев от 33 до 56 лет (средний возраст составил 46,8±1,3 года) с нормальным артериальным давлением, не страдающие сахарным диабетом, не имеющие сосудистых заболеваний в анамнезе, без отягощённой наследственности по ИБС, не курящие, с нормальной массой тела, не имеющие нарушений липидного обмена (согласно рекомендациям ВНОК «Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза», М., 2004).

Больным на момент рандомизации назначалась рациональная медикаментозная терапия, продолжающаяся весь период наблюдения за пациентами. После получения письменного согласия больных на участие в исследование они были рандомизированы на две группы. Основную группу (n=60) составили пациенты, которые в течение шести месяцев дополнительно к основной терапии получали симвастатин («Вазилип» фирмы «KRKA»). Больные группы сравнения (n=50) получали стандартную терапию. Пациенты не получали другие липидснижающие препараты (в том числе и статины) на протяжении шести месяцев до включения в исследование. Титрацию дозы симвастатина проводили в зависимости от уровня липидов крови. Доза вазилипа колебалась от 10 до 80 (средняя - 24,4±1,7) мг.

Больные обеих групп достоверно не отличались по полу, возрасту, наличию стенокардии, артериальной гипертонии, частоте курения, гиперлипидемии, уровню артериального давления и другим основным факторам риска. Исходно достоверных различий в тяжести сердечной недостаточности и длительности заболевания между группами больных выявлено не было. Средний возраст пациентов составил 59,9±1,2 года в основной группе и 63,2±1,4 - в группе сравнения.

Клиническую эффективность терапии оценивали по частоте возникновения основных сердечно-сосудистых событий (смерть больного, развитие фатального и нефатального инфаркта миокарда, появление нестабильной стенокардии, острого нарушения мозгового кровообращения, тромбоэмболии легочной артерии). Кроме этого, оценивали динамику ФК стенокардии и ФК ХСН. Обследование больных проводили при поступлении (1-е сутки), на 20-й день, 3-й и 6-й месяцы наблюдения.

Закончили исследование 104 больных – 59 в основной группе и 45 пациентов в группе сравнения. Всего произошло 26 (23,6%) неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов – 7 (11,7%) - среди больных основной группы и 19 (38%) - среди пациентов группы сравнения.

Методы исследования

1.  Общеклиническое обследование больных включало в себя общий анализ крови; биохимическое исследование крови с определением содержания общего холестерина (ХС), ХС ЛПНП, холестерина липопротеинов вы­сокой плотности (ХС ЛПВП), триглицеридов (ТГ), индекса атерогенности, АСТ, АЛТ, КФК, глюкозы, общего белка, билирубина, мочевины, креатинина; исследовались маркеры повреждения миокарда; общий анализ мочи; ЭКГ в динамике; ЭХО-КГ в динамике при поступлении, на 3-й и 6-й месяцы наблюдения.

2.  Тест 6-минутной ходьбы.

3.  Исследование вазорегулирующей функции эндотелия проводилось с использованием проб с реактивной гиперемией (РГ) и нитроглицерином. Для получения изображения правой плечевой артерии, измере­ния ее диаметра и скорости кровотока использовали систему ACUSON 128 XP/10 (США), оснащенную линейным датчиком с фазированной решеткой с часто­той 7 МГц. Изменения скорости кровотока при РГ, диаметра плечевой артерии при РГ и диаметра плечевой артерии после приема нитроглицерина оценивали в процентном отношении к исходной величине.

4.  Исследование уровня цитокинов сыворотки крови проводилось методом твердофазного иммуноферментного анализа, используя тест-системы и реагенты ТОО «Цитокин» (С-Петербург). В сыворотке крови больных определяли уровни ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-8 и ФНО-α.

5.  Определение антитромбогенной активности стенки сосудов (антиагрегантной, антикоагулянтной и фибринолитической) проводилось с использованием манжеточной пробы, основаннной на создании кратковременной (5 минут) локальной ишемии, вызываемой накладыванием манжеты сфигмоманометра на плечо испытуемого и созданием в ней давления, превышающего систолическое давление на 10 мм ртутного столба, что ведет к освобождению из эндотелия сосудов здоровых людей в кровь простациклина, плазменного антитромбина, активатора плазминогена. Определение содержания или активности этих факторов в крови, взятой до и после кратковременной искусственной окклюзии сосудов, позволяет судить о состоянии антитромбогенной активности стенки сосудов [, , 1983].