На правах рукописи

ТОЛСТОВ СЕРГЕЙ НИКОЛАЕВИЧ

КЛИНИКО-ДИАГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ЦИТОКИНОВОЙ АКТИВАЦИИ И ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ И ВОЗМОЖНОСТИ КОРРЕКЦИИ

ИМЕЮЩИХСЯ НАРУШЕНИЙ

14.00.05 – внутренние болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Саратов - 2007

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ Росздрава»

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор .

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор ;

доктор медицинских наук, профессор .

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Самарский ГМУ Росздрава».

Защита состоится 23 мая 2007 г. в на заседании

диссертационного совета Д.208.094.02 при ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ Росздрава»

по адресу: Саратов, 410012, .

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ

Росздрава».

Автореферат разослан «____» ________________2007г.

Ученый секретарь

диссертационного совета

докт. мед. наук, профессор

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ИССЛЕДОВАНИЯ

Актуальность работы

Результаты клинических исследований показали, что несмотря на улучшение состояния больных и замедление процесса патологического ремоделирования сердца, снижение риска кардиоваскулярных изменений при применении современных нейромодуляторов хроническая сердечная недостаточность (ХСН) продолжает прогрессировать, хотя и менее интенсивно. Это может быть связано с иммуновоспалительной активацией, опосредованной провоспалительными цитокинами, а также эндотелиальной дисфункцией (ЭД) [, 2000; , 2001; Bachetti T., 1998].

НЕ нашли? Не то? Что вы ищете?

В ряде работ было показано, что гиперэкспрессия провоспалительных цитокинов оказывает отрицательное инотропное действие, способствует ремоделированию сердца, нарушению эндотелийзависимой дилатации сосудов и усилению процесса апоптоза кардиомиоцитов и клеток периферической мускулатуры [, 1999; , 2000; Sharma R., 2000], развитию кардиомиопатии [Hegewisch S., 1991; Blum A., 1998].

В связи с этим поиск препаратов, подавляющих цитокиновую агрессию, является новым направлением терапии ХСН. В настоящее время имеются экспериментальные и клинические данные о влиянии статинов на системные маркеры воспаления [, 2000; , 2001; , 2006; Kinlay S., 2002], однако клиническое значение и выраженность этого эффекта у больных ХСН до конца не изучены, а имеющиеся данные весьма противоречивы.

Если на сегодняшний день некоторыми исследователями получены убедительные экспериментальные и клинические доказательства роли фактора некроза опухолей-a (ФНО-α) в патогенезе ХСН [Dutka D. P., 1993; McTiernan C. F., 2000], то характер и значимость изменений активности других провоспалительных цитокинов, играющих ведущую роль в воспалительном ответе – интерлейкина-1b (ИЛ-1b), интерлейкина-6 (ИЛ-6), интерлейкина-8 (ИЛ-8) остаются мало изученными. Отсутствуют исследования, посвящённые одновременной оценке изменений концентраций ИЛ-8, ИЛ-6, ИЛ-1β и ФНО-α у пациентов с ХСН различных функциональных классов (ФК), недостаточно изучена взаимосвязь изучаемых цитокинов с основными клиническими показателями и факторами риска (возраст, наследственность, длительность заболевания, тяжесть ХСН, курение, масса тела, уровень липидов крови, исход заболевания).

Несмотря на признание в последние годы важной роли ЭД в развитии и прогрессировании ХСН, до настоящего времени не до конца установлены роль и значение нарушений функциональной активности эндотелия в процессах патологического ремоделирования сердца. Не до конца изучена взаимосвязь ЭД с клиническими проявлениями ХСН и основными факторами риска, концентрацией цитокинов в плазме крови, вазорегулирующей и антитромбогенной активностью сосудистой стенки у больных ХСН; недостаточно изучена динамика нарушений функциональной активности эндотелия у больных ХСН различного ФК тяжести.

Изменение вазорегулирующей и антитромбогенной активности эндотелия стенки сосудов у пациентов с ХСН под влиянием различной медикаментозной терапии продолжает изучаться. В настоящее время имеются клинические и экспериментальные данные, указывающие на возможность восстановления нарушенной вазорегулирующей функции эндотелия [, 2006; Nakashima Y., 1996] и антитромбогенного потенциала сосудистой стенки [, 2001; , 2006] под влиянием терапии статинами. Вместе с тем, имеющиеся исследования малочисленны, а их результаты весьма противоречивы. Практически не изучены скорость наступления плейотропных эффектов статинов, выраженность и значимость этих эффектов у больных ХСН различного класса тяжести. Малочисленны и противоречивы данные о возможности сохранения плейотропных положительных эффектов статинов при их применении у больных ХСН с нормальным уровнем холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП). В связи с этим определение клинического и диагностического значения цитокиновой активации и эндотелиальной дисфункции у больных ХСН ишемической этиологии, поиск возможностей коррекции имеющихся нарушении являются весьма актуальными.

Цель работы

Определить клиническое и диагностическое значение выраженности воспаления, изменений вазорегулирующей и антитромбогенной активности стенки сосудов у больных хронической сердечной недостаточностью ишемической этиологии и возможности коррекции имеющихся нарушений с применением статинов.

Задачи исследования

1.  Исследовать уровень маркеров хронического воспаления в крови больных ХСН и изучить динамику их изменений при наблюдении в течение шести месяцев.

2.  Изучить вазорегулирующую и антитромбогенную (антиагрегационную, антикоагулянтную, фибринолитическую) активности стенки сосудов у больных ХСН при динамическом наблюдении в течение шести месяцев.

3.  Изучить динамику клинического состояния больных, особенности изменений основных морфофункциональных параметров сердца у больных ХСН на фоне различной терапии.

4.  Оценить изменение уровней провоспалительных цитокинов, вазорегулирующей и антитромбогенной активности стенки сосудов у больных ХСН при динамическом наблюдении в течение шести месяцев на фоне дополнительного применения статинов.

Научная новизна

В настоящей работе проведено изучение выраженности хронического воспаления по изменению уровня провоспалительных цитокинов; исследована вазорегулирующая и антитромбогенная активности сосудистой стенки у больных ХСН ишемической этиологии, а также возможности коррекции выявленных нарушений с помощью включения в комплексную терапию симвастатина.

Установлено повышение уровня провоспалительных цитокинов в сыворотке крови больных ХСН, прогрессирующее по мере роста тяжести сердечной недостаточности с максимальным уровнем их повышения у больных с IV ФК и у больных с неблагоприятным исходом заболевания. При улучшении клинического состояния (уменьшении выраженности симптомов ХСН, увеличении дистанции 6-минутной ходьбы) отмечено снижение уровня исследуемых цитокинов.

У всех пациентов выявлено нарушение вазорегулирующей функции эндотелия, что выражалось в снижении эндотелийзависимой вазодилатации по мере роста тяжести сердечной недостаточности, с наибольшими отклонениями у больных с IV ФК ХСН и у больных с неблагоприятным исходом заболевания.

У больных ХСН выявлено снижение антиагрегантной, антикоагулянтной и фибринолитической активности эндотелия стенки сосудов, нарастающее по мере увеличения функционального класса ХСН, с наибольшей степенью снижения антитромбогенного потенциала сосудистой стенки у больных с IV ФК и у больных с неблагоприятным исходом заболевания.

Установлено, что наличие факторов риска ассоциируется с более высокой активностью реакций воспаления у больных ХСН. Выявлена взаимосвязь цитокинов крови с тяжестью проявлений ХСН – ФК ХСН, количеством перенесенных инфарктов миокарда, а также их глубиной и локализацией.

Выявлены взаимосвязи вазорегулирующей функции эндотелия и уровня цитокинов у больных ХСН с основными морфофункциональными параметрами сердца. Получены взаимосвязи между выраженностью нарушений вазорегулирующей и антитромбогенной функции эндотелия и концентрацией провоспалительных цитокинов в плазме крови у больных ХСН различного класса тяжести и их взаимосвязь с клиническими проявлениями заболевания (ФК ХСН, количеством перенесенных инфарктов миокарда, ФК стенокардии). При улучшении клинического состояния (уменьшении выраженности симптомов ХСН, увеличении дистанции 6-минутной ходьбы) выявлена положительная динамика вазорегулирующей и антитромбогенной функции эндотелия сосудов.

Исследовано изменение уровня провоспалительных цитокинов, показателей вазорегулирующей и антитромбогенной активности эндотелия у больных ХСН на фоне различной терапии. Установлено, что на фоне шестимесячной комбинированной терапии, включавшей симвастатин, наблюдается более быстрое и выраженное снижение уровня провоспалительных цитокинов в сыворотке крови, улучшение вазорегулирующей функции и повышение антитромбогенной активности сосудистой стенки.

Изучены особенности изменений уровня провоспалительных цитокинов, антитромбогенной и вазорегулирующей активности стенки сосудов у больных ХСН с различными уровнями ХС ЛПНП сыворотки крови на фоне шестимесячной комбинированной терапии, включавшей симвастатин.

Проведено изучение клинической эффективности и безопасности шестимесячной комбинированной терапии, включавшей симвастатин, у больных ХСН различного функционального класса тяжести. На фоне дополнительного приема симвастатина отмечена положительная клиническая динамика течения ХСН и стенокардии на протяжении всего периода наблюдения. Дополнительное к стандартной терапии назначение симвастатина ассоциируется с меньшим числом сердечно-сосудистых событий и не сопровождается клинически значимым изменением креатинфосфокиназы и трансаминаз крови.

Практическая значимость

Полученные данные позволяют рекомендовать исследование антитромбогенной и вазорегулирующей активности сосудистой стенки для оценки степени нарушения функциональной активности сосудистого эндотелия у больных ХСН ишемической этиологии, объективизации тяжести состояния и оценки эффективности используемой терапии.

Из за большого объема этот материал размещен на нескольких страницах:
1 2 3 4 5