Клинико-патофизиологические механизмы развития остеопенического синдрома при множественной миеломе (стр. 3 )

У больных ММ с хроническим течением заболевания во II А ст регистрируется максимальное значение уровня общей АОА% (71,09 %±6,80), связанное, вероятно, с проведением ХТ (табл. 2). Торможение активности ферментов СОД на 52,2% (р<0,001) и каталазы на 50,3% (р<0,001), а также снижение СОД% в эритроцитах на 11,0% по сравнению со здоровыми лицами, сопровождалось ростом содержания МДА в эритроцитах на 35,0% (p<0,01). Во II Б ст выявлено резкое снижение по отношению к контрольным величинам суммарного значения АОА% на 23,6% (p<0,02), СОД% на 29,1% (р<0,01) и СОДакт на 59,7% (p<0,001). Параллельно этому, происходит существенное снижение активности каталазы на 51,4% (p<0,001), ответственной за детоксикацию перекиси водорода и запускающей каскад патологических реакций. На фоне усиливающегося окислительного напряжения наблюдается максимальное нарастание содержания МДА в эритроцитах по отношению как к контрольным величинам (р<0,001), так и к аналогичным показателям при других стадиях заболевания. Чрезмерная активация процессов ПОЛ приводит к окислительной модификации белковых компонентов (в частности альбуминов), что приводит к потере ими антиоксидантных свойств (A. V. Evens et al., 2005; B. Halliver, M. Whiteman, 2004). Снижение уровня СОД% и СОДакт способствует избыточной пролиферации плазматических клеток и блокирует восприимчивость клеток ММ к ХТ (D. R. Hodge et al., 2005). На фоне снижения активности каталазы опухолевый процесс прогрессирует. Помимо этого, снижение активности каталазы также способствует развитию лекарственной химиорезистентности (M. E. Tome et al., 2001; W. Wang et al., 2006). В III ст хронического течения ММ значимые снижения активности общей АОА%, Акат, СОД% и СОДакт ведут к прогрессированию повреждающего действия свободнорадикальной группы на клеточные структуры и макромолекулы, нарушению процессов, участвующих в обновлении и перестройке биологических мембран, регуляции их состава, фаго - и пиноцитоза.

Таблица 2

Показатели системы ПОЛ-АОЗ у больных с хроническим течением ММ в зависимости от стадии заболевания

Контрольная группа n – 30	II А n–15	II Б n–12	III А n–25	III Б n–27
МДА мкМ/мл эр. м 7,62±0,28	10,33±0,67 р<0,01	11,51±0,52 р<0,001	6,42±0,49 р<0,05 р1<0,001 р2<0,001	5,67±0,41 р<0,001 р1<0,001 р2<0,001
АОА% 63,00±3,40	71,09±6,80	48,13±3,79 р<0,02	64,18±5,12	49,31±4,17 р<0,02 р1<0,02 р3<0,05
А кат Моль/минхл 11,40±1,02	5,67±0,41 р<0,001	5,54±0,51 р<0,001	5,73±0,49 р<0,001	6,98±0,51 р<0,001
Каталаза % 75,60±1,81	67,96±3,87	72,28±5,13	68,74±4,1	73,27±6,09
СОД % 44,40±0,90	39,83±2,70	31,43±3,12 р<0,01	41,28±2,41	31,73±2,52 р<0,001 р1<0,05 р3<0,02
СОД акт ед. а/мгНв 12,50±0,30	5,98±0,38 р<0,001	5,04±0,49 р<0,001	8,42±0,46 р<0,001 р1<0,01 р2<0,001	5,9±0,40 р<0,001 р3<0,001

Примечание: n – число наблюдений, р – различия показателей с контрольной группой, р1– различие показателей со IIА стадией, р2– различие показателей со IIБ стадией, р3– различие показателей со IIIА стадией.

За время проведения исследования умерли 22 пациента ММ. Ретроспективный анализ показателей системы ПОЛ-АОЗ терминальных больных сравнивались с аналогичными параметрами группы контроля и группой хронических больных в фазе плато (табл. 3). Из представленной таблицы видно, что содержание АОА% у хронических и терминальных больных, хотя существенно и не отличается от показателя общей АОА% в контроле, все же имеет тенденцию к снижению, особенно в терминальной стадии. Вместе с тем, содержание СОД% в эритроцитах была снижена как у хронических (статистически незначимо), так и у терминальных больных (на 35,5%, р<0,001) по сравнению с контролем. СОД% в группе хронических больных в фазе плато достоверно превышала аналогичный показатель терминальных пациентов на 33,6% (р<0,001). Данное изменение сопровождается снижением по сравнению с контрольными величинами активности супероксиддисмутазы (СОДакт) как у хронических (на 39,4%, р<0,001), так и терминальных больных (на 59,8%, р<0,001). Однако у хронических больных в фазе плато уровень СОДакт достоверно превышал аналогичный показатель терминальных больных (р1<0,001).

Обращает на себя внимание тот факт, что содержание Кат% в обеих группах достоверно не отличается между собой и находится на относительно высоком уровне. В группе терминальных больных Кат% всего лишь на 10,3% ниже аналогичного показателя здоровых людей. Вместе с тем, из представленных данных видно, что и у хронических и у терминальных больных происходит резкое снижение активности фермента каталазы относительно контрольных цифр (р<0,001). Имеется значительное, статистически значимое различие показателей МДА у больных в хронической стадии в фазе плато и терминальной стадии. Если в первой группе отмечается повышение МДА при снижении антиоксидантного контроля, то терминальная стадия характеризуется угнетением и антиоксидантной защиты, и перекисного окисления липидов. Содержание МДА в эритроцитах хронических больных находится на более высоком уровне по сравнению с содержанием МДА в эритроцитах терминальных больных (на 46,3%, р<0,001). Уровень МДА в эритроцитах терминальных больных достоверно ниже содержания МДА в эритроцитах контрольной группы (на 22,7%, р<0,01).

Таким образом, хроническая стадия ММ в фазе плато характеризуется истощением антиоксидантной защитной системы в сочетании высоким уровнем продуктов перекисного окисления. У пациентов в терминальной стадии заболевания нарушения системы ПОЛ-АОЗ усугубляются. На фоне низкой активности антиоксидантной защиты появляется значительное снижение уровня МДА. У этих пациентов основные ферменты антирадикальной системы не в состоянии контролировать развитие свободнорадикальных цепных реакций, а снижение уровня МДА ниже физиологических величин способствует нарушению иммунного ответа и торможению разрушения злокачественных клеток. Мы считаем, что полученные данные возможно использовать для более глубокой оценки тяжести течения ММ и рассматривать как важный патофизиологический механизм развития ММ.

Таблица 3

Показатели системы ПОЛ-АОЗ при хроническом течении ММ

c различными исходами заболевания

Контрольная группа n – 30	Хроническая стадия в фазе плато n – 57	Терминальная стадия n – 22
МДА мкМ/мл эр. м 7,62±0,28	10,97±0,38 р<0,001	5,89±0,48 р<0,01 р1<0,001
АОА% 63,00±3,40	61,14±4,20	54,92±3,96
А кат Моль/минхл 11,40±1,02	5,85±0,31 р<0,001	6,31±0,49 р<0,001
Каталаза% 75,60±1,81	69,79±2,20	67,78±4,00
СОД % 44,40±0,90	43,11±1,47	28,61±2,80 р<0,001 р1<0,001
СОД акт ед. а/мгНв 12,50±0,30	7,58±0,31 р<0,001	5,02±0,33 р<0,001 р1<0,001

Примечание: n – число наблюдений, р – различия показателей с контрольной группой, р1– различие показателей с хронической стадией в фазе плато.

Оценка МПКТ поясничного отдела позвоночника методом рентгеновской двухэнергетической денситометрии показала, что Т-критерий области L1-L4 у обследуемых больных ММ находился в диапазоне от 0 до -5,1 SD и в среднем составил -2,30±0,13 SD (табл. 4). Снижение МПКТ, диагностически значимое для ОП, выявлено у 39,6% больных ММ, для остеопении – у 56,6% больных. Полученные результаты демонстрируют различия в структуре остеопенического синдрома у больных ММ в зависимости от стадии заболевания. Так во II стадии заболевания остеопения диагностируется у 61,9% больных ММ с показателями Т-критерия –1,68±0,10 SD, остеопороз – у 33,3% больных cо средними показателями Т-критерия – (-2,71±0,15 SD); в III стадии заболевания ОП диагностируется у 43,4% пациентов ММ со средними показателями Т–критерия -3,72±0,19 SD. При сравнении денситометрических значений по Т–критерию были найдены достоверные различия между II и III стадиями ММ. Так, денситометрические показатели при остеопении в III ст ММ на 13,6% выше аналогичных во II ст (p<0,05), а данные показатели при ОП в III ст ММ на 36,0% выше, чем во II стадии ММ (p<0,001). Кроме того, выраженность остеопенического синдрома зависит от длительности течения заболевания. Выявлена сильная обратная достоверная корреляция между показателем снижения МПКТ и длительностью заболевания (r-0,778, p<0,001). Также обнаружено, что у женщин снижение МПКТ более выражено (на 30,0%, p<0,05) и соответствует ОП (-2,6±0,21 SD), в то время как МПКТ у мужчин соответствует остеопеническим показателям (-2,00±0,16 SD).

Таблица 4

Показатели МПКТ поясничного отдела позвоночника (L1-L4)

у больных II и III стадиями ММ

Контрольная группа n – 30	Больные ММ
В целом n – 53	II стадия n – 21	III стадия n – 32
Средний возраст 60,17±0,31	59,98±1,29	56,76±1,95	62,09±1,07
Длительность заболевания (лет)	2,69±0,16	2,21±0,19	3,05±0,20
Т-критерий SD -1,20±0,10	-2,30±0,13 p<0,001	-1,85±0,13 p<0,01	-2,59±0,14 p<0,001 р1<0,01
Остеопения	-1,73±0,09 p<0,001	-1,68±0,10 p<0,01	-1,83±0,12 p<0,001 р1<0,05
Остеопороз	-3,29±0,15 p<0,001	-2,71±0,15 p<0,001	-3,72±0,19 p<0,001 р1<0,001
r = длительность заболевания/Т-критерий	-0,778	-0,717	-0,755

Примечание: n - число наблюдений, р - различия показателей больных и контрольной группы, р1 - различия показателей II и III стадии.