Клинико-патофизиологические механизмы развития остеопенического синдрома при множественной миеломе (стр. 4 )

МПКТ поясничного отдела позвоночника у мужчин в 1,66 раза (p< 0,001) была ниже МПКТ поясничного отдела контрольных величин и в 1,3 раза (p<0,05) раза выше аналогичного показателя у женщин. Анализируя показатели снижения МПКТ у мужчин и женщин в зависимости от длительности ММ, выявлена обратная сильная достоверная корреляция между Т-критерием и продолжительностью заболевания (r -0,725, p< 0,001 и r -0,797, p< 0,001 соответственно). Вместе с тем, доказано, что снижение МПКТ более заметно у больных с переломами костей скелета различной локализации и соответствует показателям ОП.

Проведенное исследовании МПКТ проксимальных отделов обеих бедренных костей показало, что Т-критерий Neck Right Femur в среднем составил -2,01±0,09 SD, а Neck Left Femur -2,00±0,11 SD (табл. 5). Отклонения от нормальных денситометрических показателей как в области левой так и правой шейки бедра были обнаружены в 98% случаев. Проведенное исследование МПКТ проксимальных отделов обеих бедренных костей выявило, что выраженность остеопенического синдрома при ММ максимальна в III Б стадии болезни. При сравнении показателей МПКТ области L1-L4 и Neck Femur установлено, что остеопенический синдром у больных ММ почти с одинаковой частотой выявляется как в области поясничного отдела позвоночника, так и в проксимальных отделах обеих бедренных костей. В то же время, клинически выраженный ОП у больных ММ наиболее часто регистрируется в поясничном отделе позвоночника, причем у женщин, страдающих ММ, данное снижение имеет более значимый характер.

Для оценки резорбции костной ткани у больных ММ было проведено определение уровня маркера b-CrossLaps (табл. 6). При изучении активности процессов резорбции костной ткани у больных ММ выявлено их усиление (на 34,5%), прогрессирующее по мере утяжеления заболевания. Так во II А ст ММ он составил 0,34±0,001 нг/мл, в III Б ст — 0,43±0,014 нг/мл. При этом, уровень b-CrossLaps во II ст достоверно выше контрольных величин (на 24,0%, p<0,001), но на 13,8% ниже уровня маркера костной резорбции в III ст болезни (p<0,005). Рассматривая уровень b-CrossLaps у больных ММ выяснено, что максимальное нарушение в метаболических процессах костной ткани выявлено в III Б ст заболевания. Уровень специфического маркера костной резорбции возрастает до 0,43±0,014 нг/мл, и на 48,0% (p<0,001) превышает контрольные величины.

Для определения активности процессов костеобразования было проведено исследование уровня ОК, которое выявило статистически значимые изменения костного метаболизма и нарушение процессов ремоделирования костной ткани при ММ (табл. 6). Несмотря на то, что средний уровень ОК в общей группе больных ММ лишь на 10,0% был ниже контрольного значения, было выявлено, что по мере прогрессирования заболевания остеобластическая активность снижается. Вероятнее всего, во II ст ММ метаболизм костной ткани протекает по типу интенсивного костного обмена при наличии высокой остеокластической и остеобластической деятельности, но баланс смещен в сторону преобладания резорбции.

Таблица 5

Показатели МПКТ проксимальных отделов бедренных костей

у больных II и III стадиями ММ

Контрольная группа n – 30	Больные ММ
В целом n – 53	II стадия n – 21	III стадия n – 32
Средний возраст (лет) 60,17±0,31	59,98±1,29	56,76±1,95	62,09±1,07
Длительность заболевания (лет)	2,69±0,16	2,21±0,19	3,05±0,20
Т-критерий Neck Right SD -0,80±0,08	-2,01±0,09 р<0,001	-1,85±0,13 р<0,001	-2,11±0,12 р<0,001
Т-критерий Neck Left SD -1,10±0,06	-2,00±0,11 р<0,001	-1,50±0,12 р<0,05	-2,26±0,09 р<0,001 р1<0,001

Примечание: n - число наблюдений, р - различия показателей больных и контрольной группы, р1 - различия показателей II и III стадии.

В свою очередь, III ст ММ характеризуется статистически значимым снижением уровня остеокальцина как по отношению к группе контроля, так и ко II ст. Во II А ст ММ уровень ОК на 21,0% превышал контрольные цифры (p<0,01). Во II Б ст уровень костеобразования остается на значимо высоком уровне по сравнению с контролем (на 15,0%). Прогрессирование заболевания характеризуется значительным снижением костеобразования, что подтверждается максимальным снижением уровня ОК в III Б стадии болезни. Мы считаем, что в III ст ММ метаболизм костной ткани идет со значительным остеобластическим подавлением на фоне высокой активности остеокластов.

Таким образом, проведенное нами обследование подтверждает, что остеобластическая активность у больных ММ может быть как усиленной, так и ослабленной. Прогрессирование заболевания характеризуется значительными изменениями метаболизма костной ткани: от ускоренного ремоделирования во II стадии ММ, когда наблюдается активация как резорбции, так и костного формирования, до разобщения этих уравновешенных в норме процессов в III стадии заболевания. При этом усиливаются костнорезорбтивные процессы при одновременном угнетении остеобластической активности. Каждый из описанных вариантов дисфункции костного ремоделирования может приводить к потере костной массы.

Таблица 6

Уровни b-CrossLaps и остеокальцина

у больных ММ в зависимости от стадии заболевания

Контрольная группа n – 30	II А n - 11	II Б n - 10	III А n - 14	III Б n - 18
bCrossLaps 0,29±0,014 нг/мл	0,34±0,010 p<0,001	0,37±0,02 p<0,001	0,38±0,013 p<0,001	0,43±0,014 p<0,001
Остеокальцин 6,27±0,15 нг/мл	7,64±0,30 p<0,01	7,23±0,58	5,02±0,28 p<0,01	4,15±0,22 p<0,001

Примечание: n - число наблюдений, р - различия показателей больных ММ и контрольной группы.

Известно, что миеломные клетки посредством ряда факторов способны стимулировать остеокласты, активировать костную резорбцию, рост опухолевых метастазов, а также пролиферацию функционально неполноценных остеобластов, их апоптотическую гибель и, как следствие, неполноценное образование костной ткани (M. Zlei et al., 2007; S. Barillé-Nion, R. Bataille, 2003; P. Secchiero et al., 2008).

Учитывая, что в результате проведенного исследования у всех больных ММ выявлены определенные нарушения в системе ПОЛ-АОЗ, нами было проведено изучение изменений процессов ПОЛ-АОЗ и их корреляционный анализ с общим белком, М-градиентом, плазматическими клетками и креатинином у 53 пациентов ММ с остеопеническим синдромом (табл. 7). Так во II А ст заболевания на фоне незначительной активации общей АОА% (на 12,3%, p<0,02) в сочетании со сниженной активностью основного фермента антирадикальной защиты СОД в 2,2 раза (p<0,001) и Акат на 48,3% (p<0,001) относительно физиологических величин выявлен повышенный уровень МДА на 39,2% (p<0,01). В данной стадии заболевания выявлены: две тесные прямые корреляционные связи – МДА/Плазм. клетки (r = +0,729, p<0,02, Sr = 0,228) и МДА/креатинин (r =+0,725, p<0,02, Sr = 0,229); две прямые средней силы взаимосвязи – МДА/М-градиент (r = +0,570) и МДА/Об. белок (r =+0,567); две средние обратные корреляции – СОДакт/Об. белок (r=-0,608), СОДакт/Креатинин (r =-0,560). Вероятно, деструктивный характер перекисного окисления липидов совместно с повышенным общим белком, плазматическими клетками и М-градиентом способствует прогрессированию заболевания и, как следствие, нарушению построения физиологической микроархитектоники костной ткани. Ослабление активности основного фермента антирадикальной защиты (СОДакт) способствует пролиферации плазматических клеток, что также усугубляет течение заболевания. Во II Б ст ММ подавление активности системы антирадикальной защиты организма способствуют усугублению процессов липопероксидации. Активация МДА (в 1,5 раза, p<0,001) способствует усилению синдрома эндогенной интоксикации, стимулируя при этом пролиферацию плазматических клеток. Анализ корреляционных связей выявил наличие устойчивых положительных взаимоотношений: тесная прямая – МДА/Плазм. клетки (r =+0,701, p<0,05, Sr=0,252), тесная прямая – МДА/М-градиент (r=+0,777, p<0,01, Sr=0,222). Учитывая, что во II Б стадии регистрируются минимальные показатели СОД% и СОДакт, а взаимоотношения между СОД%/Об. белком (r = +0,669, p<0,05), СОДакт/ Об. белком (r = +0,736, p<0,02, Sr = 0,239) меняют свою направленность и силу (по отношению к предыдущей стадии), можно предположить, что в данной стадии миеломы нарастание оксидантного напряжения максимально, что вносит дополнительный вклад в прогрессирование заболевания. В III А ст ММ у больных с остеопеническим синдромом происходит резкое падение содержания МДА в эритроцитах относительно предыдущей стадии (на 43,5%, p<0,001) и относительно контрольного показателя на 14,3% (p<0,02). Несмотря на это, взаимосвязь МДА/плазм. клетки сохраняет устойчивость, несколько меняя свою силу (r = +0,569). Именно в III А стадии заболевания на фоне прогрессирования заболевания с повышением показателей М-градиента, плазматических клеток и общего белка, противорадикальные ферменты не в состоянии сдерживать развитие пероксидации и действие свободнорадикальных цепных реакций. Анализ корреляционных взаимосвязей: Акат/М-градиент (r=-0,674, p<0,02), Акат/Об. белок (r=-0,608, p<0,05), CОД%/М-градиент (r =- 0,528), СОД%/Об. белок (r =-0,538), позволяют говорить об участии процессов ПОЛ-АОЗ в развитии и прогрессировании ММ.

Таблица 7

Показатели системы ПОЛ-АОЗ у больных ММ с остеопеническим

синдромом в зависимости от стадии заболеания

Контрольная группа n – 30	Больные множественной миеломой
II A ст n – 11	II Б ст n – 10	III A ст n – 14	III Б ст n – 18
МДА мкМ/мл эр. м 7,62±0,28	10,61±0,89 р<0,01	11,56±0,58 р<0,001	6,53±0,24 р<0,02 р1<0,01 р2<0,001	5,56±0,19 р<0,001 р1<0,001 р2<0,001
АОА% 63,00±3,40	70,72±4,40	46,17±3,34 р<0,01	63,4±4,21 р2<0,02	50,15±4,59 р<0,05
А кат Моль/минхл 11,40±1,02	5,89±0,48 р<0,001	5,43±0,58 р<0,001	6,07±0,66 р<0,001	7,01±0,70 р<0,01
Каталаза% 75,60±1,81	71,19±4,27	74,58±5,64	71,4±4,81	72,91±3,32
СОД % 44,40±0,90	38,20±3,17	31,85±3,63 р<0,01	40,71±3,7	35,00±2,97 р<0,01
СОД акт ед. а/мгНв 12,50±0,30	5,65±0,44 р<0,001	4,85±0,51 р<0,001	7,91±0,63 р<0,001 р1<0,02 р2<0,01	5,92±0,45 р<0,001 р3<0,05

Примечание: n – число наблюдений, р – различия показателей с контрольной группой, р1– различие показателей со IIА стадией, р2– различие показателей со IIБ стадией, р3– различие показателей с IIIА стадией.