Применение препаратов, влияющих на глутаматергическую нейротрансмиссию, для купирования алкогольного абстинентного синдрома (стр. 2 )

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

1. Участники исследования

Исследование было одобрено этическим комитетом Санкт-Петербургско­го государственного медицинского университета им . В исследование было включено 127 больных мужского пола с зависимостью от алкоголя в состоянии ААС, поступивших на лечение в стационар Ленинградского областного наркологического диспансера (ЛОНД) и давших информированное согласие на участие в исследовании.

Использовались следующие критерии включения и невключения:

I. Критерии включения в исследование:

1. Диагноз алкогольной зависимости по критериям МКБ-10 на момент включения в исследование.

2. Начальная фаза ААС: длительность воздержания от употребления алкоголя по крайней мере в течение 8 часов, но не более, чем 48 часов до включения в исследование.

3. Балл по международной шкале оценки ААС (ШОААС) «CIWA» больше 10.

4. Возраст от 20 до 60 лет.

II. Критерии невключения в исследование:

1. Психические заболевания (шизофрения, маниакально-депрессивный психоз) в анамнезе.

2. Текущая зависимость от других психоактивных веществ (кроме никотина).

3. Суицидные мысли или попытки в анамнезе.

4. Предделириозное состояние или алкогольный психоз в анамнезе.

5. Эпилепсия и судорожные припадки любой этиологии в анамнезе.

6. Черепно-мозговые травмы в анамнезе, органическое поражение ЦНС.

7. Приём любых других психотропных препаратов.

8. Выраженные соматические нарушения: уровень ферментов печени, превышающий норму более чем в 3 раза, выраженная патология сердечно-сосудистой системы, печени, почек, поджелудочной железы.

2. Экспериментальные методы

1) Обследование больных

Перед включением в исследование все участники подписывали информированное согласие. Оценка выраженности ААС проводилась с помощью Пенсильванской шкалы оценки ААС (ПШААС) (Pittman B. et al., 2007) и международной шкалы оценки ААС (ШОААС) «CIWA» (Sullivan J. T. et al., 1989, 1991). Оценка тяжести депрессии – по шкале депрессии Монтгомери-Асберг (ШДМА) (Montgomery S. A., Asberg M., 1979). Потребление алкоголя за последний месяц оценивалось по методике ретроспективного анализа (МРА) (Sobell L. C., Sobell M. B., 1992). Кроме того, всем пациентам при включении в исследование проводились анализы крови (клинический, биохимический, включая ферменты печени), анализ мочи, тест на наркотики в моче, записывалась электрокардиограмма, измерялись артериальное давление и пульс.

Все дальнейшие исследования динамики состояния больных выполнялись врачом психиатром-наркологом, не имеющим информации о получаемом пациентом препарате, с использованием перечисленных выше шкал квантифицированной оценки. У всех больных ежедневно оценивалась выраженность ААС (по шкалам ШОААС и ПШААС), депрессии (по шкале ШДМА), а также наличие либо отсутствие побочных эффектов. Общая схема исследования представлена в табл. 1.

Таблица 1

Схема исследования

	Временные точки оценки
Скрининг	1 день	2 день	3 день	4 день	5 день
Употребление алкоголя
Подтверждение алкогольной зависимости (МКБ-10)	Х
Подтверждение ААС (МКБ-10)	Х
Ретроспективный анализ (30 дней)		Х
Лабораторные показатели
Анализы крови и мочи	Х
Тест на наркотики в моче	Х
Электрокардиограмма	Х
Ферменты печени (АСТ, АЛТ)	Х
Оценка симптомов ААС
ШОААС	Х	Х	Х	Х	Х	Х
ПШААС		Х	Х	Х	Х	Х
ШДМА		Х	Х	Х	Х	Х
Выполнение программы исследования
Исследуемые препараты		Х	Х	Х	Х	Х
Стандартизованная терапия		Х	Х	Х	Х	Х
Дополнительные назначения диазепама (симптом-регулируемый протокол)		Х	Х	Х	Х	Х
Оценка побочных эффектов
Побочные эффекты		Х	Х	Х	Х	Х

Примечание: ШОААС – шкала оценки ААС «CIWA», ПШААС – Пенсильванская шкала оценки ААС, ШДМА – шкала депрессии Монтгомери-Асберг.

2) Распределение больных в группы лечения

После завершения первоначального обследования и подписания информированного согласия все 127 больных в случайном порядке с использованием метода одностороннего «ослепления» (врач, проводивший обследование больных, не был информирован о получаемой больным терапии, а медсестра была информирована) были случайным образом распределены в одну из пяти групп. Больные в этих группах в течение 5 дней получали: 1) ламотриджин 100 мг/сутки (25 мг 4 раза в день), 2) топирамат 100 мг/сутки (25 мг 4 раза в день), 3) мемантин 30 мг/сутки (10 мг 3 раза в день), 4) диазепам 30 мг/сутки (10 мг 3 раза в день), 5) специально изготовленные из крахмала таблетки плацебо (по 1 таблетке 4 раза в день). В данном исследовании выбрана среднетерапевтическая суточная доза каждого активного препарата.

Для обеспечения должного комплайенса пациенты принимали исследуемые препараты под контролем медсестры, участвующей в исследовании. Во время лечения во всех пяти группах состояние больных и симптомы ААС тщательно контролировались с помощью шкал ШОААС, ПШААС, ШДМА и оценки физиологических функций (пульс, артериальное давление). Больным с высоким балом по шкале ШОААС (более 20 при включении и выше 14 в последующие дни), а также с выраженной тревогой или тяжелыми нарушениями сна назначался диазепам 10 мг каждые 6 часов с квантифицированной оценкой тяжести симптоматики в соответствующие временные интервалы (симптом-регулируемый протокол). При этом количество дополнительных назначений диазепама для каждого пациента тщательно фиксировалось и учитывалось.

В ходе исследования все участники находились под постоянным наблюдением квалифицированного медицинского персонала наркологического стационара.

Помимо исследуемых препаратов, все больные получали стандартизованную детоксикационную терапию, которая включала витамины группы В (в/м, в течение 5 дней), а также внутривенные инфузии изотонического раствора NaCl с глюкозой (в первый день).

3. Методы статистического анализа

Для ведения и анализа баз данных использовался статистический пакет SPSS-12.0. Для оценки значимых межгрупповых различий психометрических показателей для континуальных переменных была использована общая линейная модель для повторных измерений с независимыми факторами времени и вида терапии, а также с тестом Тьюки для post hoc сравнений. Показатели ШОААС, ПШААС и ШДМА, а также количество дополнительных назначений диазепама рассматривались как зависимые переменные.

Для оценки статистической значимости различий демографических и клинических категориальных переменных использовался однофакторный дисперсионный анализ (ANOVA).

4. Результаты исследования

Исходные различия между группами больных по основным демографическим и клиническим показателям отсутствовали (табл. 2).

Таблица 2

Характеристика групп больных

Вид лечения	Количество больных	Возраст (годы)	Давность ААС (годы)	Длительность последнего запоя (дни)	Период трезвости (часы)
Ламотриджин	25	40,9 ± 1,9	10,3 ± 0,9	15,8 ± 1,7	10,8 ± 0,6
Топирамат	26	42,2 ± 1,9	11,4 ± 1,1	16,8 ± 2,1	11,5 ± 0,4
Мемантин	26	43,1 ± 1,8	9,5 ± 0,9	15,9 ± 2,0	11,3 ± 0,6
Диазепам	25	44,5 ± 2,0	9,8 ± 1,0	18,6 ± 2,0	12,6 ± 0,5
Плацебо	25	44,5 ± 2,1	10,7 ± 1,1	15,4 ± 2,2	12,2 ± 0,7

Примечание: Данные представлены в виде М±m.

По данным интегрального показателя шкал тяжести ААС (ПШААС и ШОААС) исходно группы достоверно не различались между собой (табл. 3, 4). Постепенное снижение выраженности ААС происходило во всех группах, включая плацебо. По данным ПШААС (табл. 3) во всех группах активных препаратов редукция ААС была более быстрой, чем в группе плацебо. Показатели во всех группах активных препаратов были достоверно ниже показателей группы плацебо со 2 по 5 день исследования, за исключением показателей группы мемантина на 2 день, которые значимо не отличались от плацебо. Применение ламотриджина оказалось достоверно эффективнее мемантина на 2 и 3 дни, а также эффективнее топирамата на 3 день исследования. Показатели выраженности ААС в группе диазепама были значимо ниже показателей группы мемантина на 2 день исследования.

Таблица 3