Применение препаратов, влияющих на глутаматергическую нейротрансмиссию, для купирования алкогольного абстинентного синдрома (стр. 1 )

На правах рукописи

РУДЕНКО

Анатолий Анатольевич

ПРИМЕНЕНИЕ ПРЕПАРАТОВ, ВЛИЯЮЩИХ
НА ГЛУТАМАТЕРГИЧЕСКУЮ НЕЙРОТРАНСМИССИЮ,
ДЛЯ КУПИРОВАНИЯ АЛКОГОЛЬНОГО
АБСТИНЕНТНОГО СИНДРОМА

Специальности: 14.00.45 – наркология

14.00.25 – фармакология, клиническая фармакология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург

2009

Работа выполнена в Санкт-Петербургском государственном медицинском университете им. акад.

Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор

,

доктор медицинских наук, профессор

Звартау Эдвин Эдуардович

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук

,

доктор медицинских наук, профессор

Ведущая организация: Санкт-Петербургский государственный университет

Защита диссертации состоится 14 мая 2009 г. в 13 часов на заседании диссертационного совета (Д 208.093.01) по защите докторских диссертаций при Санкт-Петербургском научно-исследовательском психоневрологическом институте им. (192019, Санкт-Петербург, ул. Бехтерева, д. 3).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке института.

Автореферат разослан 10 апреля 2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Клинические проявления алкогольного абстинентного синдрома (ААС) включают в себя психопатологическую симптоматику, такую, как тревога, депрессия, дисфория, раздражительность, нарушения сна и вегетативные симптомы, связанные с прекращением употребления алкоголя (, , 1976; Trevisan L. et al., 1998). Нейробиологические механизмы алкогольного абстинентного синдрома изучены на различных экспериментальных моделях (Becker H. C., 1999). Известно, что судорожная готовность, нейротоксические эффекты, а также некоторые другие проявления ААС являются результатом нарушения баланса между ингибирующей и возбуждающей нейротрансмиттерными системами и отчасти опосредуются глутаматергической нейромедиаторной системой.

Основным принципом лечения ААС является замещение эффектов алкоголя действием седативных препаратов, таких, как безнодиазепиновые транквилизаторы и барбитураты (Myrick H. et al., 2000). Эти препараты имеют собственный аддиктивный потенциал, что ограничивает их использование в наркологической практике. Различные фармакологические средства при ААС зачастую применяются в комбинации, что затрудняет рациональный выбор наиболее эффективных, безопасных и доступных препаратов, которые можно применять для лечения данного состояния. Кроме того, имеются данные о том, что повторные дезинтоксикации с использованием бензодиазепиновых транквилизаторов могут вызвать долгосрочные когнитивные нарушения и, вследствие этого, фактически утяжелить течение заболевания (Becker H. C., 1999).

Одним из нейрональных механизмов, опосредующих острые эффекты этанола, является снижение глутаматергической нейротрансмиссии (Martin G. et al, 1991). Алкоголь действует как антагонист N-метил-d-аспартатных (NMDA) рецепторов, одного из подтипов глутаматных ионотропных рецепторов (Lima-Landman M. T., Albuquerque E. X., 1989; White G. et al., 1990; Martin G. et al., 1991), что, несомненно, играет роль в механизмах, лежащих в основе развития алкогольной интоксикации и ААС (Simson P. E. et al., 1991). Хроническая алкогольная интоксикация вызывает компенсаторное увеличение чувствительности отдельных субъединиц NMDA рецепторов, а также увеличение плотности самих рецепторов в различных областях головного мозга (Gulya K. et al., 1991; Parsons C. G. et al., 1998). ААС в результате отмены этанола, сопровождающийся, в частности, судорогами, связан с усилением глутаматергической передачи, происходящим также за счет увеличения высвобождения глутамата (Dahchour А., De Witte Р., 2006). Антагонисты NMDA рецепторов в экспериментах на животных продемонстрировали способность блокировать судорожные припадки во время ААС (Grant K. A. et al., 1990). Поэтому можно предположить, что препараты, блокирующие NMDA рецепторы (мемантин) или уменьшающие глутаматергическую нейротрансмиссию путем снижения высвобождения глутамата (ламотриджин) могут эффективно купировать ААС.

Другим основным подтипом нейрональных рецепторов, вовлеченных в механизмы, лежащие в основе ААС (включая судорожные припадки), являются дигидропиридин-чувствительные кальциевые каналы (ДЧКК). Острое воздействие этанола вызывает ингибирование ДЧКК в нейронах (Leslie S. W. et al., 1983). Функциональная активация ДЧКК происходит в период отмены этанола после длительного его потребления как в культурах нейронов (Messing R. O. et al., 1986), так и у экспериментальных животных (Dolin S. et al., 1987). У животных введение блокаторов ДЧКК перед развитием ААС предупреждает повышенную возбудимость (Whittington M. A., Little H. J., 1991).

Противосудорожное действие антиконвульсанта топирамата осуществляется через различные нейрональные механизмы, включающие агонистическое действие на ГАМК-А-рецепторы, блокаду ДЧКК и снижение глутаматергической нейротрансмиссии путем взаимодействия с каинат/AMPA-подтипом глутаматных рецепторов (Bazire S., 2008). Поскольку топирамат влияет на все три нейрональные системы, вовлеченные в развитие ААС и судорожных припадков, он может рассматриваться как потенциально эффективный препарат для лечения ААС.

Таким образом, полипрагмазия с использованием большого количества разных лекарственных средств, применяемых для лечения ААС, наличие у препаратов выбора (бензодиазепиновые транквилизаторы) аддиктивного потенциала и центральнодепримирующего действия, а также отсутствие специфической терапии делают важным и актуальным разработку новых эффективных методов лечения ААС, влияющих на патогенетические механизмы его развития.

Цель исследования. Изучить эффективность препаратов с антиглутаматергической активностью, обладающих разными механизмами действия (ингибитора высвобождения глутамата ламотриджина, антагониста NMDA рецепторов мемантина и блокатора AMPA/каинатных рецепторов топирамата), в сравнении с плацебо и препаратом группы бензодиазепиновых транквилизаторов (диазепамом) для лечения алкогольного абстинентного синдрома.

Задачи исследования:

1. Изучить эффективность применения в терапии ААС антиконвульсанта ламотриджина, тормозящего высвобождение глутамата из пресинаптических терминалей.

2. Изучить эффективность применения в терапии ААС мемантина, блокирующего NMDA подтип глутаматных рецепторов.

3. Изучить эффективность применения в терапии ААС топирамата, блокирующего AMPA подтип глутаматных рецепторов и дигидропиридин-чувствительные кальциевые каналы, а также активирующего ГАМК-ергические структуры мозга.

4. Провести сравнительный анализ клинической эффективности вышеупомянутых препаратов при ААС.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

1. Предложена новая стратегия лечения ААС, основанная на применении препаратов, влияющих на глутаматергическую нейротрансмиссию (ламотриджин, топирамат и мемантин) и имеющая следующие преимущества по сравнению со стандартной терапией ААС с использованием бензодиазепиновых транквилизаторов: отсутствие аддиктивного потенциала, центрально-депримирую­щего действия и риска диверсификации.

2. Доказана следующая сравнительная эффективность препаратов в исследованных дозировках при ААС:

2.1. Ламотриджин является эффективным средством терапии ААС, превосходит по эффективности мемантин и не уступает диазепаму.

2.2. Топирамат является эффективным средством терапии ААС, сравнимым по эффективности с диазепамом.

2.3. Мемантин обладает умеренной эффективностью при ААС: он уступает диазепаму, но превосходит плацебо в отношении некоторых симптомов ААС.

Научная новизна. Впервые проведено простое слепое, с «ослеплённым» рейтером рандомизированное плацебоконтролируемое исследование эффективности применения препаратов, влияющих на глутаматергическую нейротрансмиссию (ламотриджина, мемантина и топирамата) в терапии ААС. Результаты этого исследования впервые продемонстрировали эффективность применения препаратов, влияющих на глутаматергическую нейротрансмиссию, для лечения ААС.

Научно-практическая значимость. Обоснована целесообразность применения ламотриджина, мемантина и топирамата в терапии ААС. Лечение ААС с помощью данных препаратов позволяет избежать некоторых побочных эффектов и осложнений, встречающихся при традиционной терапии ААС бензодиазепиновыми транквилизаторами.

Апробация работы. Основные положения диссертации представлены на заседании проблемной комиссии по фармакологии в СПбГМУ им. акад. , проблемной комиссии по наркологии в НИПНИ им. . Материалы работы доложены на российских и международных конференциях и совещаниях: Международное рабочее совещание «Фармакотерапия наркоманий: фундаментальные и клинические исследования», 2003 г., Санкт-Петербург; Конференция европейского общества медико-биологических исследований алкоголизма, 2003 г., Прага; Конференция научного общества по изучению алкоголизма, 2003 г., Чикаго; Конференция научного общества по изучению алкоголизма, 2004 г., Филадельфия; VIII Международная конференция международного общества аддиктивной медицины, 2006 г., Порто; Конференция научного общества по изучению алкоголизма, 2007 г., Чикаго. По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ, 2 из них опубликованы в изданиях, внесенных в перечень ВАК, в которых могут печататься основные научные результаты, содержащиеся в кандидатских диссертациях.

Внедрение результатов исследования в практику. Результаты исследования используются в работе стационарных и амбулаторных наркологических учреждений Ленинградской области, занимающихся лечением больных алкогольной зависимостью.

Структура и объём диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, изложения полученных результатов, их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и приложения. Работа изложена на 148 страницах и включает в себя 29 таблиц и указатель цитированной литературы 364 источника, из которых 117 опубликовано в отечественных и 247 в зарубежных изданиях.