E-01: злокачественная артериальная гипертензия
E-06: инсульт
Эффективность оксида азота, в сочетании с продолжающейся антигипертензивной терапией либо без нее, в отношении контроля высокого артериального давления при остром инсульте (ENOS): дробное факторное, рандомизированное, контролируемое исследование
Исследователи исследования ENOS
Журнал: The Lancet
Год: 2015; месяц: февраль
Том 385
Страницы: 617–628
DOI: http://dx. doi. org/10.1016/S0140-6736(14)61121-1
РЕЗЮМЕ
Предпосылки
Высокое артериальное давление (АД) ассоциируется с неблагоприятным исходом инсульта. Остается неизвестным, следует ли снижать АД, а также следует ли продолжать или временно прекращать текущую антигипертензивную терапию. Мы оценили исходы инсульта у пациентов, получавших лекарственные препараты с целью снижения АД.
Методы
В этом многоцентровом, дробном факторном исследовании пациенты, поступившие в клинику с острым ишемическим либо геморрагическим инсультом и высоким систолическим АД (140–220 мм рт. ст.), случайным образом распределялись в группу трансдермальной терапии нитроглицерином (5 мг/сут) длительностью до 7 дней, начиная в первые 48 ч после развития инсульта, либо в группу, в которой нитроглицерин не использовался (контрольная группа). Подгруппа пациентов, получавших антигипертензивные препараты перед развитием инсульта, также случайным образом распределялась для продолжения либо прекращения приема этих препаратов. Первичным исходом служила функциональная оценка по модифицированной шкале Рэнкина спустя 90 дней, выполняемая наблюдателем, от которого скрывалась информация о распределении пациента в группу лечения. Данное исследование имеет регистрационный номер ISRCTN99414122.
Результаты
За период с 20 июля 2001 г. по 14 октября 2013 г. в исследование было включено 4011 пациентов. Среднее систолическое и диастолическое АД составляло 167 (SD 19) и 90 (13) мм рт. ст. соответственно в начале исследования (медиана 26 ч [16–37] после развития инсульта) и было значимо ниже в день 1 у 2000 пациентов, распределенных в группу терапии нитроглицерином, по сравнению с 2011 пациентами контрольной группы (разность −7,0 [95% ДИ от −8,5 до −5,6] и –3,5 [от –4,4 до −2,6] мм рт. ст.; p < 0,0001 для обоих сравнений), а также в день 7 у 1053 пациентов, продолжавших прием антигипертензивных препаратов, по сравнению с 1044 пациентами, прекратившими прием (разность −9,5 [95% ДИ от −11,8 до −7,2] и –5,0 [от –6,4 до −3,7] мм рт. ст.; p < 0,0001 для обоих сравнений). Функциональный исход в день 90 не отличался для всех сравнений: скорректированное общее отношение шансов (ОШ) для неблагоприятного исхода в группе терапии нитроглицерином по сравнению с группой, не получавшей нитроглицерин, составило 1,01 (95% ДИ 0,91–1,13; p = 0,83), а для продолжения антигипертензивной терапии по сравнению с ее отменой ОШ составило 1,05 (0,90–1,22; p = 0,55).
Интерпретация
У пациентов с острым инсультом и высоким АД трансдермальное применение нитроглицерина снижало АД и обладало приемлемой безопасностью, однако не приводило к улучшению функционального исхода. Было продемонстрировано отсутствие доказательств в поддержку продолжения антигипертензивной терапии, получаемой пациентом до инсульта, в первые несколько дней после острого инсульта.
Финансирование
Совет Великобритании по медицинским исследованиям (UK Medical Research Council)
КОММЕНТАРИИ
Высокое АД является обычным симптомом у пациентов с острым ишемическим или геморрагическим инсультом,
способствуя развитию неблагоприятного исхода. Исходя из этого, снижение АД сразу же после инсульта может уменьшать тяжесть нарушений и улучшать функциональный исход, если будет обеспечено сохранение церебральной перфузии в условиях нарушения ауторегуляции церебрального кровотока.
В нескольких крупных исследованиях изучалась безопасность и эффективность отдельных препаратов или стратегий для снижения АД. С использованием метода метарегрессии была продемонстрирована U-образная связь между исходом и изменением артериального давления: как значительное снижение, так и повышение АД сопровождалось ухудшением функционального исхода.
Доноры оксида азота являются перспективными препаратами для лечения острого инсульта благодаря нескольким эффектам: оксид азота является вазодилататором церебральных и системных сосудов, что сопровождается снижением АД, регулирует функцию сосудистой и нервной системы, обладает нейропротекторным действием и угнетает апоптоз.
Лечение артериальной гипертензии обеспечивает эффективную профилактику как первого, так и повторного инсульта. Длительность антигипертензивной терапии точно не установлена. Продолжение антигипертензивной терапии может снижать риск раннего рецидива и увеличения гематомы, а также улучшать функциональный исход после инсульта. С альтернативной точки зрения, временная отмена терапии может быть более предпочтительной по нескольким причинам:
Во-первых, некоторые антигипертензивные препараты могут представлять опасность, если их введение начинается на фоне острого инсульта.
Во-вторых, многие пациенты нарушают режим приема антигипертензивных препаратов, поэтому соблюдение режима приема таких препаратов в клинике может привести к значительному и потенциально вредному снижению АД.
В-третьих, антигипертензивные препараты могут вызывать выраженную артериальную гипотензию при наличии гиповолемии и обезвоживания — эти нарушения часто встречаются у пациентов с острым инсультом, которые могут не принимать достаточное количество жидкости.
В-четвертых, прекращение терапии может усиливать перфузию через коллатеральные сосуды и улучшать сохранение ткани в зоне ишемической полутени (пенумбры).
В-пятых, лекарственные препараты, снижающие АД, могут ухудшать церебральную перфузию при наличии тяжелого стеноза сонной артерии на стороне поражения.
В-шестых, пероральный прием препаратов у пациентов с дисфагией может приводить к аспирации и развитию пневмонии.
В данной работе представлены результаты дробного факторного, рандомизированного, контролируемого исследования эффективности оксида азота при инсульте (ENOS), в котором изучалась безопасность и эффективность терапии нитроглицерином, начатой в первые 48 ч после развития заболевания, у пациентов с острым ишемическим или геморрагическим инсультом и высоким АД.
Сразу же после рандомизации пациентам накладывали трансдермальный пластырь, содержащий 5 мг нитроглицерина, который заменялся ежедневно в течение 7 дней; пациенты контрольной группы нитроглицерин не получали. Пластыри с нитроглицерином были получены от местного поставщика. Доза нитроглицерина не изменялась на протяжении терапии; пластырь оставался наложенным в течение 24 ч, обеспечивая отсутствие ночного периода без воздействия нитроглицерина. У пациентов, случайным образом выбранных для продолжения антигипертензивной терапии, прием прежних препаратов в прежних дозах начинался в соответствии с режимом приема и продолжался в течение 7 дней.
После первой дозы нитроглицерина систолическое и диастолическое АД в группе нитроглицерина были ниже на 7,0 (95% ДИ 5,6–8,5) и 3,5 (2,6–4,4) мм рт. ст. (двусторонний p < 0,0001 для обеих сравнений) соответственно по сравнению с пациентами, не получавшими нитроглицерин. Затем различия показателей АД между группами с терапией нитроглицерином и без нее снижались с потерей статистической значимости после дня 3.
При поправке на показатели стратификации и минимизации распределение значений функциональной активности (по модифицированной шкале Рэнкина) не отличалось между группами терапии нитроглицерином (оценено 1993 пациента; > 99%) и без нитроглицерина (оценено 2002 пациента; > 99%). Кумулятивный риск смерти от всех причин (6 баллов по модифицированной шкале Рэнкина) за период последующего наблюдения не отличался между группами, получающими либо нет нитроглицерин.
Как назначение нитроглицерина (по сравнению с его отсутствием) в первые 48 ч после развития инсульта, так и продолжение (по сравнению с прекращением) приема антигипертензивных препаратов, получаемых до инсульта, не оказывало влияния на функциональный исход. Отсутствие влияния нитроглицерина было продемонстрировано на основе множества показателей функционального исхода в день 90, включая зависимость от посторонней помощи, нарушение повседневной деятельности, когнитивную функцию, настроение и качество жизни.
Таким образом, авторы отметили отсутствие преимуществ снижения АД при помощи нитроглицерина у пациентов с острым инсультом и повышенным АД. Эти результаты согласуются с нейтральными результатами метаанализа предыдущих исследований, в которых изучалось несколько стратегий снижения АД у пациентов с острым ишемическим, геморрагическим либо смешанным инсультом.
Проф. Жак Шанар (Jacques CHANARD)
Профессор нефрологии
