Эффективность и переносимость сочетанного применения дилтиазема и нитратов с различными фармакодинамическими свойствами у больных стабильной стенокардией (стр. 2 )

Внедрение. Результаты исследования внедрены в клиническую практику отдела первичной профилактики хронических неинфекционных заболеваний в системе здравоохранения ГНИЦ ПМ (до 2008 г. – отдел метаболических нарушений). Результаты работы могут быть широко внедрены в кардиологическую практику амбулаторно-поликлинических учреждений, стационаров и диспансеров.

Публикации. По теме диссертации опубликованы 6 печатных работ, в т. ч. одна статься в рецензируемом журнале, входящем в Перечень ВАК.

Результаты исследования были доложены на 9-м Конгрессе Российского Общества холтеровского мониторирования и неинвазивной электрофизиологии, 2-м Российском Конгрессе «Клиническая электрокардиология» (2008).

Апробация диссертации. Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на межотделенческой научной конференции ГНИЦ ПМ по апробации кандидатских диссертации 4 марта 2010 г.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, четырех глав, включающих обзор литературы, материал и методы исследования, результаты и их обсуждение, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя, содержащего 66 отечественных и 148 зарубежных источников. Работа изложена на 142 страницах машинописного текста, иллюстрирована 25 таблицами, 1 схемой и 7 рисунками.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Клиническая характеристика больных. В исследование включены 30 мужчин (средний возраст 58,8±7,5 лет) с наличием ИБС, стенокардии напряжения II-III ФК по классификации Канадской Ассоциации кардиологов. Частота приступов стенокардии составляла 6-28 в нед., приступы стенокардии покоя отсутствовали. Продолжительность ИБС – 7,8±1,3 лет. У всех больных была диагностирована АГ I-II ст. по классификации ВНОК (2008), продолжительность АГ – 6,6±1,6 лет.

Наличие ИБС верифицировано документально подтвержденным ИМ в анамнезе и/или данными селективной КАГ о наличии стеноза ≥ 75% хотя бы одной из основных коронарных артерий. Стабильный характер АГ был подтвержден исходными результатами СМАД: средняя величина САД в дневной период >135 мм рт. ст. и/или ДАД >85 мм рт. ст.

Критерии включения: положительный ТФН на тредмиле, при котором наблюдалось появление приступа стенокардии, сопровождавшегося появлением ишемической депрессии сегмента ST ³ 1мм продолжительностью не менее 0,08 с от точки J. У всех больных отмечался воспроизводимый уровень пороговой физической активности, т. е. различие времени появления депрессии ST ³ 1мм не превышало 120 с при проведении 2-3 ТФН в разные дни на фоне отмены терапии.

Критериями исключения служили: ИМ в анамнезе давностью < 6 мес., нестабильная стенокардия, неконтролируемая АГ, симптоматическая АГ, «гипертония белого халата», артериальная гипотония, недостаточность кровообращения, нарушения ритма сердца высоких градаций и проводимости, сахарный диабет; тяжелые сопутствующие заболевания, препятствующие проведению ТФН; особенности ЭКГ, затрудняющие оценку динамики конечной части желудочкового комплекса; указания в анамнезе на непереносимость исследуемых препаратов, а также невозможность полной отмены терапии за 7-10 дней до начала исследования, за исключением короткодействующих нитратов.

Протокол исследования. Исследование с контролем плацебо, 2-я часть исследования – рандомизированное в 2-х параллельных группах (рисунок 1).

 

Примечание: - ТФН; - одновременное мониторирование ЭКГ и АД;

ДЛ – дилтиазем; бНГ – буккальный нитроглицерин; И-5М – изосорбида-5-мононитрат

Рис.1 Схема проведения исследования

На этапе приема плацебо, длительностью 7-10 сут., больным отменялась предшествующая антиишемическая терапия, за исключением нитратов короткого действия. Определяли исходную переносимость ФН при повторных ТФН без препаратов, проводили пробу с плацебо. Оценивали эффективность разовых доз дилтиазема (Дилтиазем-Ланнахер, таблетки пролонгированного действия по 90 и 180 мг) через 5 и 12 ч после приема препарата, после чего дилтиазем назначали для регулярного приема в подобранной эффективной дозе 2 раза в сут. в течение 1 мес. Далее больные были рандомизированы методом случайных чисел на 2 группы по 15 человек в каждой: в I группе к терапии дилтиаземом добавляли буккальный НГ (Тринитролонг, буккальные пластинки по 2 мг 2-3 раза в сут.), во II группе – к дилтиазему добавляли изосорбида-5-мононитрат (Моночинкве-ретард, капсулы по 50 мг 1 раз в сут.). Длительность комбинированной терапии составляла 1 мес. В конце периода плацебо, монотерапии дилтиаземом и комбинированной терапии дилтиаземом и нитратами больным повторяли ТФН на максимуме действия препаратов, а также проводили одновременные ХМ ЭКГ и СМАД.

Методы исследования:

ТФН на тредмиле

Антиишемический эффект разовых доз дилтиазема оценивали с помощью метода повторных ТФН на тредмиле марки Burdick T600, для регистрации и компьютерного анализа ЭКГ использовали стресс-систему Sicard 460S. Метод повторных ТФН на тредмиле заключался в проведении по одинаковому протоколу двух ФН: до приема и через 1 ч после приема плацебо в один день, а также до приема и через 5 и 12 ч после приема дилтиазема, т. е. на фоне максимума действия препарата и перед приемом следующей дозы. Антиишемический эффект разовой дозы дилтиазема (∆ТST) оценивали по изменению продолжительности пороговой нагрузки до появления депрессии ST ≥ 1 мм на фоне приема препарата (ТST2) по сравнению с результатом исходной нагрузки (ТST1):

∆ТST = ТST2 – ТST1

Индивидуальный антиишемический эффект препарата считали достаточным при ∆ТST ≥120 с. Комбинированную терапию считали более эффективной, если значение ∆ТST превышало данный показатель при монотерапии дилтиаземом ≥60 с.

ХМ ЭКГ проводили мониторами фирмы «Del Mar Avionics», модель 483 (США). Длительность мониторирования ЭКГ составляла 24 ч. При ХМ ЭКГ каждый больной строго придерживался индивидуально подобранного уровня двигательной активности в рамках стандартного дневника, составленного таким образом, чтобы в течение сут. было не менее 3-4 эпизодов ФН, сопровождавшихся у данного больного снижением сегмента ST≥1 мм.

Анализировали результаты ХМ ЭКГ по «трендам» – суммарным кривым отклонения сегмента ST и ЧСС. В анализ включали эпизоды ишемии миокарда со снижением ST ≥1,0 мм, длительностью каждого эпизода ≥1 мин с интервалом между двумя эпизодами ≥1 мин (правило 1:1:1). Определяли суммарное число всех эпизодов ишемии миокарда в сут., в т. ч. количество болевых и безболевых эпизодов ишемии, их суммарную степень снижения сегмента ST и суммарную продолжительность, а также долю эпизодов ишемии миокарда в предутренние и утренние часы (с 5:00 до 10:00).

Офисное измерение АД выполнялось с помощью ртутного тонометра трижды на одной и той же руке, в положении больного сидя через 15 мин отдыха с интервалом в 1 мин и расчетом средних величин.

Для СМАД использовали мониторы фирмы «SpaceLabs Medical», модель 90217-1Q (США) в дневной период (07.00-23.00) с интервалом в 15 мин; в ночной период (23.00-07.00) – с интервалом в 30 мин. СМАД проводилось одновременно с ХМ ЭКГ, начиналось и заканчивалось в утренние часы. Во время исследования больные вели индивидуальный дневник.

Оценивали следующие показатели СМАД:

·  Усредненные характеристики суточного профиля АД: АДд, АДн, АД24.

·  Показатель суточного ритма: СНС АД [(АДд-АДн):АДд·100%].

·  Индексы ранних утренних часов: ВУП АД вычисляли как разницу между утренним АД и минимальным ночным АД. При этом утреннее АД определяли путем усреднения всех измерений, выполненных в первые 2 ч после пробуждения, минимальное ночное АД определяли путем усреднения трех измерений: минимального значения АД в период сна, а также предшествующего и последующего измерений (Kario K, 2005).

·  Количество измерений регистрации гипотонии: суммарное количество отдельных измерений САД и ДАД у одного больного, соответствующих критериям гипотонии – САД днем и ночью <100 и 90 мм рт. ст. или ДАД <65 и 50 мм рт. ст., соответственно (O’Brien E, et al., 1991).

·  ИС (smoothness index) по данным двух СМАД (исходного и на фоне комбинированной терапии) определяли как соотношение среднего эффекта, рассчитанного на основании 24 почасовых эффектов препаратов, к стандартному отклонению от него (Rizzoni D, 1997).

Показатели СМАД анализировали отдельно для САД и ДАД.

Оценка соотношения антиишемического и антигипертензивного эффектов лечения. Отдельно анализировали показатели САД и ДАД до и после каждого эпизода ишемии миокарда. Оценивали уровень сегмента ST в момент регистрации отдельных измерений АД при СМАД, соответствующих критериям гипотонии.

Статистическая обработка данных. При статистической обработке результатов исследования использовали пакеты прикладного статистического анализа Statistica 7.0. Применялись стандартные методы вариационной статистики: вычисление средней, стандартного отклонения, ошибки репрезентативности (M±m). При индивидуальном анализе ряда признаков рассчитывали их суммарное значение (Σ). Достоверность различий между средними величинами оценивали с помощью t-критерия Стьюдента для парных измерений и непараметрических критериев Манна-Уитни и Вилкоксона. Анализ сопряженности признаков проводили с помощью критерия χ2. Значения р<0,05 расценивали как статистически значимые.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Группы больных, которым на 2-м этапе исследования к терапии дилтиаземом были добавлены буккальный НГ и изосорбида-5-мононитрат, не различались по исходным клиническим и гемодинамическим показателям, средняя суточная доза дилтиазема на этапе монотерапии в обеих группах была одинаковой (таблица 1). При регулярном приеме дилтиазема перечисленные показатели также достоверно не различались между группами.